专利名称：用于治疗肝细胞癌的抗肿瘤剂或手术后辅助化学治疗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种为了治疗实施肝动脉栓塞手术后的肝细胞癌患者而使用的抗肿瘤剂或手术后的辅助化学治疗剂。详细而言，涉及一种可对实施肝动脉栓塞手术后的肝细胞癌患者于实施手术后2周内给药的抗肿瘤剂或手术后的辅助化学治疗剂。
背景技术：
肝细胞癌的治疗方法包括外科切除、肝动脉栓塞手术(以下记为“TAE”)、经皮局部疗法(经皮乙醇注入疗法、经皮无线电波烧灼疗法等)、化学疗法、放射线疗法、肝移植等多种方法。TAE是指向肝细胞癌患者的肝动脉中注入明胶海绵等栓塞物质而阻塞营养动脉，由此选择性地诱导肝细胞癌坏死的外科治疗方法。TAE也包括在外科处置时将抗肿瘤剂给药于患部的肝动脉化学栓塞疗法(以下记为“TACE”)。TAE是初次治疗例或复发例中使用最多的治疗方法，特别是推荐对外科切除或经皮局部疗法的非适应例或复发病例实施手 术，其发挥的作用较大(非专利文献I)。作为TAE的课题，可以举出在治疗后肿瘤达到完全坏死的情况稀少，大多情况下在边缘部残留肿瘤，这导致在数月后复发或转移。因此，一般认为只要可抑制该复发或转移，则可更有助于生命预后的延长。另外，迄今为止，以肝细胞癌作为对象，尝试有各种抗肿瘤剂的开发。例如蒽环类抗肿瘤剂、钼型抗肿瘤剂、生物碱类抗肿瘤剂、核酸代谢拮抗剂等。但是，治疗原则上并不推荐这些抗肿瘤剂的给药(非专利文献I、非专利文献2)。这些也可用作TACE中所使用的化学治疗剂，但也存在尚未发现可作为TACE用所特别推荐的优异的药剂，并且，TAE和TACE在抗肿瘤效果方面没有显著差异的报告(非专利文献3)。进而，近年来，根据关于癌的分子生物学水平的阐明而创造有以癌中发现的血管新生相关因子或者细胞增殖相关因子等特定的分子作为标靶的各种分子标靶抗肿瘤剂，这些分子标靶抗肿瘤剂与以往的抗肿瘤剂的作用机理或毒性方面不同，因此有可能有助于肝细胞癌的治疗，故备受关注。作为分子标靶抗肿瘤剂之一的(Z) _5-[ (1，2- 二氢-2-氧代-3H-吲哚_3_亚基)甲基]2，4_ 二甲基-IH-吡咯-3-丙酸(以下记为“TSU-68”)是通过阻碍作为血管内皮生长因子(以下记为“VEGF”)受体的FIK-1(也称为“KDR”)的酪氨酸的磷酸化，抑制肿瘤组织中的血管的新生而切断氧和营养的供给，抑制肿瘤的增殖和转移的低分子化合物。另外，由体外可确认除VEGF受体以外，也阻碍参与细胞内信号传导的源自血小板的生长因子(以下记为“TOGF”)受体、FGF受体等的酪氨酸的磷酸化。对皮下移植有各种人体癌细胞株的裸小鼠体内模型中的TSU-68单独口服给药时的抗肿瘤效果的结果进行研究，结果对肺癌、大肠癌、子宫癌等确认到肿瘤增殖抑制效果(非专利文献4)。报告有TSU-68在临床试验中对肝细胞癌等癌种具有治疗效果(非专利文献5)。与TSU-68同样地，作为VEGF受体抑制剂，已知有舒尼替尼、索拉非尼，虽然已尝试将这些用于实施TAE后的辅助治疗的临床试验，但迄今为止完全没有确认到治疗效果的报告(非专利文献6)。
报告有肝细胞癌在实施TAE第二天开始暂时的VEGF等血管新生因子的表达进一步亢进(非专利文献7、非专利文献8、非专利文献9)。这是伴随TAE的肿瘤坏死引起的低氧应答，一般认为这些血管新生因子的上升是转移复发的主要原因之一。但是，对TAE而言，可期待对癌细胞的效果，另一方面，也已知有影响肝功能。与实施TAE前相比，在实施TAE后，除胆红素、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)等肝损伤标记以外，报告有作为肝功能损伤的综合判定指标的Child-pugh分级也进一步显著上升(非专利文献10、非专利文献1/1)。索拉非尼在以无法切除的肝细胞癌患者作为对象的索拉非尼的临床试验中，分别在32%、45%的患者中产生等级3以上的胆红素上升、AST上升，并且肝功能降低(非专利文献12)。因此，实施TAE后早期的抗肿瘤剂给药进一步关系到肝功能降低，担心副作用表达率的上升，故不优选。如上所述,对肝细胞癌的治疗体系而言，可作为标准疗法的治疗方法尚未确立，另夕卜，未确立实施TAE后的辅助化疗方法的有效性，因此，特别期待可在实施TAE后早期给药的药剂。 非专利文献非专利文献 I :National Comprehensive Cancer Network Clinical PracticeGuidelines in Oncology Hepatobiliary Cancers v. 2,2009.非专利文献2:Ann Surg Oncol 15 :1008,2008.非专利文献3 :Expert Rev Anticancer Ther 8 1623, 2008.非专利文献4 :Cancer Res 60 :4152,2008.非专利文献5:Euro J Cancer Suppl6(12) 17#43,2008.非专利文献6 BMC Cancer 8 :349,2008.非专利文献7:Lnt J Oncol 14 :1087-1090，1999.非专利文献8 J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci 27 :58,2007非专利文献9 :Cancer Sci 99 :2037,2008.非专利文献10 :Radiology 215 :123,2000.非专利文献11 :Hepatogastroenterology 54 :1499, 2007.非专利文献12 :Cancer 115 :428,2009.
发明内容
发明要解决的课题本发明的目的在于提供一种为了治疗实施TAE后的肝细胞癌患者而使用的抗肿瘤剂或手术后的辅助化学治疗剂。用于解决课题的方法本发明人等为了进一步开发有助于患者的治疗效果、特别对延长寿命效果的癌症治疗方法进行了反复研究，结果发现，在肝细胞癌患者的治疗中，实施TAE后早期的TSU-68给药发挥优异的治疗效果，直至完成本发明。即本发明涉及以下的⑴ (12)。[I] 一种抗肿瘤剂，含有(2)-5-[(1，2-二氢-2-氧代-311-吲哚-3-亚基)甲基]2，4-甲基-IH-吡咯-3-丙酸或其盐，其特征在于，为了对实施肝动脉栓塞手术后的肝细胞癌患者进行治疗，以对该肝细胞癌患者于实施肝动脉栓塞手术后2周内开始给药(Z)-5-[(l，
2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]2，4- 二甲基-IH-吡咯-3-丙酸或其盐的方式进行使用。[2]如[I]所述的抗肿瘤剂，其中，肝动脉栓塞手术为肝动脉化学栓塞手术。[3] 一种药盒，其包括记载有对实施肝动脉栓塞手术后的肝细胞癌患者于实施肝动脉栓塞手术后2周内开始给药(Z) _5_[ (I, 2-二氢-2-氧代-3H-口引哚-3-亚基)甲基]2,4-二甲基-IH-吡咯-3-丙酸或其盐的使用说明书，且含有[I]或[2]所述的抗肿瘤剂。[4] 一种手术后的辅助化学治疗剂，含有(Z)-5_[(l，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]2，4-甲基-IH-吡咯-3-丙酸或其盐，其特征在于，为了对实施肝动脉栓塞手术后的肝细胞癌患者进行治疗，以对该肝细胞癌患者于实施肝动脉栓塞手术后2周 内开始给药(2)-5-[(1，2-二氢-2-氧代-311-吲哚-3-亚基)甲基]2，4-甲基-IH-吡咯-3-丙酸或其盐的方式进行使用。[5]如[4]所述的手术后的辅助化学治疗剂，其中，肝动脉栓塞手术为肝动脉化学栓塞手术。[6] 一种药盒，其包括记载有对实施肝动脉栓塞手术后的肝细胞癌患者于肝动脉栓塞手术后2周内开始给药(2)-5-[(1，2-二氢-2-氧代-311-吲哚-3-亚基)甲基]2，4-二甲基-IH-吡咯-3-丙酸或其盐的使用说明书，且含有[4]或[5]所述的手术后的辅助化学治疗剂。[7] 一种治疗针对实施肝动脉栓塞手术后的肝细胞癌患者的肝细胞癌的方法，其包括对该肝细胞癌患者于实施肝动脉栓塞手术后2周内开始给药含有(Z)-5-[(l，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]2，4- 二甲基-IH-吡咯-3-丙酸或其盐的抗肿瘤剂。[8]如[7]所述的方法，其中，肝动脉栓塞手术为肝动脉化学栓塞手术。[9] 一种治疗针对实施肝动脉栓塞手术后的肝细胞癌患者的肝细胞癌的方法，其包括对该肝细胞癌患者于实施肝动脉栓塞手术后2周内开始给药含有(Z)-5-[(l，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]2，4- 二甲基-IH-吡咯-3-丙酸或其盐的手术后的辅助化学治疗剂。[10]如[9]所述的方法，其中，肝动脉栓塞手术为肝动脉化学栓塞手术。[11] 一种⑵-5-[(1，2_ 二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]2，4_ 二甲基-IH-吡咯-3-丙酸或其盐，其在针对实施肝动脉栓塞手术后的肝细胞癌患者的肝细胞癌的治疗中，对该肝细胞癌患者于实施肝动脉栓塞手术后2周内使用。[12]如[11]所述的(2)-5-[(1，2-二氢-2-氧代-311-吲哚-3-亚基)甲基]2，
4-二甲基-IH-吡咯-3-丙酸或其盐，其中，肝动脉栓塞手术为肝动脉化学栓塞手术。本说明书包括作为本申请的优先权的基础的日本专利申请2009-295909号的说明书和/或附图
中所记载的内容。发明效果对本发明而言，在未确立标准治疗方法的实施TAE后肝细胞癌患者的治疗中，带来无恶化生存期的延长，另一方面，未伴随副作用的增加，起到优异的治疗效果。进而，对本发明而言，可对实施TAE后的肝细胞癌患者于手术后早期给药抗肿瘤剂或手术后的辅助化学治疗剂，可有效地治疗肝细胞癌或预防肝细胞癌的复发。
在实施TAE后的肝细胞癌患者的治疗中，通过本发明首次发现治疗持续性高、且治疗效果高的抗肿瘤剂和手术后的辅助化学治疗剂。
具体实施例方式本发明涉及一种含有TSU-68或其盐的抗肿瘤剂及手术后的辅助化学治疗剂。所谓“抗肿瘤剂”是出于治疗肿瘤的目的而给药的化学治疗剂。所谓“手术后的辅助化学治疗齐U”是在通过手术等进行肿瘤患部的外科治疗处置后，出于预防肿瘤的复发或转移的目的而给药的化学治疗剂。所谓“TSU-68”是(Z)_5_[ (1，2_ 二氢 _2_ 氧代 _3H_ 吲哚 _3_ 亚基)甲基]2，4_ 二甲基-IH-卩比咯-3-丙酸所不的公知的VEGF受:体等的抑制剂，已知有对肝癌、肺癌、大肠癌、子宫癌等实体癌产生肿瘤增殖抑制效果。TSU-68或其盐可以通过公知的方法，例如日本特表2002-516310号公报中记载的方法来制造。作为TSU-68的盐，只要为药学上所容许的盐就没有特别限制，可例示通过与例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸或甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等有机酸的反应而得到的盐。作为含有TSU-68或其盐的抗肿瘤剂或手术后的辅助化学治疗剂的给药形态没有特别限定，可根据治疗目的适宜选择，具体而言，可例示口服剂(片剂、包衣片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、液剂等)、注射剂、栓剂、贴剂、软膏剂等，优选口服剂。含有TSU-68或其盐的抗肿瘤剂或手术后的辅助化学治疗剂使用药理学上所容许的载体，可通过通常公知的方法进行制备。作为这种载体，可例示通常的药剂中所广泛使用的各种载体，例如赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、稀释剂、增溶剂、悬浮剂、张力调整剂、PH调节剂、缓冲剂、稳定剂、着色剂、矫味剂、矫臭剂等。作为赋形剂，例如可以举出乳糖、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、麦芽糖、甘露醇、赤藓醇、木糖醇、麦芽糖醇、肌醇、葡聚糖、山梨糖醇、白蛋白、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、硅酸、甲基纤维素、甘油、海藻酸钠、阿拉伯树胶及这些的混合物等。作为润滑剂，例如可以举出精制滑石、硬脂酸盐、硼砂、聚乙二醇及这些的混合物等。作为粘合剂，例如可以举出单糖浆、葡萄糖液、淀粉液、明胶溶液、聚乙烯醇、聚乙烯醚、聚乙烯基卩比咯烷酮、羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素、乙基纤维素、水、乙醇、磷酸钾及这些的混合物等。作为崩解剂，例如可以举出干燥淀粉、海藻酸钠、琼脂粉、昆布糖末、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯类、月桂基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、淀粉、乳糖及这些的混合物等。作为稀释齐U，例如可以举出水、乙醇、聚已二醇、丙二醇、乙氧基化异硬脂醇、聚氧化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯类及这些的混合物等。作为稳定剂，例如可以举出焦亚硫酸钠、乙二胺四乙酸、硫代乙醇酸、硫代乳酸及这些的混合物。作为张力调整剂，例如可以举出氯化钠、硼酸、葡萄糖、甘油及这些的混合物。作为PH调节剂及缓冲剂，例如可以举出柠檬酸钠、柠檬酸、醋酸钠、磷酸钠及这些的混合物等。作为镇痛剂，例如可以举出盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因及这些的混合物等。成为本发明对象的患者为经历实施TAE的肝细胞癌患者。TAE为向对肿瘤细胞 供给营养的肝动脉中注入明胶海绵等栓塞物质而阻塞营养动脉，由此选择性地诱导肝细胞癌坏死的夕卜科治疗方法(National Comprehensive Cancer Network Clinical PracticeHuidelines in Oncology Hepatobiliary Cancers v. 2, 2009)。另外，本发明中的 TAE 包括同时进行抗肿瘤剂给药的TACEJtS TACE，例如可以举出在注入栓塞物质前将碘化油等油性造影剂和抗肿瘤剂的混合物注入营养动脉中的方法或使用抗肿瘤剂溶出性微球代替抗肿瘤剂的方法(即 DEB-TACE) (J Hepatol. 2007 Mar ；46(3) :474-81)等。另外，作为TACE中使用的抗肿瘤剂，只要可用于肝细胞癌的物质就没有特别限制，可例示阿霉素、表阿霉素、顺氯氨钼等。成为本发明对象的患者优选特别是肝储备功能良好的患者。在此，肝储备功能以例如谷草转氨酶(也称为“GOT”)、谷丙转氨酶(也称为“GPT”)、Y-谷氨酰转肽酶(也称为“ Y-GTP”)、碱性磷酸酶(也称为“ALP”)、HBs抗原、总蛋白、白蛋白、麝香草酚浊度反应(也称为“TTT”)、硫酸锌浑浊试验(也称为“ZTT”)、肌酸磷酸激酶(也称为“CPK”)、白蛋白/球蛋白比值(也称为“A/G比”)、淀粉酶、胆碱酯酶、亮氨酸氨基肽酶(也称为“LAP”)、乳酸脱氢酶(也称为“LDH”)、胆红素、白蛋白、凝血酶原时间(％)(也称为“PT”)、脑病、营养状态、腹水、昏睡度、吲哚氰绿(LCG)试验等作为指标，可通过单独或组合来评价。优选通过 Child 分类(Saunders Philadelphia (III ed) S50,1965)或 Child-Pugh 分类(临床、病理原发性肝癌处理章程第4版(2000年11月))进行评价，进一步优选通过Child-pugh分 类进行评价。另外，作为肝储备功能良好，例如通过Child-pugh应该分类优选等级A或B，更优选等级A。含有TSU-68或其盐的抗肿瘤剂或手术后的辅助化学治疗剂通常单独给药，但也可以与其它的抗肿瘤剂并用给药。与其它的抗肿瘤剂并用给药时，作为配合剂(含有多成分的制剂)可以配制成单一剂型(I剂型制剂)的制剂，也可以为以同时或空开间隔分别使用的方式将上述有效成分作为单剂(含有单一有效成分的制剂)配制成多种剂型的制剂(多剂型制剂)。另外，含有TSU-68或其盐的抗肿瘤剂或手术后的辅助化学治疗剂可以将每个上述制剂分别各自进行制造、包装、流通，另外也可以将上述制剂的全部或一部分以适于并用给药的单一包装(药盒制剂)进行制造、包装、流通。另外，在配制成多种剂型时，该制剂可以为各自不同的给药方式也可以为相同的给药方式。含有TSU-68或其盐的抗肿瘤剂或手术后的辅助化学治疗剂的给药计划根据患者的年龄、性别、体重、病期、有无转移、治疗史等条件适宜选择，在实施TAE后约2周内例如14天内、10天内、5天内、3天内、2天内、I天内开始给药。或者，也可以在实施TAE的同时进行给药。已知肝细胞癌患者血清中的VEGF量暂时的持续亢进至TAE后第2周，其VEGF量亢进幅度越大的患者其预后越不良。因此，更优选在被认为VEGF亢进幅度大的期间内(即，实施TAE后约2周内)开始给药含有TSU-68或其盐的抗肿瘤剂或手术后的辅助化学治疗齐U。目前，考虑到对于实施手术后的肝脏的负担及伴随其的副作用表达率的上升，无法在实施TAE后早期的阶段(例如实施TAE后约一个月内，优选约3周内，进一步优选约2周内)进行给药。另一方面，本发明中的抗肿瘤剂或手术后的辅助化学治疗剂如以下实施例中所详细叙述那样，可在实施TAE后早期的阶段且不会产生副作用地进行给药，可以有效地治疗肝细胞癌和预防其的复发，故是有利的。含有TSU-68或其盐的抗肿瘤剂或手术后的辅助化学治疗剂的给药量可根据患者的年龄、性别、体重、病期、有无转移、治疗史其它的抗肿瘤剂的有无等条件适宜选择，例如优选100 3000mg/天，更优选200 1600mg/天，特别优选400 800mg/天。另外，该抗肿瘤剂的给药时间可根据患者的年龄、体重、性别、病期、有无转移、治疗史等条件适宜选择，例如优选分成I天I次或2 4次而连日给药。本发明还涉及一种用于治疗经历实施TAE后的肝细胞癌患者的肝细胞癌的抗肿瘤剂药盒。该抗肿瘤剂药盒包括含有TSU-68或其盐的抗肿瘤剂及记载有在实施TAE后2周内给药含有TSU-68或其盐的抗肿瘤剂的使用说明书。本发明还涉及一种用于治疗经历实施TAE后的肝细胞癌患者的肝细胞癌的手术后的辅助化学治疗剂药盒。该手术后的辅助化学治疗剂药盒包括含有TSU-68或其盐的手术后化学治疗剂和记载有在TAE后2周内给药含有TSU-68或其盐的手术后的辅助化学治疗剂的使用说明书。在此，所谓“使用说明书”只要是对TSU-68的给药方法、给药标准所记载的内容就不论是否具有法律约束力，具体而言，可列示药品说明书、小册子等。另外，“使用说明书”可以印刷、添附在抗肿瘤剂药盒或手术后的辅助化学治疗剂药盒的包装上，也可以与抗肿瘤剂或手术后的辅助化学治疗剂同时封装在抗肿瘤剂药盒或手术后的辅助化学治疗剂药盒的包装中。本发明涉及一种通过在实施TAE后2周内给药含有TSU-68或其盐的抗肿瘤剂来 治疗经历实施TAE后的肝细胞癌患者的肝细胞癌的方法。本发明还涉及一种通过在实施TAE后2周内给药含有TSU-68或其盐的手术后的辅助化学治疗剂来预防经历实施TAE后的肝细胞癌患者的肝细胞癌的复发或转移。实施例以下，示出实施例对本发明进行更详细的说明，但本发明并不限定于这些实施例。以实施TACE后的肝细胞癌患者作为对象的TSU-68治疗方法除外肝储备功能以Child-pugh分类诊断为C的病例以外，以无法适应肝切除术及经皮局部疗法而经实施TACE的病例作为对象，实施TSU-68给药组和非给药组的比较临床试验。在此，TACE中使用的抗肿瘤剂为表阿霉素。将对象病例随机分配成TSU-68给药组和非给药组。分配成TSU-68给药组的病例在实施TACE后2周内开始给药TSU-68。TSU-68的给药是I次200mg，在早饭后和晚饭后I天2次进行连日口服。非给药组是在实施TACE后，不进行进一步的治疗而进行过程观察。无恶化生存期间是设为自实施TACE日作为起算日，直至确认到如下所示的情况之日中的最早之日的期间。I、用最佳综合效果的判定确认疾病恶化(以下记为“PD”)之日(检查日)。2、由于各种原因导致受试者死亡的情况(死亡日)。3、即使用最佳综合效果的判定未确认到PD，临床上也判断为明显的恶化或需要施行后期治疗的情况(判断日)。最佳综合效果是通过New Guideline to Evaluate the Response to Treatmentin Solid Tumor (评价对实体肿瘤的治疗的应答的新指引)(以下记为“RECIST”)(J NatlCancer Inst 92 :205，2000)，利用CT测定肿瘤直径并测定肿瘤标记(AFP、PIVKA-II和AFP-L3分级)来进行评价。将该试验中的实施TACE后的肝细胞癌患者的TSU-68给药组、非给药组的治疗效果不于表I。表I
实施TACE后肝细胞癌患者的TSU-68给药组和非给药组的治疗效果
权利要求
1.一种抗肿瘤剂，含有(2)-5-[(1，2-二氢-2-氧代-311-吲哚-3-亚基)甲基]2，4-甲基-IH-吡咯-3-丙酸或其盐，其特征在于，为了对实施肝动脉栓塞手术后的肝细胞癌患者进行治疗，以对该肝细胞癌患者于实施肝动脉栓塞手术后2周内开始给药(Z)-5-[(l，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]2，4- 二甲基-IH-吡咯-3-丙酸或其盐的方式进行使用。
2.如权利要求I所述的抗肿瘤剂，其中，肝动脉栓塞手术为肝动脉化学栓塞手术。
3.一种药盒，其包括记载有对实施肝动脉栓塞手术后的肝细胞癌患者于实施肝动脉栓塞手术后2周内开始给药(Z) -5-[ (I，2- 二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]2，4-甲基-IH-吡咯-3-丙酸或其盐的使用说明书，且含有权利要求I或2所述的抗肿瘤剂。
4.一种手术后的辅助化学治疗剂,含有(Z)-5-[(I，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]2，4-甲基-IH-吡咯-3-丙酸或其盐，其特征在于，为了对实施肝动脉栓塞手术后的肝细胞癌患者进行治疗，以对该肝细胞癌患者于实施肝动脉栓塞手术后2周内开始给药(2)-5-[(1，2-二氢-2-氧代-311-吲哚-3-亚基)甲基]2，4-二甲基-IH-吡咯-3-丙酸或其盐的方式进行使用。
5.如权利要4所述的手术后的辅助化学治疗剂，其中，肝动脉栓塞手术为肝动脉化学栓塞手术。
6.一种药盒，其包括记载有对实施肝动脉栓塞手术后的肝细胞癌患者于肝动脉栓塞手术后2周内开始给药(Z)-5-[(1,2- 二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]2，4- 二甲基-IH-吡咯-3-丙酸或其盐的使用说明书，且含有权利要求⑷或(5)所述的手术后辅助化学治疗剂。
7.一种治疗针对实施肝动脉栓塞手术后的肝细胞癌患者的肝细胞癌的方法，其包括对该肝细胞癌患者于实施肝动脉栓塞手术后2周内开始给药含有(Z)-5-[(l，2- 二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]2，4_ 二甲基-IH-吡咯-3-丙酸或其盐的抗肿瘤剂。
8.如权利要求7所述的方法，其中，肝动脉栓塞手术为肝动脉化学栓塞手术。
9.一种治疗针对实施肝动脉栓塞手术后的肝细胞癌患者的肝细胞癌的方法，其包括对该肝细胞癌患者于实施肝动脉栓塞手术后2周内开始给药含有(Z) -5- [ (I，2- 二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]2，4- 二甲基-IH-吡咯-3-丙酸或其盐的手术后的辅助化学治疗剂。
10.如权利要求9所述的方法，其中，肝动脉栓塞手术为肝动脉化学栓塞手术。
11.一种(Z)-5-[(l，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]2，4_ 二甲基-IH-吡咯-3-丙酸或其盐，其在针对实施肝动脉栓塞手术后的肝细胞癌患者的肝细胞癌的治疗中，对该肝细胞癌患者于实施肝动脉栓塞手术后2周内使用。
12.如权利要求11所述的(2)-5-[(1，2-二氢-2-氧代-311-吲哚-3-亚基)甲基]2，4-甲基-IH-吡咯-3-丙酸或其盐，其中，肝动脉栓塞手术为肝动脉化学栓塞手术。
全文摘要
本发明提供一种针对经历实施肝动脉栓塞手术的肝细胞癌患者的抗肿瘤剂或手术后的辅助化学治疗剂。所述抗肿瘤剂或手术后的辅助化学治疗剂含有可对经历实施肝动脉栓塞手术的肝细胞癌患者于实施手术后2周以内给药的TSU-68或其盐。
文档编号A61K31/404GK102781444SQ20108006299
公开日2012年11月14日 申请日期2010年12月24日 优先权日2009年12月25日
发明者冈俊范 申请人:大鹏药品工业株式会社