用于减少主要心脏事件发生的包括红曲米提取物和ω-3多不饱和脂肪酸或其衍生物的物质的制作方法

专利名称：用于减少主要心脏事件发生的包括红曲米提取物和ω-3多不饱和脂肪酸或其衍生物的物质的制作方法
技术领域：
本发明涉及组合物以及这样的组合物在营养补充剂和药剂中的用途，其中该组合物是红曲米提取物与《_3多不饱和脂肪酸或其衍生物的组合，其中该红曲米提取物具有 羟甲基戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶抑制剂活性，Co-3多不饱和脂肪酸或其衍生物来自鱼油或《_3多不饱和脂肪酸或其衍生物的其他来源。现有技术的说明他汀类药物(其是HMG-CoA还原酶抑制剂类的成员)是一类降血脂药剂，其被用作药剂以降低患有心血管疾病或有患这类疾病风险的人的体内胆固醇水平。他汀类药物通过抑制酶HMG-CoA还原酶来降低胆固醇，所述酶是胆固醇合成的甲羟戊酸路径的限速酶。在肝脏中，这种酶的抑制刺激低密度脂蛋白(LDL)受体，从而增加LDL (所谓的“有害胆固醇”)从血液中的清除率并降低血液中的胆固醇水平。他汀类药物是强效的降胆固醇药物，并已有报道称其将LDL胆固醇降低了 30_50%(参见 Jones, P.，Kafonek, S.，Laurora, I.，等人，“Comparative doseefficacy study of atorvastatin versus simvastatin, pravastatin,lovastatin, and f luvastatin in patients with hypercholesterolemia (the CURVES study)，，，Am JCardiol 1998 ；81-(5) ;582_7)。他汀类药物分为两类合成的他汀类药物或由发酵获得的他汀类药物。洛伐他汀(Iovastatin)从土曲霉(Aspergillus terreus)菌株中分离得到，而且它是FDA作为药物批准的第一种他汀类药物(1987年8月)。洛伐他汀是不溶于水的白色结晶固体。洛伐他汀的水不溶性导致在胃肠液中溶解不足，因此，在吸收、分布以及靶向器官递送方面都比较差。洛伐他汀的溶解度通过与3-环糊精的反应得以提高，所述3-环糊精是一种提高洛伐他汀溶解度的低聚糖。在这种情况下，水溶解度的改善是能提高疗效的一个有价值的目标。洛伐他汀还能引起高密度脂蛋白(HDL)的轻微至中度增加(10-20%)以及甘油三酯的轻微减少(5-10%)。通常，洛伐他汀的每日剂量为20-80mg/天。所述他汀类药物包括洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀和西立伐他汀。也已在一种称作红曲米的天然发酵产品中发现了与洛伐他汀类似的化合物。这些化合物也是HMG-CoA还原酶抑制剂。发表在Alternative Medicine Review (2004年2号第9卷)的一份专题论文报道称，红曲米中的HMG-CoA还原酶抑制剂活性来自称为“莫纳可林”的由9种化合物组成的天然存在的家族，其中每种化合物都具有HMG-CoA还原酶抑制剂活性。红曲米中的其他活性成分包括甾醇(P -谷甾醇、菜油甾醇、豆甾醇(sigmasterol)、和阜角苷配基)、异黄酮以及单不饱和脂肪酸(参见Heber D,等人，Cholesterol loweringeffects of proprietary Chinese red yeast rice dietary supplement, Am J Clin Nutr1999，69:231-236)。红曲米中的莫纳可林类之一-莫纳可林K-被认为是他汀类药物洛伐他汀的内酯形式，其在体内通过肝脏转化为活性酸的形式。在亚洲国家，红曲米是一种常见的食物，在那里，平均每日摄入量为14_55g。来自于红曲米的营养补充剂被称为红曲米提取物。所述提取物通过干燥其上有酵母紫色红曲霉 (Monascus pupureus)生长的稻米的发酵产物并用溶剂(通常为乙醇水溶液或水)提取所得的干燥产物而获得。由此产生的红曲米提取物通常含有约0. 2wt. %的莫纳可林K，且含有总共约0. 5wt. %的莫纳可林。2000年4月4日被授予专利权的张某等人(北京大学)的美国专利6，046，022披露了制作高洛伐他汀(莫纳可林K)含量的红曲米以及使用红曲米和红曲米提取物的一些方法。美国专利6，046, 022就此以引用方式全部并入本文。以下专利中披露了使用红曲米的方法分别于2003年4月I日、2002年8月20日、2002年12月17日、2003年4月8日、2003年6月10日、2003年4月I日以及2002年6月25 日被授予专利权的 Yegorova 的美国专利 6，541，005,6, 436，406,6, 495，173,6, 544，525、6，576，242以及6，541,006 ;以及于2002年6月25日被授予专利权的Mundy等人的美国专利6，410，521。所有这些专利以引用方式全部并入本文。Fawzy等人做出的于2006年9月21日公开的公开号为20060211763的美国专利申请披露，他汀类药物溶解在包含天然或合成《-3脂肪酸的溶剂体系中；以及Guzman等人做出的于2006年2月16日公开的公开号为20060034815的美国专利申请披露了一种或多种他汀类药物的《_3油剂。Co-3多不饱和脂肪酸及其衍生物可以从鱼油得到并且已知其可降低血清甘油三酯(参见 Abe Y, El-Masri B，等人，Soluble cell adhesion molecules inhypertriglyceridemia and potential significance on monocyte adhesion.Arteriosler Thromb Vasc Biology 1998:18:723-731)和不良冠脉事件。鱼油中的主要活性成分是5，8，11，14，17-二十碳五烯酸(二十碳五烯酸(EPA)，20:5 (n_3))和4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸(二十二碳六烯酸(DHA)，22:6 (n_3))。已经对高甘油三酯血症患者以4g/日的组合剂量给予EPA和DHA达七个月，结果使甘油三酯降低了 47%(参见 Ridker, Paul, Effects of n_3 Fatty Acid Therapy on Lipids andsCAMs—hiflammatory Markers, Pharmacotherapy and Clinical Trials, Lipids Online,org, 2001年10月3日发布，2001年10月4日审查)。已有报道称，他汀类药物和《-3多不饱和脂肪酸或其衍生物的效力可以是累积的。在对已接受每日10-40mg他汀类药物辛伐他汀的59位患者分别给予EPA+DHA每天两次每次2g的情况下，甘油三酯进一步持续地显著减少20-30% (参见Durington P，Bhatnager,等人，An omega-3 polyunsaturated fattty acid concentration administered forone year decreased triglycerides in simvastin treated patients with CM. Heart2001:85(5)544-548)。Co-3多不饱和脂肪酸及其衍生物可减轻炎症、减少心律失常、降低心源性猝死和心脏骤停的风险，这也是本领域技术人员所熟知的。

发明内容
根据本发明，进一步提供了一种治疗组合物，该治疗组合物包含(I)至少一种 _3多不饱和脂肪酸，至少一种药学上可接受的《-3多不饱和脂肪酸衍生物或它们的混合物；以及(2)红曲米提取物。本发明进一步提供了这样一种治疗组合物，其中组分(I)包含EPA、EPA衍生物、DHA,DHA衍生物、或它们的混合物。该治疗组合物可以是这样的组合物，其中EPA衍生物和DHA衍生物是甘油酯。进一步提供了这样的组合物，其中组分(I)是包含约35wt. %的EPA的甘油三酯和约25wt. %的DHA的甘油三酯的混合物。
本发明进一步提供了一种治疗组合物，其中组分(I)是包含至少约60wt. %的EPA和DHA的组合的混合物，其中EPA:DHA的重量比为约I. 4:1至约5:1，其中所述组合为至少约60%的甘油三酯形式的EPA和DHA以及余量为至少约80%的甘油单酯和甘油二酯。还提供了这样的组合物，其中所述组合包含约65wt. °/d^EPA甘油三酯和约15wt. %的0撤甘油三酯或其中所述组合包含约75wt. %的EPA甘油三酯和约15wt. %的DHA甘油三酯。还提供了这样的组合物，其中所述组合是至少约80%的甘油三酯形式、至少约90%的甘油三酯形式、至少约98%的甘油三酯形式、或至少约98%的甘油三酯形式，而其余的是甘油单酯、甘油二酯或两者兼而有之。本发明进一步提供了这样的治疗组合物，其中所述组合包含约65wt. %的EPA甘油三酯和约15wt. %的DHA甘油三酯。根据本发明，进一步提供了这样的组合物，其中红曲米提取物包含至少约0. Iwt. %的莫纳可林K，其中红曲米提取物包含至少约0. 2wt. %的莫纳可林K，且包含总共至少约0. 4wt. %的莫纳可林，其中红曲米提取物包含至少约0. 4wt. %的莫纳可林K。本发明还提供了药物或治疗组合物的剂量,其中所述药物或治疗组合物的剂量包含约IOOOmg的EPA和/或EPA衍生物加DHA和/或DHA衍生物以及约1200mg的红曲米提取物，其中所述剂量包含约2000mg的EPA和/或EPA衍生物加DHA和/或DHA衍生物以及约2400mg的红曲米提取物，或其中所述剂量包含约4000mg的EPA和/或EPA衍生物加DHA和/或DHA衍生物以及约2400mg的红曲米提取物。根据本发明，进一步提供了一种降低对象体内血清胆固醇、甘油三酯或两者的方法，该方法包括向该对象给予包含上述的治疗组合物的剂量。
具体实施例方式本发明涉及一种药物，该药物包含分散在鱼油中的红曲米提取物。在一些实施方式中，该药物包括这样的组合物，其中鱼油包含至少约60%的o-3油或至少约70%的o-3油。在一些实施方式中，该药物包括这样的组合物，其中《_3油包含约50%的EPA和约35%的DHA，或其中《 -3油包含约69%的EPA和约16%的DHA。在一些实施方式中，该药物包括这样的组合物，其中红曲米提取物包含至少约0. Iwt. %的莫纳可林K。在一些实施方式中，该药物包括这样的组合物,其中红曲米提取物包含至少约0. 2wt. %的莫纳可林K，且包含总共至少约0. 4wt.%的莫纳可林。在一些实施方式中，鱼油和红曲米提取物的重量比在I. 4和
2.8之间的范围内。在一些实施方式中，该药物进一步包含分散剂。在一些实施方式中，该分散剂包含3%的赖氨酸和2%的竹(bamboo)。在一些实施方式中，该药物进一步包含其中装有鱼油、红曲米提取物和分散剂的软明胶胶囊。在一些实施方式中，该药物包含药物的每日剂量，其以整数数目的胶囊给药。在一些实施方式中，药物的每日剂量包含约IOOOmg的EPA和/或EPA衍生物加DHA和/或DHA衍生物以及约1200mg的红曲米提取物，或该药物的每日剂量包含约2000mg的EPA和/或EPA衍生物加DHA和/或DHA衍生物以及约1200mg的红曲米提取物，或该药物的每日剂量包含约2000mg的EPA和/或EPA衍生物加DHA和/或DHA衍生物以及约2400mg的红曲米提取物，或该药物的每日剂量包含约4000mg的EPA和/或EPA衍生物加DHA和/或DHA衍生物以及约2400mg的红曲米提取物。在一些实施方式中，该药物进一步包含抗氧化剂。在一些实施方式中，该抗氧化剂自由迷迭香、维生素E、*青素、肉碱、抗坏血酸棕榈酸酯和生育酚组成的组。本发明进一步涉及一种降低对象体内血清胆固醇、甘油三酯或两者的方法，该方法包括给予包含EPA和/或EPA衍生物、DHA和/或DHA衍生物以及红曲米提取物的每日 剂量。在某些实施方式中，该每日剂量包含约4000mg的EPA和/或EPA衍生物加DHA和/或DHA衍生物以及约2400mg的红曲米提取物，或者该每日剂量包含约IOOOmg的EPA和/或EPA衍生物加DHA和/或DHA衍生物以及约1200mg的红曲米提取物，或者该每日剂量包含约2000mg的EPA和/或EPA衍生物加DHA和/或DHA衍生物以及约1200mg of红曲米提取物，或者该每日剂量包含约2000mg的EPA和/或EPA衍生物加DHA和/或DHA衍生物以及约2400mg的红曲米提取物。本发明还涉及包含分散在《-3多不饱和脂肪酸或者其衍生物中的红曲米提取物的组合物以及这样的组合物在治疗对象中的用途。该红曲米提取物优选地包含至少一种以及优选地包括一种以上莫纳可林化合物。在某些实施方式中，该莫纳可林化合物包含莫纳可林K。在某些实施方式中，该莫纳可林化合物包含莫纳可林K和至少一种其他的莫纳可林化合物。在某些实施方式中，该莫纳可林化合物包含红曲米中的所有莫纳可林化合物。在某些实施方式中，该红曲米提取物含有约0. 2wt. %的莫纳可林K，且总共含有约0. 5wt. %的莫纳可林。与使用洛伐他汀相比，本发明的组合物在降低对象体内胆固醇和甘油三酯水平方面有多个优势。例如，红曲米提取物是水溶性的，而洛伐他汀不是。正如上文所提到的，洛伐他汀的水不溶性导致在胃肠液中溶解不足，因此，在吸收、分布以及靶器官递送方面都比较差。虽然洛伐他汀的是水溶性可以得到加强，但仍认为水溶性的红曲米提取物将能比洛伐他汀更易进入对象系统。还强调的是，与洛伐他汀相比，红曲米提取物能够以较低的剂量产生更好的减少脂质的结果(基于该红曲米提取物中莫纳可林的量)。这降低了在对象体内产生不希望的和可能有害的副作用的风险。通过如下制备红曲米提取物将白米(优选地不是糯白米)与酵母的紫色红曲霉菌株发酵，所述发酵通过在包含稻米的培养基中于约15° C至约35° C的温度下培养所述紫色红曲霉菌株约2至约20天的时间来进行，以提供包含红曲米的粗发酵产物；干燥所述粗发酵产物以获得红曲米，用溶剂萃取所述红曲米以提供提取物；以及干燥所述提取物以除去所述溶剂并产生红曲米提取物。所述溶剂优选地为乙醇水溶液或者水。还可以向所述稻米添加其他的培养基。例如，可以使用糖；选由甘油、麦芽和土豆汁组成的组中的其他碳源；以及浓甜菜汁或者它们的混合物。此外，可添加消泡剂。在某些实施方式中，本发明的组合物中所用的所述红曲米提取物含有至少约0. Iwt. %的莫纳可林K。在某些实施方式中，所述红曲米提取物含有至少约0. 15wt. %、至少约0. 2wt. %、至少约0. 25wt. %、至少约0. 3wt. %、至少约0. 35wt. %或者至少约0. 4wt. %的莫纳可林K。在某些实施方式中，所述红曲米提取物总共含有至少约0. 4wt. %、至少约0. 45wt. %或者至少约0. 5wt. %的莫纳可林。在某些实施方式中,本发明的组合物中所用的红曲米提取物含有至少约0. 4wt. %的莫纳可林K。在美国，红曲米提取物可容易地通过商购获得并且可以购买到已制备好的红曲米提取物。红曲米提取物的优选典型每日剂量是约I. 2至约2. 4g/天，这是人体临床试验中所用的剂量。(0-3多不饱和脂肪酸 如本文所用，术语“《-3多不饱和脂肪酸”指不饱和脂肪羧酸家族，所述不饱和脂肪羧酸的共同点是在n-3位置(即从分子的甲基端数第三个键)均具有碳-碳键。通常情况下，它们含有约16至约24个碳原子和3至6个碳-碳双键。在自然界中可以发现《 -3多不饱和脂肪酸，以及这些天然的《_3多不饱和脂肪酸的所有的碳-碳双键常常是顺式构型。Co-3多不饱和脂肪酸的实例包括但不限于7，10，13-十六碳三烯酸(有时缩写% 16:3 (n-3)) ;9，12，15-十八碳三烯酸(a -亚麻酸(ALA), 18:3 (n-3)) ;6，9，12，15-十八碳四烯酸(硬脂艾杜糖酸(STD)，18:4(n-3)) ;11，14，17-二十碳三烯酸(二十碳三烯酸(ETE)，20:3 (n-3)) ;8，11，14，17-二十碳四烯酸(二十碳四烯酸(ETA), 20:4 (n-3))；5,8, 11，14，17-二十碳五烯酸(二十碳五烯酸(EPA)，(20:5 (n-3)) ;7，10，13，16，19-二十二碳五烯酸(二十二碳五烯酸(DPA)，22:5 (n-3)) ;4，，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸(二十二碳六烯酸(DHA)，22:6 (n-3)) ;9，12，15，18，21-二十四碳五烯酸(二十四碳五烯
24:5 (n-3));以及6，9，12，15，18，21-二十四碳六烯酸(二十四碳六烯酸，24:6 (n_3))。在自然界的鱼油中发现了二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，并已用于各种饮食/治疗组合物中。本发明中，EPA和DHA为优选的w -3多不饱和脂肪酸。(0-3多不饱和脂肪酸衍牛物如本文所用，术语“《 -3多不饱和脂肪酸衍生物”指这样的《 -3多不饱和脂肪酸其已经与另一化合物反应或者以其他方式被修饰，使得该《_3多不饱和脂肪酸不再包含游离羧酸。《_3多不饱和脂肪酸衍生物的实例包括《_3多不饱和脂肪酸的盐类、酯类(如烷基酯，包括但不限于甲酯和乙酯)和甘油酯类。该《_3多不饱和脂肪酸还可以是磷脂分子中的一种或者多种脂肪酸部分。如本文所用，术语“甘油酯”指甘油分子(即0HCH2CH0HCH20H)，其中已经用羧酸(例如《-3多不饱和脂肪酸)对一个、两个或者全部的三个羟基进行了酯化。因此，“甘油三酯”指这样的甘油酯，其中已经用(相同的或者不同的)羧酸对甘油上的全部三个羟基进行了酯化。“甘油二酯”指这样的甘油酯，其中已经用(相同的或者不同的)羧酸仅对甘油上的两个羟基进行了酯化。“甘油单酯”指这样的甘油酯，其中已经用羧酸仅对甘油上的一个羟基进行了酯化。在自然界中发现的《_3脂肪酸为甘油三酯的形式(连接有三个脂肪酸的甘油)。当将在鱼原油中发现的天然甘油三酯形式制为纯的EPA/DHA混合物时，并不能通过普通的手段(如蒸馏或结晶)轻易地对其进行分离，因为所述脂肪酸在甘油三酯分子间不是均匀分布的。即使存在由三个EPA或者三个DHA构成的单甘油三酯分子的话，那也是极少的。通常情况下，甘油三酯分子中存在一种DHA、一种EPA和另一种脂肪酸。因此，为了纯化脂肪酸以提高EPA、DHA的比例或者《-3的总馏分，有必要水解甘油三酯以从甘油中除去至少一些脂肪酸。甘油三酯可通过本领域技术人员公知的任何方法转化而不受限制。例如，甘油三酯可通过利用乙醇或者月桂醇的脂肪酶催化的酯化作用或者脂肪酶催化的酸解作用来转化，这能够选择性地使最大量的EPA和DHA结合于甘油并除去其他组分，使得EPA和/或
DHA成为甘油单酯或者甘油二酯。然后可以通过本领域技术人员熟知的方法(如在尿素中的多级真空蒸馏法和/或分步结晶法)将所述甘油单酯和甘油二酯分离成为具有不同的EPA/DHA比率的馏分。有利的是，纯化的EPA和DHA酯在浓缩后可以利用酶促的再酰化反应重新附至甘油分子，以再产生甘油酯，所述甘油酯除了在联合EPA和DHA浓度方面更高以及它们还可具有不同于原始鱼油的EPA:DHA比率之外，在其他方面，它们与原始的天然甘油三酯是一样的。在某些实施方式中，在该再酰化过程中，至少60%的《_3脂肪酸以及优选地，70%或者更多被转化成甘油三酯形式。可通过添加额外的催化剂和/或酶以及额外的EPA和DHA而连续地重复该过程，直至满足所需的规格比例。在第一遍的再酰化反应中可以产生约60%的甘油三酯，产物中其余的大部分是甘油单酯和甘油二酯。多不饱和脂肪酸甘油三酯能够利用以下的方法来制备I.游离脂肪酸的去除将优选地来自凤尾鱼和沙丁鱼的以天然甘油三酯分子形式存在的包含约1896EPA和12%DHA的鱼原油加热至60° C以降低粘度。添加氧化钠以结合所述油中的游离脂肪酸。将混合物移至分离器，其中结合至游离脂肪酸的氧化钠(皂)浮在顶端并被去除。然后将所述油移至第二分离器，其中优选地添加有温水，以帮助去除痕量的氧化钠，因为氧化钠分散入水中，但是不会与所述鱼油发生反应。然后可添加柠檬酸以帮助将所述油从水和氧化钠的结合物中分离。然后将所述油冷却至30° C以避免其被氧化。2.分离(stripping)和纯化将油移至单独的分离罐(stripping tank)并加热至200° C。可添加乙酯以帮助去除杂质，所述杂质与乙酯结合。将杂质(如二噁英、重金属、多氯联苯(pcb)、阻燃剂、呋喃和其他杂质)蒸发并将其吸至所述罐的中部，在那里，所述杂质通过制冷元件冷却并排出。所添加的酯也连同所述杂质一起被除去。3.酯化反应将所述油移至酯化反应罐。添加乙醇和金属钠。金属钠是用于使脂肪酸链从甘油三酯脂肪酸分子的甘油骨架断裂的催化剂，然后游离的脂肪酸与乙醇结合，形成乙酯。可以添加水以结合于金属钠，其中能够去除水和金属钠的结合物。4.分子蒸馏
然后将所述油移至蒸馏器，其中在真空下将其加热至约120° C。单酯和碳链较短的分子移动至中间部位，在那里，它们被冷却并排出，而留下较长碳链的分子成为浓缩物。在第一次蒸馏期间，该过程通常使关键的脂肪酸增加100%;在第二次蒸馏期间，通常增加30-50%。该过程可以重复，单优选地该过程理想地仅重复一次，因为当油受热时，其一般会产生脂肪酸的氧化和降解。重复的蒸馏还增加了油的浪费，使得该过程不够经济。5.再酯化反应(再酰化反应)然后将所述油移至再酯化反应罐，其中将乙酯分子再转化成甘油三酯形式，这是该脂肪酸分子的天然形式。人体摄入的 98%的脂肪便是这种天然的甘油三酯形式。酯化反应过程在低真空下于约80° C发生。添加甘油以形成甘油酯分子的骨架。可以从所述罐的底部添加氮(气)，以导致油的运动。添加脂肪酶作为催化剂，以便于脂肪酸结合至甘油。蒸馏罐中的真空去除先前已结合至脂肪酸的乙醇。所用的酶是产自细菌或者酵母的脂肪酶。最有效的酶或许是南极假丝酵母脂肪酶(Candidan antarcticalipase)和粘稠色素杆菌脂肪酶(Chromobacterium Viscosum Lipase);能够被有效利用的其他酶是假单胞菌(Psuedomonas)、米黑毛霉(Mucor miehei)和柱状假丝酵母(CandidaCylindracea),并且还可以利用其他酶。再酯化反应过程通常需要24小时，在这时，甘油三酯通常达到60-65%，其余的甘油脂是甘油二酯和甘油单酯。大约有3%的鱼油将仍为乙酯，其可以与乙醇一起被去除。添加额外的酶和/或持续酶促过程能够产生高达99%的甘油三酯分子浓度。从经济性角度来看，60-65%的水平可能是最佳的。6.冬化然后将甘油三酯形式的油转移到0°C下的冷却罐，在那里将对饱和脂肪，特别是硬脂酸结晶化。然后将油浆泵入压滤机，其中晶体被去除，从而基本上将绝大多数饱和脂肪从所述油中去除。根据所述油中饱和脂肪的量，在此过程中损失约5-10%的油。7.漂白然后将所述油移至60°C下的漂白罐，在那里将漂白土或者膨润土加入所述油中。由于该温度，所述油中的任何水都蒸发了。所述油中的任何剩余杂质(微量矿物质等)附着于所述膨润土。然后使所述油通过膨润土过滤器，以将所述膨润土以及所述杂质一起除去。8.脱臭虽然脱臭并不是一个必要的步骤，将所述油移至脱臭罐是有利的。所述罐含有120°C的低真空。在所述罐的底部添加蒸气，所述蒸气连接于有色和气味分子(氧化的物质、过氧化物)，所述分子再次进入真空系统并进入残留物容器。这个过程使油具有中性色以及几乎没有味道和气味。9.混合然后将所述油移至单独的储罐。根据所需的EPA和DHA浓度，可进行不同批次混合，以收获最终产品所需的浓度。10.抗氧化剂的添加可以向最终油添加抗氧化剂，尤其是迷迭香和混合生育酚，以极大地减少氧化过程。11.装桶
然后将所述油装入不锈钢桶中用于存储，并且充氮，以除去氧并将发生氧化的可能性最小化。如本文所用，术语“药学上可接受的”是指它所指的材料对对象是无害的。在某些实施方式中，本发明的组合物采用《 -3多不饱和脂肪酸和/或含有甘油酯的衍生物的混合物。例如,在一种实施方式中，该混合物包含约35wt. %的EPA甘油三酯和约25wt. %的DHA甘油三酯以及约10%的其他《-3脂肪酸或者其衍生物。在某些实施方式中，该混合物含有约65wt. %的EPA甘油三酯、约15wt. %的DHA甘油三酯以及约20%的其他 -3脂肪酸或者其衍生物，其中EPA和DHA为至少约60%的甘油三酯形式以及余量是至少约90%的甘油单酯和甘油二酯。在某些实施方式中，该混合物含有约7596EPA和约15%DHA，其中DHA和EPA组合的至少约60%是甘油三酯形式以及余量是至少约90%的甘油单酯和甘油二酯。在另一实施方式中，该混合物可以含有至少约60wt. %的EPA和DHA的组合，其中EPAiDHA的重量比为约1.4:1至约5:1(例如2:1至5:1、3:1、4:1或者4. 3:1)，其中所述组 合为至少约60% (例如至少约80%或者至少约90%或者至少约98%)甘油三酯形式的脂肪酸以及余量是至少约80%甘油单酯和甘油二酯。在某些实施方式中，所述组合为至少约98%的甘油三酯形式，余量是甘油单酯和/或甘油二酯形式。上述组合中的一些披露于共同待审的Opheim于2008年I月16日提交的申请号为12/015，488的美国专利。该专利申请以引用方式全部并入本文。Co-3多不饱和脂肪酸或其衍生物的来源包括天然来源，包括但不限于鱼油(如鳕鱼肝油)、亚麻籽油、海相油(marine oils)、海油(海豹油，sea oil)、磷奸油、藻类等等。鱼油是优选的来源。优选地使用富含《 -3油，优选地包含至少70%的《 -3油的高质量《 -3多不饱和脂肪酸或者其衍生物的来源。所述油也可富含EPA和DHA。优选地，《_3油的至少75%是EPA+DHA,以及更优选地85%或者更多是EPA+DHA。《_3油的每日剂量为约Ig至约4g的w-3油。一种可能的来源是均衡的Co_3配方,如Nordic Naturals公司的ProOmega营养补充剂，其是70%的《 -3油，其中50. 8%是EPA、35. 1%是DHA以及14. 1%是其他的《 -3多不饱和脂肪酸或者其衍生物。一种优选的w-3多不饱和脂肪酸或者其衍生物的来源是Nordic Naturals公司出售的Pro-EPA营养补充剂。它包含69. 1%的EPA、16. 3%的DHA以及14. 6%的其他co-3多不饱和脂肪酸或者其衍生物。另一种优选的《_3多不饱和脂肪酸或者其衍生物的来源是 Nordic Naturals 公司的 Pro-EFA Xtra,其包含 56. 9% 的 EPA、14. 7% 的 DHA、17. 2% 的GLA ( -6 Y-亚麻酸，即6，9，12-十八碳三烯酸(18:3(n_6)或者其衍生物))以及11. 2%的其他(0-3多不饱和脂肪酸或者其衍生物。该Pro-EFA Xtra配方添加《-6多不饱和脂肪酸或者其衍生物，GLA,并制成一种强效的抗炎混合物。红曲米提取物是水溶性的而不溶于《-3油。在某些实施方式中，分散剂被用来将红曲米提取物保持在悬浮液中。在某些实施方式中，所述分散剂是约70%的竹制硅(Si I icabamboo)，其具有由葵花油制得的赖氨酸。一种用于制作本发明的混合物的适当方法是将24重量份的红曲米提取物与36重量份的鱼油(含有适当量的《-3多不饱和脂肪酸或者其衍生物)、1. 2重量份的竹(2%)以及I. 8重量份的赖氨酸(3%)用力地混合起来。然后可将所产生的混合物稀释为所需的《_3油与红曲米提取物的比率。在某些实施方式中，然后将 -3/红曲米提取物封装入软明胶胶囊中用于计量配药。该胶囊通常具有使得整数数目的胶囊包括每日剂量所述混合物的尺寸。在某些实施方式中，《_3/红曲米混合物的剂量进一步包括抗氧化剂，如迷迭香、维生素E、虾青素、肉碱、抗坏血酸棕榈酸酯、生育酚或者本领域所知的其他抗氧化剂，以用于稳定鱼油和/或《_3多不饱和脂肪酸或者其衍生物。红曲米提取物和洛伐他汀之间的比较红曲米提取物含有莫纳可林K，其为他汀类药物Mevacor (洛伐他汀)的内酯形式。红曲米提取物已在临床试验中以每日剂量I. 2g和2. 4g进行检验。临床试验中所用的红曲米提取物的莫纳可林K含量是红曲米提取物的0. 20%。因此，莫纳可林K的剂量是
2.4mg/天至4. 8mg/天。在莫纳可林K的剂量2. 4mg/天的情况下,总胆固醇、LDL胆固醇和甘油三酯分别下降了 23%、31%和34%。在剂量为4. 8mg/天的情况下，分别下降了 17%、23%和 16%(参见 Thorne Research Inc.的专题论文，Alternative Medicine Review.第 9 卷， 2004年第I期)。已显示出，洛伐他汀在5mg/天至80mg/天的剂量范围内具有降低胆固醇的功效(参见 Bates, M,等人,Effectiveness of low dosage lovastatin in loweringserum cholesterol. Experience with 56 patients. Archives of Internal Medicine1990:150:1947-1950)。已经进行了一项研究以显示低剂量的洛伐他汀在降低血清胆固醇方面的功效(参见 Heber D,等人，Cholesterol lowering effects of proprietaryChinese red yeast rice dietary supplement, Ann JClin Vutr 1999,69:231-236)。对56位患者按20mg/天给药洛伐他汀达24周。总胆固醇下降了 26%，甘油三酯下降了 12%。Mevacor (洛伐他汀)的包装说明书报告了以IOmg/天、20mg/天和40mg/天的剂量进行的广泛临床试验。总胆固醇的降幅为16-24%，LDL下降了 21-32%，以及甘油三酯下降了 10至6% (以较低的剂量观察到较高的降幅)。应该指出的是，以2. 4mg/天剂量给予莫纳可林K的红曲米提取物比以10_40mg/天剂量给予Mevacor产生了更好的降脂结果。因此，红曲米的降脂功效不大可能仅仅是由红曲米的莫纳可林K成分产生的，而是更有可能全部或者部分地归因于其他莫纳可林类、甾醇类(￠-谷留醇、菜油留醇、豆留醇、皂角苷配基)、异黄酮、以及单不饱和脂肪酸红曲米提取物(参见 Durington P，Bhatnager,等人，An omega-3 polyunsaturated fatty acidconcentration administered for one year decreased triglycerides in simvastintreated patients with CM. Heart 2001:85 (5) 544-548)。这是一个特别的优势，因为低剂量的包含HMG-CoA还原酶抑制剂的红曲米提取物还有助于减少副作用。在美国，红曲米提取物可以作为营养补充剂购得。优选的来源包括DRACO天然产品(539 Parrott St. , San Jose, CA 95112 (加利福尼亚州圣何塞市Parrott街539号，邮编95112))红曲米提取物10:1以及Thorne Research的产品Choleast。购买的红曲米优选地应该含有约0. 2wt. %或更多的莫纳可林K，且总共含有约0. 5wt. %或者更多的莫纳可林。本发明的组合物除了包含上述的成分之外，还可以包含其他成分。这些成分包括但不限于调味剂、填料、表面活性剂(例如聚山梨醇酯80和十二烷基硫酸钠)、着色剂(包括例如染料和色素)、甜味剂、抗氧化剂和其他成分。
调味剂有用的调味剂包括天然和合成的调味源，包括但不限于挥发油、合成调味油、调味芳香剂、油、液体、松脂以及来自植物、叶、花、果实、茎及其组合的提取物。有用的调味剂包括，例如，柠檬油，如柠檬、橘子、葡萄、青柠和柚子；水果香精，如苹果、梨、桃、香蕉、葡萄、浆果、草莓、覆盆子、蓝莓、黑莓、樱桃、李子、菠萝、杏和其他的水果类调味剂。其他有用的调味剂包括，例如，醛类和酯类(如苯甲醛(樱桃、杏仁))；柠檬醛，即a-柠檬醛(柠檬、青柠)；橙花醛(neral)，即3 -柠檬醛(柠檬、青柠)；癸醛(橘子、柠檬)；C_8醛(柑橘类水果)；C-9醛(柑橘类水果)；C-12醛(柑橘类水果)；甲苯醛(樱桃、杏仁)；2，6- 二甲基辛醛(绿色水果)；2_十二烯醛(柑橘类、蜜桔)；及它们的混合物；巧克力、可可、杏仁、腰果、夏威夷果(macadamia nut)、椰子、薄荷、红辣椒、胡椒、肉桂、香草、什锦水果、芒果和绿茶。还可以采用两种或者更多种调味剂的混合物。当使用调味剂时，用量将取决于所用的具体的调味剂。然而，一般来说，调味剂可以占组合物重量的约5%至约50%。着色齐U
有用的着色剂包括，例如食品、药品和化妆品(FD&C)色素，其包括例如，染料、色淀和某些天然和衍生的着色剂。有用的色淀包括吸附在氢氧化铝和其他适当载体上的染料。也可以使用着色剂的混合物。当使用着色剂时，用量将取决于所用的具体的着色剂。然而，一般来说，着色剂可以占组合物重量的约0. 5%至约5%。甜味剂还可以向组合物中添加天然和/或人工甜味剂。甜味剂的实例包括糖类(如蔗糖、葡萄糖、转化糖、果糖及它们的混合物)；糖精及其各种盐(例如糖精的钠盐和钙盐)；环拉酸及其各种盐；二肽甜味剂(例如阿斯巴甜)；二氢查尔酮；糖醇(包括，例如山梨醇、山梨醇糖浆、甘露醇和木糖醇)；及它们的组合。可采用的天然的甜味剂包括但不限于罗汉果甜味剂、甜菊或者它们的混合物。罗汉果甜味剂来自主要产于中国的罗汉果(siraitiagrosvenorii)。同等重量下，罗汉果甜味剂的甜度是蔗糖的约300倍。罗汉甜味剂可以从例如Barrington Nutritionals (纽约Harrison)处购得。甜菊甜味剂来自一种南美草本植物甜叶菊(Stevia rebaudiana)。它的甜度可达到鹿糖的约300倍。因为罗汉甜味剂和甜菊甜味剂具有这样的甜味，因此用于组合物时仅需少量即可。当采用甜味剂时，用量将取决于所用的具体的甜味剂。然而，一般来说，甜味剂可以占组合物重量的约0. 0005%至约30%。当使用具有高甜度的甜味剂(如罗汉果甜味剂或者甜菊)时，可以使用少量的这类甜味剂，如以重量计约0. 0005%至约0. 1% (例如，约0. 005%至约0. 015%或者约0. 002%至约
0.003%)O额外的成分本发明的组合物可以含有额外的成分。这样的额外的成分的实例包括但不限于维生素、矿物质和/或草本植物。如本文所用，术语“维生素”指饮食中所需的微量有机物质。用于本发明的目的，术语维生素包括但不仅限于硫胺、核黄素、烟酸、泛酸、吡哆醇、生物素、叶酸、维生素B12、硫辛酸、抗坏血酸、维生素A、维生素D、维生素E和维生素K。术语维生素还包括其辅酶。辅酶是维生素的特定化学形式。辅酶包括硫胺焦磷酸(TPP)、黄素单核苷酸(FMM)、黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(AND)、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)、辅酶A(CoA)、辅酶QlO(CoQlO)、磷酸吡哆醛、生物胞素、四氢叶酸、辅酶B12、硫辛酰赖氨酸、11-顺式-视黄醛和1，25- 二羟胆钙化醇。术语维生素还包括胆碱、肉碱以及a、P和Y胡萝卜素。如本文所用，术语“矿物质”指人类饮食中所需的无机物质、金属等。因此，本文所用的术语“矿物质”包括但不仅限于钙、铁、锌、硒、铜、碘、镁、磷、铬等及它们的混合物。含有这些元素的化合物也包括在术语“矿物质”中。如本文所用，术语“草本植物(herb)”是指限定为尤其用于药物或者用作调味品的任意各种常见芳香植物的有机物质。因此，如本文所用，术语“草本植物”包括但不仅限于黑醋栗、人参、银杏、肉桂等及它们的混合物。 可用的其他成分包括抗氧化剂、葡糖胺及其混合物。
本发明的组合物适用于治疗需要这类治疗的对象中的治疗和/或营养目的。如本文所用，术语“对象”包括但不仅限于非人类动物(如牛、猴、马、羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔或者豚鼠)；以及人类。本发明的组合物的有效量会因所治疗的疾病的不同而不同，并且可以通过标准的临床技术来确定。此外，能够可选地采用体外或体内检测来帮助确定最佳的剂量范围。所要采用的准确剂量还将取决于本发明组合物的组分的相对量、给药途径、和待治疗疾病的严重程度，并且应该根据医师的判断和每个对象的情况来决定。然而，本发明组合物的适当有效剂量通常是至少约2g/天，通常以胶囊的形式给药，其中每个胶囊含有至少约Ig的所述组合物。典型的剂量应该含有足够的《_3酸或者其衍生物，以提供至少约500mg的EPA和DHA (或其衍生物)组合。将本发明的组合物施用至对象的形式并不重要。通常，该组合物作为液体或者包含在胶囊内给药。通常，该组合物以单一剂量的形式给药。如本文所用，术语“剂量”既包括将所述红曲米提取物和所述《_3化合物一起给药(如以含有这两种组分的胶囊的形式给药)的情况，也包括将所述红曲米提取物和《_3化合物单独给药(但是，通常基本上同时给药)的情况。在某些实施方式中，本发明的组合物以每日剂量的形式给药。然而，根据待疗的疾病的严重程度，这并不是必需的，剂量给药的间隔期可以超过一天。此外，术语“给药”既包括第三方将剂量施用至对象的情况，也包括对象自我给予剂量的情况。实施例在一种实施方式中，服用每日剂量以减少胆固醇和甘油三酯，该剂量包含I. 2g/天的红曲米提取物和I700mg的Nordic Natui’als' ProOmega. 鱼油补充剂(其含有70%的CO -3油(其是85. 9%EPA和DHA)，以使得1700mg将提供IOOOmg/天的EPA和DHA)。此处，鱼油与红曲米提取物的重量比是1700/1200 (1.4:1)。将1200重量的红曲米提取物加入1700重量的鱼油，制成混合物。添加58重量(2%)的70%竹制硅和87重量(3%)的赖氨酸并充分混合，以制成稳定悬浮液。用该混合物填充胶囊，使得整数数目的胶囊分配有3045g的该混合物。在某些实施方式中，服用每日剂量，该剂量包含I. 2g/天的红曲米提取物和3400mg的鱼油(如ProOmega 鱼油补充剂)。此处，鱼油与红曲米提取物的重量比是2. 8并将提供2000mg/天的EPA和DHA。在某些实施方式中，服用每日剂量，该剂量包含2. 4g/天的红曲米提取物和3400mg的鱼油。此处，鱼油与红曲米提取物的重量比是I. 4。在某些实施方式中，服用每日剂量，该剂量包括2. 4g/天的红曲米提取物和6800mg的鱼油。此处，鱼油与红曲米提取物的重量比是2. 8。
虽然已经针对本发明的某些形式对本发明进行了相当详细的描述，但是有可能存在其他形式。因此，所附的权利要求的精神和范围应不受限于本文所示的各种形式。
权利要求
1.一种治疗组合物，包含(I)至少一种《_3多不饱和脂肪酸、至少一种药学上可接受的co-3多不饱和脂肪酸衍生物或它们的混合物；以及(2)红曲米提取物。
2.权利要求I所述的治疗组合物，其中组分(I)包含EPA、EPA衍生物、DHA,DHA衍生物、或它们的混合物。
3.权利要求2所述的治疗组合物，其中组分(I)包含EPA衍生物和DHA衍生物。
4.权利要求3所述的治疗组合物，其中所述EPA衍生物和DHA衍生物选自由烷基酯、甘油酯和磷脂组成的组。
5.权利要求4所述的治疗组合物，其中所述EPA衍生物和DHA衍生物是甘油酯。
6.权利要求I所述的治疗组合物，其中所述红曲米提取物包含至少约0.Iwt. %的莫纳可林K。
7.权利要求I所述的治疗组合物，其中所述红曲米提取物包含至少约0.2wt. %的莫纳可林K，且总共包含至少约0. 4%的莫纳可林。
8.权利要求I所述的治疗组合物，其中所述红曲米提取物包含至少约0.4wt. %的莫纳可 林K。
9.权利要求I所述的治疗组合物，其中组分(I)是包含约35wt.%的EPA甘油三酯和约25wt. %的DHA甘油三酯的混合物。
10.权利要求9所述的治疗组合物，其中所述红曲米提取物包含至少约0.Iwt. %的莫纳可林K。
11.权利要求9所述的治疗组合物，其中所述红曲米提取物包含至少约0.2wt.%的莫纳可林K，且总共包含至少约0. 4%的莫纳可林。
12.权利要求9所述的治疗组合物，其中所述红曲米提取物包含至少约0.4wt. %的莫纳可林K。
13.权利要求I所述的治疗组合物，其中组分(I)是包含至少约60wt.%的EPA和DHA的组合的混合物，其中EPA:DHA的重量比为约I. 4:1至约5:1，其中所述组合是至少约60%的甘油三酯形式的EPA和DHA以及余量是至少约80%的甘油单酯和甘油二酯。
14.权利要求13所述的治疗组合物，其中所述组合是至少约80%的甘油三酯形式。
15.权利要求13所述的治疗组合物，其中所述组合是至少约90%的甘油三酯形式。
16.权利要求13所述的治疗组合物，其中所述组合是至少约98%的甘油三酯形式。
17.权利要求16所述的治疗组合物，其中所述组合是至少约98%的甘油三酯形式以及其余是甘油单酯、甘油二酯或者两者。
18.权利要求13所述的治疗组合物，其中所述红曲米提取物包含至少约0.Iwt. %的莫纳可林K。
19.权利要求13所述的治疗组合物，其中所述红曲米提取物包含至少约0.2wt. %的莫纳可林K，且总共包含至少约0. 4%的莫纳可林。
20.权利要求13所述的治疗组合物，其中所述红曲米提取物包含至少约0.4wt. %的莫纳可林K。
21.权利要求13所述的治疗组合物，其中该组合包含约65wt.%的EPA甘油三酯和约15wt.%的DHA甘油三酯。
22.权利要求21所述的治疗组合物，其中所述组合是至少约80%的甘油三酯形式。
23.权利要求21所述的治疗组合物，其中所述组合是至少约90%的甘油三酯形式。
24.权利要求21所述的治疗组合物，其中所述组合是至少约98%的甘油三酯形式。
25.权利要求24所述的治疗组合物，其中所述组合是至少约98%的甘油三酯形式以及其余是甘油单酯、甘油二酯或者两者。
26.权利要求21所述的治疗组合物，其中所述红曲米提取物包含至少约0.Iwt. %的莫纳可林K。
27.权利要求21所述的治疗组合物，其中所述红曲米提取物包含至少约0.2wt. %的莫纳可林K，且总共包含至少约0. 4wt. %的莫纳可林。
28.权利要求21所述的治疗组合物，其中所述红曲米提取物包含至少约0.4wt. %的莫纳可林K。
29.权利要求13所述的治疗组合物，其中所述组合包含约75wt.%的EPA甘油三酯和约15wt. %的DHA甘油三酯。
30.权利要求29所述的治疗组合物，其中所述组合是至少约80%的甘油三酯形式。
31.权利要求29所述的治疗组合物，其中所述组合是至少约90%的甘油三酯形式。
32.权利要求29所述的治疗组合物，其中所述组合是至少约98%的甘油三酯形式。
33.权利要求32所述的治疗组合物，其中所述组合是至少约98%的甘油三酯形式以及其余是甘油单酯、甘油二酯或者两者。
34.权利要求29所述的治疗组合物，其中所述红曲米提取物包含至少约0.Iwt. %的莫纳可林K。
35.权利要求29所述的治疗组合物，其中所述红曲米提取物包含至少约0.2wt. %的莫纳< 可林K，且总共包含至少约0. 4wt. %的莫纳可林。
36.权利要求29所述的治疗组合物，其中所述红曲米提取物包含至少约0.4wt. %的莫纳可林K。
37.权利要求I所述的治疗组合物，其中组分(I)与红曲米提取物的重量比在约I.4:1至2. 8:1的范围内。
38.权利要求I所述的治疗组合物，进一步包含分散剂。
39.权利要求38所述的治疗组合物，其中所述分散剂包含赖氨酸和竹。
40.权利要求I所述的治疗组合物，进一步包含其中装有组分(I)、红曲米提取物和分散剂的软明胶胶囊。
41.权利要求40所述的治疗组合物，其中所述治疗组合物的每日剂量以整数数目的胶囊递送。
42.权利要求I所述的治疗组合物，其中所述治疗组合物的每日剂量包含约IOOOmg的EPA和/或EPA衍生物加DHA和/或DHA衍生物以及1200mg的红曲米提取物。
43.权利要求I所述的治疗组合物，其中该治疗组合物的每日剂量包含约2000mg的EPA和/或EPA衍生物加DHA和/或DHA衍生物以及1200mg的红曲米提取物。
44.权利要求I所述的治疗组合物，其中该治疗组合物的每日剂量包含约2000mg的EPA和/或EPA衍生物加DHA和/或DHA衍生物以及2400mg的红曲米提取物。
45.权利要求I所述的治疗组合物，其中该治疗组合物的每日剂量包含约4000mg的EPA加DHA和/或DHA衍生物以及2400mg的红曲米提取物。
46.权利要求I所述的治疗组合物，进一步包含抗氧化剂。
47.权利要求46所述的治疗组合物，其中所述抗氧化剂选由迷迭香、维生素E、虾青素、肉碱、抗坏血酸棕榈酸酯和生育酚组成的组。
48.一种减少对象体内的血清胆固醇、甘油三酯或者两者的方法，所述方法包括向该对象施用包含(I)至少一种《_3多不饱和脂肪酸、至少一种药学上可接受的《-3多不饱和脂肪酸衍生物或它们的混合物；以及(2)红曲米提取物的剂量。
49.权利要求48所述的方法，其中组分(I)包含EPA、EPA衍生物、DHA、DHA衍生物或它们的混合物。
50.权利要求49所述的方法，其中组分(I)包含EPA衍生物和DHA衍生物。
51.权利要求50所述的方法，其中该EPA衍生物和DHA衍生物选自由烷基酯、甘油酯和磷脂组成的组。
52.权利要求51所述的方法，其中所述EPA衍生物和DHA衍生物是甘油酯。
53.权利要求48所述的方法，其中所述红曲米提取物包含至少约0.Iwt. %的莫纳可林K0
54.权利要求48所述的方法，其中所述红曲米提取物包含至少约0.2wt. %的莫纳可林K，且总共包含至少约0. 4%的莫纳可林。
55.权利要求48所述的方法，其中所述红曲米提取物包含至少约0.4wt. %的莫纳可林K0
56.权利要求48所述的方法，其中组分(I)是包含约35wt.%的EPA甘油三酯和约25wt. %的DHA甘油三酯的混合物。
57.权利要求56所述的方法，其中所述红曲米提取物包含至少约0.Iwt. %的莫纳可林K0
58.权利要求56所述的方法，其中所述红曲米提取物包含至少约0.2wt. %的莫纳可林K，且总共包含至少约0. 4%的莫纳可林。
59.权利要求56所述的方法，其中所述红曲米提取物包含至少约0.4wt. %的莫纳可林K0
60.权利要求48所述的方法，其中组分(I)是包含至少约60wt.%的EPA和DHA的组合的混合物，其中EPA:DHA的重量比为约I. 4:1至约5:1，其中所述组合是至少约60%的甘油三酯形式的脂肪酸以及余量是至少约80%的甘油单酯和甘油二酯。
61.权利要求60所述的方法，其中所述组合是至少约80%的甘油三酯形式。
62.权利要求60所述的方法，其中所述组合是至少约90%的甘油三酯形式。
63.权利要求60所述的方法，其中所述组合是至少约98%的甘油三酯形式。
64.权利要求63所述的方法，其中所述组合是至少约98%的甘油三酯形式以及其余是甘油单酯、甘油二酯或者两者。
65.权利要求60所述的方法，其中所述红曲米提取物包含至少约0.Iwt. %的莫纳可林K0
66.权利要求60所述的方法，其中所述红曲米提取物包含至少约0.2wt. %的莫纳可林K，且总共包含至少约0. 4%的莫纳可林。
67.权利要求60所述的方法，其中所述红曲米提取物包含至少约0.4wt. %的莫纳可林K0
68.权利要求60所述的方法，其中所述组合包括约65wt.%的EPA甘油三酯和约15wt. %的DHA甘油三酯。
69.权利要求68所述的方法，其中所述组合是至少约80%的甘油三酯形式。
70.权利要求68所述的方法，其中所述组合是至少约90%的甘油三酯形式。
71.权利要求68所述的方法，其中所述组合是至少约98%的甘油三酯形式。
72.权利要求71所述的方法，其中所述组合是至少约98%的甘油三酯形式以及其余是甘油单酯、甘油二酯或者两者。
73.权利要求68所述的方法，其中所述红曲米提取物包含至少约0.Iwt. %的莫纳可林K0
74.权利要求68所述的方法，其中所述红曲米提取物包含至少约0.2wt. %的莫纳可林K，且总共包含至少约0. 4wt. %的莫纳可林。
75.权利要求68所述的方法，其中所述红曲米提取物包含至少约0.4wt. %的莫纳可林K0
76.权利要求60所述的方法，其中所述组合包含约75wt.%的EPA甘油三酯和约15wt. %的DHA甘油三酯。
77.权利要求76所述的方法，其中所述组合是至少约80%的甘油三酯形式。
78.权利要求76所述的方法，其中所述组合是至少约90%的甘油三酯形式。
79.权利要求76所述的方法，其中所述组合是至少约98%的甘油三酯形式。
80.权利要求79所述的方法，其中所述组合是至少约98%的甘油三酯形式以及其余是甘油单酯、甘油二酯或者两者。
81.权利要求76所述的方法，其中所述红曲米提取物包含至少约0.Iwt. %的莫纳可林K0
82.权利要求76所述的方法，其中所述红曲米提取物包含至少约0.2wt. %的莫纳可林K，且总共包含至少约0. 4wt. %的莫纳可林。
83.权利要求76所述的方法，其中所述红曲米提取物包含至少约0.4wt. %的莫纳可林K0
84.权利要求48所述的方法，其中组分(I)与红曲米提取物的重量比在约1.4:1至2.8:1的范围内。
85.权利要求48所述的方法，进一步包含分散剂。
86.权利要求85所述的方法，其中所述分散剂包含赖氨酸和竹。
87.权利要求48所述的方法，进一步包含其中装有组分(I)、红曲米提取物和分散剂的软明胶胶囊。
88.权利要求87所述的方法，其中所述治疗组合物的每日剂量以整数数目的胶囊递送。
89.权利要求48所述的方法，其中所述治疗组合物的每日剂量包含约IOOOmg的EPA和/或EPA衍生物加DHA和/或DHA衍生物以及1200mg的红曲米提取物。
90.权利要求48所述的方法，其中该治疗组合物的每日剂量包含约2000mg的EPA和/或EPA衍生物加DHA和/或DHA衍生物以及1200mg的红曲米提取物。
91.权利要求48所述的方法，其中该治疗组合物的每日剂量包含约2000mg的EPA和/或EPA衍生物加DHA和/或DHA衍生物以及2400mg的红曲米提取物。
92.权利要求48所述的方法，其中该治疗组合物的每日剂量包含约4000mg的EPA和/或EPA衍生物加DHA和/或DHA衍生物以及2400mg的红曲米提取物。
93.权利要求48所述的方法，进一步包含抗氧化剂。
94.权利要求93所述的方法，其中所述抗氧化剂选自由迷迭香、维生素E、虾青素、肉碱、抗坏血酸棕榈酸酯和生育酚组成的组。
全文摘要
药剂和治疗组合物包括红曲米提取物和ω-3多不饱和脂肪酸和/或其衍生物，例如，DHA、DHA衍生物、EPA、EPA衍生物或它们的混合物。所述脂肪酸或其衍生物的一个来源是鱼油。所述组合物可用于降低对象体内的胆固醇和/或甘油三酯水平。
文档编号A61K31/366GK102791266SQ201080063081
公开日2012年11月21日 申请日期2010年12月2日 优先权日2009年12月3日
发明者乔尔·奥普海姆 申请人:乔尔·奥普海姆