专利名称：作为ck2抑制剂的吡唑嘧啶和相关杂环的制作方法
技术领域：
本发明部分涉及具有包括但不限于抑制细胞増殖、以及调节某些蛋白激酶活性的某些生物活性的分子。本发明的分子调节例如蛋白激酶CK2 (本文中称为CK2)以及用于治 疗与CK2活性直接或间接相关的病症，例如，癌症、炎症病症、感染疾患、疼痛、免疫疾患、ネ申经变性疾患(例如阿尔茨海默氏疾病和帕金森氏疾病)等。本发明还部分涉及使用这些化合物以及含有这些化合物的药物组合物的方法。
背景技术：
蛋白激酶CK2 (正式名称为酪蛋白激酶II，本文中简称为“CK2”)是普遍存在和高度保守的蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶。全酶通常在由两种催化性(a和/或a’)亚单位和两种调节性(￠)亚单位组成的四聚物复合物中发现。CK2具有大量生理靶，并且參与一系列复杂细胞功能，包括維持细胞生存能力。在正常细胞中CK2的水平被严密地调节，并且长期以来认为它对细胞生长和増殖具有作用。用于治疗某些类型的癌症的CK2抑制剂描述在PCT/US2007/077464、PCT/US2008/074820、PCT/US2009/35609 中。CK2的普遍性和重要性以及其序列的进化分析表明从进化规模上而言它是古老的酶，它的长寿可解释为什么它在如此多的生化过程中是重要的，以及为什么来自宿主的CK2通过传染性病原体(例如，病毒、原生动物)甚至补充为这些病原体生存和生命周期生化体系的不可分割的一部分。这些相同特征解释为什么CK2抑制剂被认为在各种如本文所讨论的药物治疗中是有用的。因为对于如通过Guerra&Issinger, Curr. MedChem.，2008, 15:1870-1886所概述的许多生物过程来说CK2是中心，所以包括本文所述的化合物的CK2的抑制剂应当可用于治疗各种疾病和疾患。癌细胞显示出CK2的升高，并且最近有证据表明CK2表现出通过从半胱天冬酶介导的降解中保护调节性蛋白来对细胞凋亡的强效抑制作用。CK2的抗细胞凋亡功能可有助于其參与转变和肿瘤发生的能力。尤其，已经显示出CK2与急性和慢性骨髄性白血病、淋巴瘤和多发性骨髄瘤有夫。此外，已经在结肠、直肠和乳房的实体瘤；肺的鱗状细胞癌和头颈部鳞状细胞癌(SCCHN);肺、结肠、直肠、肾、乳房、和前列腺的腺癌中观察到増加的CK2活性。报道通过小分子的CK2抑制诱导胰腺癌细胞、和肝细胞性癌细胞01叩62、11印3、抱1^癌症细胞系)的细胞凋亡；以及CK2抑制剂显著敏化RMS (横纹肌肉瘤)肿瘤而朝向由TRAIL诱导细胞凋亡。因此，单独的CK2抑制剂、或者与TRAIL联合、或者TRAIL受体的配体可用于治疗RMS、在儿童中最常见的软组织肉瘤。此外，已经发现升高的CK2与瘤形成的侵占性高度相关，因而使用本发明的CK2抑制剂治疗应当降低良性病变转变为恶性病变、或者恶性病变迁移的趋势。与其他激酶和信号途径不同，在突变通常与导致调节性控制丧失的结构变化相关处，増加的CK2活性水平似乎通常由活性蛋白的上调或过度表达所致，而不是通过影响活化水平的变化所致。Guerra和Issinger假定这可能是由于聚集的调节所致，因为活性水平并不与mRNA水平充分相关。CK2的过量活性已显示在许多癌症中，包括SCCHN肿瘤、肺癌、乳腺癌及其他。同前所述。显示出结肠癌中升高的CK2活性与恶化增加相关。已经报道CK2的相关表达和活性促进增加乳腺癌细胞中NF-kappaB的核水平。在原始细胞危象中具有AML和CML的患者中CK2活性显著增加，这表明CK2抑制剂在这些病症中应该特别有效。已经显示多种骨髓瘤细胞存活依赖于CK2的高活性，并且CK2抑制剂对MM细胞为细胞毒性。 文献提供CK2抑制与对抗肿瘤细胞的功效相关的明确证据。例如，CK2抑制剂抑制鼠pl90淋巴瘤细胞的生长。已经报道它与Bcr/Abl的相互作用在表达Bcr/Abl细胞的増殖中起着重要作用，这表面CK2抑制剂可用于治疗Bcr/Abl-阳性白血病。已经显示出在小鼠中CK2抑制剂抑制皮肤乳头状瘤、前列腺和乳腺癌乳腺癌异种移植物生长，并且延长表达前列腺素促进剂的转基因鼠的生存。同前所述。最近考察在各种非癌症疾病过程中CK2的作用。參见Guerra&Issinger, Curr. MedChem. ,2008，15:1870-1886。越来越多的证据表明，CK2參与中枢神经系统的主要疾病，包括例如阿尔茨海默氏疾病、帕金森氏疾病、以及诸如Guam-Parkinson痴呆、18号染色体缺失综合征(chromosome 18deletion syndrome)、进行性核上性麻痹、Kuf氏病、或Pick氏病的稀有神经变性疾患。据表明，tau蛋白的选择性CK2介导的磷酸化可參与阿尔茨海默氏疾病的进行性神经变性。此外，最近研究表明CK2在记忆缺陷和脑缺血中起着作用，后者作用明显通过CK2对PI3K生存途径的调节性作用来介导。也已经显示出CK2參与炎症疾患的调节，例如，急性或慢性炎症疼痛、肾小球性肾炎、以及自身免疫病，包括例如多发性硬化(MS)、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、和幼年型关节炎。它正向调节五羟色胺5-HT3受体通道；激活血红素加氧酶2型；以及增加神经元ー氧化氮激酶活性。党在疼痛测试之间向小鼠脊髄组织施用时，报道选择性CK2抑制剂强效降低疼痛应答。它使来自RA患者滑液的分泌类型IIA磷脂酶A2磷酸化，并且调节DEK(核DNA-结合蛋白)的分泌，其是ー种在具有幼年型关节炎的患者的滑液中发现的促炎性分子。因此，预期CK2的抑制控制炎症病理的发展，例如在此所描述的那些病理，并且已经显示出本文所公开的抑制剂有效地治疗动物模型。已经显示蛋白激酶CK2在血管系统的疾患中起作用，例如，动脉粥样硬化、层流剪应力、和缺氧。也已经显示CK2在骨骼肌和骨组织中起作用，例如心肌细胞肥大、受损的胰岛信号和骨组织矿化。在ー个研究中，CK2抑制剂有效地降低由培养细胞中生长因子所诱导的血管生成。而且，在视网膜病模型中，与奥曲肽(促生长素抑制素类似物)联合的CK2抑制剂减少新生血管簇；因此，本文所述的CK2抑制剂可有效地联合促生长素抑制素类似物以治疗视网膜病。也已经显示CK2使GSK、肌钙蛋白和肌球蛋白轻链磷酸化；因此，CK2对骨骼肌和骨组织病理是重要的，以及与影响肌肉纤维的疾病相关。
证据表明CK2也參与原生动物寄生虫的发育和生命周期调节，例如，小泰累尔梨楽■虫(Theileria parva)、克氏维虫(Trypanosoma cruzi)、杜氏利什曼虫(Leishmaniadonovani)、豕細匍渦虫(Herpetomonas mu sc arum muscarum)、恶性)E 原虫(Plasmodiumfalciparum)、布氏维虫(Trypanosoma brucei)、鼠弓形体(Toxoplasma gondii)和曼森氏裂体吸虫(Schistosoma mansoni)。多个研究已经证实CK2对原生动物寄生虫细胞运动的调节，这对宿主细胞的入侵很关键。已经显示CK2的激活或者CK2的过量活性发生在被杜氏利什曼虫、家蝇匐滴虫、恶性疟原虫、布氏锥虫、鼠弓形体和曼森氏裂体吸虫感染的宿主中。事实上，已经显示CK2的抑制阻断克氏锥虫的感染。
除了其他病毒类型(例如人巨细胞病毒、肝炎C和B病毒、波尔纳病病毒、腺病毒、柯萨奇病毒、冠形病毒组、流行性感冒病毒、和水痘帯状疱疹病毒)タト，也已经显示CK2与人免疫缺陷病毒类型I (HIV-I)、人乳头瘤病毒和单纯疱疹病毒相关的病毒蛋白相互作用和/或使其磷酸化。CK2体外和体内磷酸化和激活HIV-I逆转录酶和蛋白酶类，并且促进类人猿免疫缺陷病毒(SHIV) (HIV的模型)的病原性。因此，CK2抑制剂能够减少HIV感染模型的病原作用。CK2也使单纯疱疹病毒和多种其他病毒中多种高蛋白磷酸化，并且ー些证据表明病毒采用CK2作为它们主要生命周期蛋白的磷酸化酶。因此，预期CK2的抑制制止病毒感染的传染和进展，这取决于宿主在它们自身生命周期的CK2。在CK2作用的多种生物过程中，CK2是不同寻常的，并且它也不同于其他方式的大部分激酶它在结构上是活性的，它能使用ATP或GTP，并且在大部分肿瘤中它升高并且快速在组织中増殖。此外，尽管许多激酶抑制剂影响多种激酶，这增加对脱靶作用的可能或在单个受试者之间变异，但是CK2独特的结构特征使能发现高CK2特异性抑制剂。鉴于所有这些原因，CK2是药物发展中特别引人注目的靶，并且本发明提供高度有效CK2抑制剂，其可用于治疗过量、异常、或非期望水平的CK2活性所介导或相关的各种不同疾病和疾患。已经发现式I的化合物对CK2以及ー种或多种Pim蛋白为活性。也已经发现式(II)和(II’)的化合物通常对CK2活性更高，并且也对Pim激酶活性更低。不受任何理论限制，据认为它们的生理活性由于它们对CK2的活性。本发明提供式(II)和(II’)、以及式IIa、IIa’、II_Th和II_Th’的新型化合物和含有这些化合物的药物组合物。与式I的化合物相关的式II的新型化合物令人意外地显示对CK2更高的活性和降低的PIM活性，因而有利地用于治疗对CK2抑制敏感的病症，例如本文所述那些病症。因此，式II的化合物用于治疗CK2的过量活性所介导或相关的病症，使由其他激酶的抑制所导致的脱靶作用可能性降低。发明概述本发明部分提供具有某些生物活性的化合物，这些生物活性包括但不限干抑制细胞増殖；抑制血管生成；以及调节蛋白激酶活性。这些分子调节蛋白激酶CK2(CK2)和/或PIM活性，并且比式(II)或(II’)所示缺乏胺基的类似化合物对其他激酶更具CK2活性的选择性。这些化合物影响的生物功能包括但不限于例如抑制从ATP至蛋白质或肽基质的Y磷酸转移；抑制血管生成；抑制细胞増殖以及诱导细胞凋亡。本发明还部分提供用于制备新型化合物、及其类似物的方法，以及使用这些化合物的方法。还提供包含这些分子联合其他物质(包括其他治疗剂)的组合物以及使用这些组合物的方法。已显示出通式(I)的化合物抑制Pim和CK2(PCT/US2010/035657)
权利要求
1.一种式(II)或(II’)的化合物
2.权利要求I所述的化合物，其是式(II)的化合物。
3.权利要求I所述的化合物，其是式(II’)的化合物。
4.权利要求I至3中任一项所述的化合物，其中Z3是N。
5.权利要求I至4中任一项所述的化合物，其中Z4是CH。
6.权利要求I至3中任一项所述的化合物，其中Z3是CH。
7.权利要求I至4或6中任一项所述的化合物，其中Z4是N。
8.权利要求I至7中任一项所述的化合物，其中R3和R4都是H。
9.权利要求I至8中任一项所述的化合物，其中R2是H、-CH3>卤素、0013、或CF3。
10.权利要求I至9中任一项所述的化合物，其中Y是O或S。
11.权利要求I至9中任一项所述的化合物，其中Z是O。
12.权利要求I至11中任一项所述的化合物,其中X是NH。
13.权利要求I至11中任一项所述的化合物，其中X是O或S。
14.权利要求I至13中任一项所述的化合物，其中 所述任选取代的碳环基是任选取代的C3-C8环烷基； 所述任选取代的碳环基烷基是任选取代的C4-C10环烷基烷基；以及 所述任选取代的杂烷基是任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基氨基、或任选取代的C1-C6 二烷基氨基。
15.权利要求I至14中任一项所述的化合物，其中L是键或NH。
16.权利要求I至15中任一项所述的化合物，其中W是任选取代的苯基、任选取代的苯基烧基、任选取代的环烧基烧基、或任选取代的杂环基。
17.权利要求I至14中任一项所述的化合物，其中-L-M 是-NHR7、-OR7、或-S (0) nR7 ； n是0、1、或2 ;以及 R7是任选取代的Cl-ClO烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的碳环基烧基、或任选取代的杂环基烧基。
18.权利要求I至14中任一项所述的化合物，其中 -L-M 是-NR7R8 ；以及 R7和R8与它们所附接的氮原子一起形成任选取代的杂环基，所述杂环基任选含有一个或多个作为环成员的另外的杂原子。
19.权利要求I至14中任一项所述的化合物，其中 -L-M是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的碳环基、或任选取代的杂环基。
20.权利要求I至20中任一项所述的化合物，其中1^是11以及Rib是任选取代的Cl-ClO烷基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳烷基、或含有至多两个杂原子作为环成员的任选取代的5-6元的芳环。
21.权利要求I所述的化合物，其具有结构式(IIa)或(Ila’)
22.权利要求21所述的化合物，其中R2、R4、和R5各自是H。
23.权利要求21或22所述的化合物，其中X是NH以及Y是O。
24.权利要求21至23中任一项所述的化合物，其中Rib是C3-C8环烷基或C4-C8环烷基烧基。
25.权利要求21至24中任一项所述的化合物，其中Z3是N或CH。
26.权利要求21至25中任一项所述的化合物，其中Z4是N或CH。
27.权利要求21至26中任一项所述的化合物，其中Z3和Z4均是N或者Z3和Z4均是CH0
28.权利要求21至27中任一项所述的化合物，其中L是NH。
29.权利要求21至28中任一项所述的化合物，其中W是任选取代的苯基或任选取代的噻吩基。
30.权利要求21至29中任一项所述的化合物，其中W是任选取代的苯基烷基、任选取代的环烧基烧基、或任选取代的杂环基。
31.权利要求21至27中任一项所述的化合物，其中 -L-M 是-NHR7、-0R7、或-S (0) nR7 ； N是0、1、或2 ;以及 R7是任选取代的Cl-ClO烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的碳环基烧基、或任选取代的杂环基烧基。
32.权利要求21至27中任一项所述的化合物，其中 -L-M 是-NR7R8 ；以及 R7和R8与它们所附接的氮原子一起形成任选取代的杂环基，所述杂环基任选含有一个或多个作为环成员的另外的杂原子。
33.权利要求21至27中任一项所述的化合物，其中 -L-M是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的碳环基、或任选取代的杂环基。
34.权利要求21所述的化合物，其具有结构式(II-Th)或(II-Th’)
35.权利要求34所述的化合物，其中Y是0，以及X是NH或S。
36.权利要求34或35所述的化合物，其中R2和R4各自是H。
37.权利要求34至36中任一项所述的化合物，其中Rth是C0NR2。
38.权利要求21至37中任一项所述的化合物，其中Rib是环丙基或环丙基甲基。
39.权利要求I所述的化合物，其具有结构式(IIb)或(lib’)
40.权利要求I所述的化合物，其具有结构式(IIc)
41.权利要求40所述的化合物，其中X 是 NR2 ;R3 是-(CH2)-Xc; Xe是羟基或具有结构式(b)的基团
42.权利要求40或41所述的化合物，其中R2和R4是氢。
43.权利要求40至42中任一项所述的化合物，其中Rib是任选取代的Cl-ClO烷基、环烧基、或环烧基烧基。
44.权利要求40至43中任一项所述的化合物，其中-L-W是-OR7或_NR7R8。
45.权利要求44所述的化合物，其中R7是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；以及R8 是 H。
46.权利要求45所述的化合物，其中R8是任选取代的苯基。
47.权利要求41至46中任一项所述的化合物，其中L3是共价键；以及Y是OR5a或NR5aR6a0
48.权利要求I所述的化合物，其选自在说明书中公开的种类。
49.一种药物组合物，包含 权利要求I至48中任一项所述的化合物；以及 至少一种药学上可接受的赋形剂。
50.权利要求49所述的药物组合物，还包含一种或多种另外的治疗剂。
51.权利要求50所述的药物组合物，其中所述一种或多种另外的治疗剂是抗癌剂。
52.一种在细胞中调节酪蛋白激酶2活性和/或Pim激酶活性的方法，所述方法包括使所述细胞接触权利要求I至48中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、和 /或前药。
53.—种在患者中治疗与酪蛋白激酶2活性和/或Pim激酶活性相关的病症或者疾病的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的权利要求I至48中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、和/或前药。
54.权利要求53所述的方法，其中所述病症或者疾病选自癌症、心血管疾患、炎症、病原感染、免疫疾患、神经变性疾患、及其组合。
55.权利要求54所述的方法，其中所述癌症是结肠直肠、乳房、肺、肝、胰腺、淋巴结、结肠、前列腺、脑、头颈、皮肤、肝、肾、血液和心脏癌。
56.权利要求53所述的方法，所述方法包括联合一种或多种另外的治疗剂向所述患者施用权利要求I至48中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、和/或前药。
57.权利要求56所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂是抗癌剂。
58.—种抑制细胞增殖的方法，其包括使细胞接触抑制所述细胞增殖的有效量的权利要求I至48中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、和/或前药。
59.权利要求58所述的方法，其中所述细胞是在受试者的癌症细胞系或肿瘤中。
60.权利要求59所述的方法，其中所述癌症细胞系是乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、造血癌症、结肠直肠癌、皮肤癌、卵巢癌症细胞系。
61.一种在受试者中抑制血管生成的方法，其包括向受试者施用抑制所述血管生成的有效量的所述权利要求I至48中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、 和/或前药。
全文摘要
本发明提供抑制蛋白激酶CK2活性(CK2活性)的化合物和含有这些化合物的组合物。这些化合物和组合物用于治疗诸如癌症的增殖性疾患以及其他激酶相关的病症，包括炎症、疼痛、和某些免疫疾患，并且这些化合物和组合物具有以下通式。
文档编号A61K31/519GK102762208SQ201080063054
公开日2012年10月31日 申请日期2010年11月15日 优先权日2009年12月4日
发明者C·F·里根, D·M·利克曼, F·皮埃尔, J·A·特兰, M·哈达齐, N·B·拉法尔勒, S·拉伍拉 申请人:赛林药物股份有限公司