专利名称：环孢菌素类似物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型化合物，包含它们的组合物，它们的制备方法和它们作为治疗剂，例如作为抗病毒剂的用途。发明背景
公知环孢菌素A的免疫抑制活性和一系列治疗用途，包括抗真菌活性、抗寄生虫活性和抗炎活性以及抗HIV活性。环孢菌素A和某些衍生物已经被报道为具有抗HCV活性，参见 Watashi 等人，Hepatology, 2003,第 38 卷，第 1282-1288 页，Nakagawa 等人，Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004,第 313 卷，第 42-7 页及 Shimotohno 和 K. Watashi,2004, American Transplant Congress (美国移植大会)，摘要第 648 号(American Journalof Transplantation 2004,第 4 卷，第 8 期，第 1-653 页)。在4位修饰以引入羟基的环孢菌素A (环孢菌素)衍生物是文献中已知的。例如，[4'-羟基-N-甲基亮氨酸]4环孢菌素A公开于欧洲专利第484，281号中并被说明为具有抗HIV-I复制活性。3-醚/硫醚-[4'-羟基-N-甲基亮氨酸]4环孢菌素A衍生物描述于美国专利第5，948，755,5, 994，299,5, 948，884和6，583，265号以及国际专利公开第W02006/039668和W007/041631号中。某些具有在4位的(4-乙酰氧基-N-甲基亮氨酸)和在I位的(3'-乙酰氧基-N-甲基-Bmt)的环孢菌素A衍生物被描述于W02006/49193、美国专利第7, 196，161B2号和Carry等人，Synlett (2004)，第2期，第316-320页。具有4位上的(4-乙酰氧基-N-甲基亮氨酸)的环孢菌素A衍生物描述于WO 98/49193、美国专利第5，977，067号和Carry等人，Synlett (2004)，第2期，第316-320页。这些化合物没有被公开为具有生物活性。发明概述一方面，本发明提供了式(I)的环孢菌素衍生物
权利要求
1.一种式⑴的化合物
2.根据权利要求I所述的化合物，其中R1代表具有从I至6个碳原子的直链或支链烷基；具有从2至6个碳原子的直链或支链烯基；或-XR3。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R1代表-XR3。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中X代表硫或氧。
5.根据权利要求I所述的化合物，其中R1代表氢。
6.根据权利要求I至5中任一项所述的化合物，其中A代表(E)-CH= CHR, R代表甲基且B代表乙基。
7.根据权利要求I至6中任一项所述的化合物，其中R2代表任选地被一个或多个相同或不同的基团R4取代的具有从I至6个碳原子的直链或支链烷基，其中R4如权利要求I所定义。
8.根据权利要求I至7中任一项所述的化合物，其中R4代表任选地被选自由卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、N-烷基氨基和N，N 二烷基氨基组成的组的一个或多个相同或不同的取代基取代的苯基。
9.根据权利要求I所述的化合物，所述化合物选自由[4’_苄氧基-N-甲基亮氨酸]4环孢菌素A ; [4’ -乙氧基-N-甲基亮氨酸]4环孢菌素A ;和[4’ -甲氧基-N-甲基亮氨酸]4环孢菌素A组成的组。
10.根据权利要求I或2所述的化合物，所述化合物是
3-[4’ -乙氧基-N-甲基亮氨酸]4环孢菌素A。
11.一种组合物，包含如权利要求I至10中任一项所定义的式(I)的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，和药学可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
12.—种治疗或预防有相应需要的患者的HCV的方法，所述方法包括对所述患者施用有效抗-HCV量的如权利要求I至10中任一项所定义的式(I)的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物或如权利要求11中所定义的组合物。
13.—种抑制细胞内亲环蛋白的方法，所述方法包括对所述细胞施用有效量的如权利要求I至10中任一项所定义的式(I)的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物或如权利要求11中所定义的组合物。
14.如权利要求I至10中任一项所定义的式的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物作为药物的用途。
15.一种制备如权利要求I中定义的式(I)的化合物的方法，包括 (a)使式(II)的化合物
16.—种制备式(I)的化合物的方法
全文摘要
本发明涉及通式(I)的环状化合物的用途和其作为药物在例如治疗HCV感染中的用途，其中A、B、R1和R2如说明书中所定义。特别地，·R1选自氢、烷基、烯基、XR3；·R2选自都可任选地被取代的烷基、烯基、炔基、环烷基；·R3选自R2的相同部分，加烷氧基羰基。优选的化合物是在Leu-4的侧链上携带醚官能团的环孢菌素类似物。
文档编号A61P31/12GK102834409SQ201080062820
公开日2012年12月19日 申请日期2010年12月30日 优先权日2009年12月30日
发明者西普里安·奥夸拉·奥布, 托马斯·爱德华·理查森 申请人:西尼克斯公司