专利名称：乙烷硒啉静脉注射剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及ー种乙烷硒啉静脉注射剂的配方及制备。
背景技术：
乙烷硒啉(ethaselen)，是以依布硒啉(Ebselen)为先导化合物合成的ー种新型有机硒小分子药物，化学名为1，2_[ニ(1，2_苯并异硒唑-3QH)-酮)]乙烷(PCT 02/00412) [1]，是国家一类创新抗癌药物，目前已完成临床前研究，其ロ服分散片已进入I 期临床。而在癌症治疗的过程中，静脉注射给予抗肿瘤药物是临床上最为常见且疗效确切的给药方式，所以为临床提供可静脉注射的乙烷硒啉注射产品具有重要的意义。乙烷硒啉初步理化性质表明，该药物不溶于水，而在某些常用有机溶剂及0. Imol/ L的盐酸和氢氧化钠中均为极微溶解。増加乙烷硒啉的溶解度，对提高其药效具有重要意义。目前乙烷硒啉ロ服给药的给药剂量较大(乙烷硒啉分散片小鼠有效剂量为450mg/kg， 临床人拟用量1800mg/60kg/日)。若采用静脉注射方式给药，药物将以溶解状态存在且无吸收问题，乙烷硒啉的给药剂量可能伴随下降。因此，研制乙烷硒啉注射剂具有的临床意义。
发明内容
本发明人通过精心研究，发明了ー种乙烷硒啉静脉注射剂，能显著增加乙烷硒啉的溶解度和稳定性。乙烷硒啉静脉注射剂在药效试验中表现出的低剂量和高抑瘤率，说明乙烷硒啉注射剂具有一定的优越性。本发明涉及将难溶性的乙烷硒啉、羟丙基-β -环糊精溶解于有机溶剂中，制成乙烷硒啉注射液，临床使用时经适当稀释后使用。其特征是制剂中，乙烷硒啉为0. 003-3%，稳定剂羟丙基-β-环糊精为0.03-3%，上述原辅料的比例为重量百分比。有机溶剂中，95% 乙醇为0. 01-100%, PEG-300为0. 01-100%，上述辅料的比例为体积百分比。优选的制剂是将有效量的乙烷硒啉和稳定剂羟丙基-β -环糊精加入到预定体积的95%乙醇和PEG-300混合溶剂中，然后包装制成注射液。在给药前，将注射液稀释后使
ο本发明提供ー种乙烷硒啉静脉注射剂的制备エ艺，包括将乙烷硒啉、稳定剂羟丙基-β -环糊精等加入到95%乙醇和PEG-300混合有机溶剂中80°C加热回流使充分溶解，加入活性炭回流30min，有机滤膜过滤2次得到注射液，所得到的注射液为淡黄色溶液。临床使用时，将注射液经适当稀释后，采用静脉注射或静脉滴注方式给药。为检验本发明的乙烷硒啉注射用注射剂产品所具有的优良特征和效果，我们对该制剂做了以下ー些考察1.含药量的測定采用高效液相色谱法考察了多组乙烷硒啉注射剂中的乙烷硒啉的含量，结果表明注射剂中的乙烷硒啉的含量为标示量的90-110%，表明本发明制剂和制备方法具有良好的同一性和エ业实用性。2.影响因素试验采用高效液相色谱法考察高温或光照对乙烷硒啉静脉注射剂的影响，高温使乙烷硒啉静脉注射剂中乙烷硒啉含量降低0. 30-8. 19% ；光照使乙烷硒啉静脉注射剂中乙烷硒啉含量降低2. 35-5. 37%。3.溶血性试验实验动物家兔，雄性，体重2. 5kg ；受试药物取乙烷硒啉注射液适量，以5%葡萄糖溶液稀释10倍，得到30μ g/ml 的药物溶液，以该稀释液作为供试样品。蒸馏水阳性对照組，生理盐水为阴性对照組。按药理学实验讲义方法进行试验并对实验结果进行评分及判断。实验结果生理盐水对照管未见有凝聚现象；蒸馏水对照管已完全溶血。加入药物溶液的各管，在各时段上清液均不显红色，末次观察后振摇，下沉的细胞很快分散，说明无血细胞聚集。实验结果表明，乙烷硒啉静脉注射液在临床用药浓度下无溶血和致聚集作
ο结论本实验所制备的乙烷硒啉注射液所使用的各种溶剂及添加剂均为常用并且安全的药用辅料，且用量均在安全范围内。通过溶血性实验证明，该制剂在临床用药浓度下无溶血作用及致血細胞凝集作用。4.血管刺激性试验实验动物家兔，雌雄兼用，体重2. 5-2. 7kg ；受试药物取乙烷硒啉注射液适量，以5%葡萄糖溶液稀释10倍，得到30 μ g/ml 的药物溶液，以该稀释液作为供试样品。5%葡萄糖注射液为对照組。实验结果给药期间观察，浓度为30μ g/ml的乙烷硒啉注射液与对照组(5%葡萄糖注射液)相比比较无明显差別，均未见明显红、肿、淤血等症状。观察耳缘静脉病理切片， 乙烷硒啉注射液与对照组比较无明显差別，给药组家兔耳缘静脉血管壁完整，无血栓形成， 内皮光滑，无组织周围水肿、炎細胞浸润、炎症坏死等病理变化。结论通过在血管刺激性实验的给药过程中肉眼观察及病理切片证实，乙烷硒啉静脉注射剂在临床给药浓度下无血管刺激性。5.荷瘤动物药效试验药效学实验结果表明，荷瘤小鼠静脉注射给予剂量为0. 45mg/kg的乙烷硒啉注射剂(经5%葡萄糖或生理盐水稀释，乙烷硒啉浓度为30 μ g/ml)，与空白对照组相比，具有明显的抗肿瘤作用。下面的实施例是对本发明进行进ー步说明和解释，而不是对本发明进行任何限制。实施例1处方乙烷硒啉0. 3g羟丙基-β-环糊精3g95% 乙醇500ml
PEG-300 500ml将乙烷硒啉0. 3g、稳定剂羟丙基-β -环糊精3g等加入到95%乙醇500ml和 PEG-300 500ml的混合有机溶剂中80°C加热回流使充分溶解，加入0. 5g活性炭60°C回流 30min，有机滤膜过滤2次得到注射液。实施例2处方乙烷硒啉0. 3g95% 乙醇500mlPEG-300 500ml将乙烷硒啉0. 3g加入到95%乙醇500ml和PEG-300 500ml的混合有机溶剂中 80°C加热回流使充分溶解，加入0. 5g活性炭60°C回流30min，有机滤膜过滤2次得到注射液。分装，121°C 20min高压灭菌。实施例3处方乙烷硒啉0. 3g羟丙基-β -环糊精3gPEG-300 1000ml将乙烷硒啉0. 3g、稳定剂羟丙基-β -环糊精3g等加入到PEG-300 1000ml有机溶剂中80°C加热回流使充分溶解，加入0. 5g活性炭60°C回流30min，有机滤膜过滤2次得到
注射液。实施例4处方乙烷硒啉0. 3g羟丙基-β -环糊精3g95% 乙醇1000ml将乙烷硒啉0. 3g、稳定剂羟丙基-β -环糊精3g等加入到95%乙醇IOOOml有机溶剂中80°C加热回流使充分溶解，加入0. 5g活性炭60°C回流30min，有机滤膜过滤2次得到注射液。实施例5处方乙烷硒啉0. 3g羟丙基-β-环糊精3g95% 乙醇200mlPEG-300 800ml将乙烷硒啉0. 3g、稳定剂羟丙基-β -环糊精3g等加入到95%乙醇200ml和 PEG-300800ml的混合有机溶剂中80°C加热回流使充分溶解，加入0. 5g活性炭60°C回流 30min，有机滤膜过滤2次得到注射液。实施例6处方
乙烷硒啉羟丙基-β-环糊精
0. 3g 3g 800ml 200ml95% 乙醇PEG-300 将乙烷硒啉0. 3g、稳定剂羟丙基-β -环糊精3g等加入到95%乙醇800ml和 PEG-300200ml的混合有机溶剂中80°C加热回流使充分溶解，加入0. 5g活性炭60°C回流 30min，有机滤膜过滤2次得到注射液。实施例7处方乙烷硒啉0. 3g羟丙基-β-环糊精3g95% 乙醇600mlPEG-300 400ml将乙烷硒啉0. 3g、稳定剂羟丙基-β -环糊精3g等加入到95%乙醇600ml和 PEG-300400ml的混合有机溶剂中80°C加热回流使充分溶解，加入0. 5g活性炭60°C回流 30min，有机滤膜过滤2次得到注射液。实施例8处方乙烷硒啉0. 3g羟丙基-β-环糊精3g95% 乙醇400mlPEG-300 600ml乙烷硒啉0. 3g、稳定剂羟丙基-β -环糊精3g等加入到95%乙醇400ml和PEG-300 600ml的混合有机溶剂中80°C加热回流使充分溶解，加入0. 5g活性炭60°C回流30min，有机滤膜过滤2次得到注射液。实施例9处方乙烷硒啉0. 3g羟丙基-β -环糊精30g95% 乙醇500mlPEG-300 500ml乙烷硒啉0. 3g、稳定剂羟丙基-β -环糊精30g等加入到95 %乙醇500ml和 PEG-300500ml的混合有机溶剂中80°C加热回流使充分溶解，加入0. 5g活性炭60°C回流 30min，有机滤膜过滤2次得到注射液。分装，121°C 20mi高压灭菌。实施例10处方乙烷硒啉3g羟丙基-β-环糊精3g95% 乙醇500ml
PEG-300 500ml乙烷硒啉3g、稳定剂羟丙基-β -环糊精3g等加入到95%乙醇500ml和PEG-300 500ml的混合有机溶剂中80°C加热回流使充分溶解，加入0. 5g活性炭60°C回流30min，有机滤膜过滤2次得到注射液。实施例11处方乙烷硒啉0. 03g羟丙基-β-环糊精3g95% 乙醇500mlPEG-300 500ml乙烷硒啉0.03g、稳定剂羟丙基-β-环糊精3g等加入到95%乙醇500ml和 PEG-300 500ml的混合有机溶剂中80°C加热回流使充分溶解，加入0. 5g活性炭60°C回流 30min，有机滤膜过滤2次得到注射液。实施例12处方乙烷硒啉0. 3g羟丙基-β-环糊精3g无水乙醇500ml丙ニ醇500ml 乙烷硒啉0. 3g、稳定剂羟丙基-β -环糊精3g等加入到无水乙醇500ml和丙ニ醇 PEG-300500ml的混合有机溶剂中80°C加热回流使充分溶解，加入0. 5g活性炭60°C回流 30min，有机滤膜过滤2次得到注射液。实施例13处方乙烷硒啉0. 3g羟丙基-β-环糊精3g无水乙醇500mlPEG-300 500ml 乙烷硒啉0. 3g、稳定剂羟丙基-β -环糊精3g等加入到无水乙醇500ml和PEG-300 500ml的混合有机溶剂中80°C加热回流使充分溶解，加入0. 5g活性炭60°C回流30min，有机滤膜过滤2次得到注射液。实施例14处方乙烷硒啉0. 3g卵磷脂3g95% 乙醇500mlPEG-300 500ml 乙烷硒啉0. 3g、稳定剂卵磷脂3g等加入到95%乙醇500ml和PEG-300 500ml的混合有机溶剂中80°C加热回流使充分溶解，加入0. 5g活性炭60°C回流30min，有机滤膜过滤2次得到注射液。实施例15处方乙烷硒啉β-环糊精95% 乙醇:PEG-300
0. 3g 3g
500ml 500mi乙烷硒啉0. 3g、稳定剂β-环糊精3g等加入到95%乙醇500ml和PEG-300 500ml 的混合有机溶剂中80°C加热回流使充分溶解，加入0. 5g活性炭60°C回流30min，有机滤膜过滤2次得到注射液。实施例16处方乙烷硒啉0. 3g羟丙基-β-环糊精3g95% 乙醇500mlPEG-400 500ml将乙烷硒啉0. 3g、稳定剂羟丙基-β -环糊精3g等加入到95 %乙醇500ml和 PEG-400 500ml的混合有机溶剂中80°C加热回流使充分溶解，加入0. 5g活性炭60°C回流 30min，有机滤膜过滤2次得到注射液。可以理解，本领域技术人员可以在本发明制剂的活性组分和辅料中分别或一起加入其他药学可接受的辅料或对各组分的比例进行微小改变而不影响药物制剂的基本性质。 但是，由这些改变而得到的药物制剂及制备方法都没有脱离本发明的精神，也落在本发明的说明书和权利要求书的保护范围内。
权利要求
1.ー种乙烷硒啉静脉注射剂，其特征是以下药物为原料乙烷硒啉及其类似物，稳定剂，有机溶剤。
2.根据权利要求1的乙烷硒啉静脉注射剂，其特征是所述药物可以是乙烷硒啉及其类似物。
3.根据权利要求1的乙烷硒啉静脉注射剂，其特征是所述稳定剂可以是羟丙基-β-环糊精、β-环糊精、卵磷脂。
4.根据权利要求1的乙烷硒啉静脉注射剂，其特征是所述有机溶剂是95%乙醇、无水乙醇、丙ニ醇、PEG-300，PEG-400或它们的混合物。
5.根据权利要求1的乙烷硒啉静脉注射剂，其特征是将乙烷硒啉、羟丙基-环糊精溶解于有机溶剂中。
6.根据权利要求1的乙烷硒啉静脉注射剂，其特征是可注入浓度为5%的葡萄糖注射液形成临床注射用制剂。
7.根据权利要求2的乙烷硒啉静脉注射剂，其特征是所述药物占处方重量百分比范围在 0. 003-3% ο
8.根据权利要求3的乙烷硒啉静脉注射剂，其特征是所述稳定剂占处方重量百分比范围在 0. 03-3% ο
9.根据权利要求4的乙烷硒啉静脉注射剂，其特征是所述有机溶剂占处方体积百分比范围在 0.01-100%。
全文摘要
本发明涉及一种乙烷硒啉静脉注射剂的配方及制备，包含活性组分和辅料，其中所述活性组分为乙烷硒啉，及其类似物，辅料由稳定剂和有机溶剂组成。将活性组分与辅料制备注射液，临床使用时经适当稀释后供静脉注射用。
文档编号A61P35/00GK102579325SQ20111000866
公开日2012年7月18日 申请日期2011年1月17日 优先权日2011年1月17日
发明者张强, 张烜, 王颖, 陈粟 申请人:北京大学