专利名称：一类二苯甲基哌嗪类化合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类外周型大麻素-I受体拮抗剂二苯甲基哌嗪类化合物及其制备方法；本发明还涉及此类化合物在制备用于治疗由大麻素-I受体介导的疾病的药物中的应用，具体涉及在制备治疗肥胖症及其相关疾病药物中的应用。
背景技术：
国际肥胖小组和WHO报告，全世界目前大约有2. 5亿肥胖成人(占总人口的7%) 和5亿超重者。2002年我国营养与健康调查资料表明，14. 7%的中国人超重[体重指数 (BMI ；kg/m2)彡25]，另有2. 6%的中国人肥胖(BMI彡30)。发病年龄前移是肥胖症发病率的又一特征，预测至2015年欧洲儿童中肥胖和超重人群将达到约45%。肥胖可以诱发一些严重的并发症，如冠心病、癌症、脑血管意外疾病、骨关节炎、睡眠性呼吸暂停等。此外，肥胖还与一些代谢综合症有关，如胰岛素耐受性的II型糖尿病、高血压、高甘油三酯症、高尿酸症、低HDL等。医学界还把与肥胖有关的冠心病、高血压、高脂血症、糖尿病、脑血管意外称为“死亡五重奏”，因此，科学地预防和治疗肥胖，并开发出安全有效的减肥药物一直以来都是制药公司与研究机构研究的热点。超重的人群，对减肥药物的安全性提出了更高的要求。但是，迄今为止临床使用的治疗肥胖症的药物不仅品种少，而且均具有明显的副作用。目前研发中的新药主要包括，大麻素-I (CBl)受体拮抗剂、黑皮质素-4受体(melanocortin-4 receptor, MC4R)激动剂、5-羟色胺受体2C (5-HT2C receptor)激动剂、黑色素浓集激素受体 I (melanin-concentrating hormone receptor I, MCHRI)拮抗剂、膜高血糖素样妝
I(glucagons-like peptide I)类似物及其受体激动剂、瘦素(Ieptin)类似物、神经肽
Y(Neuropeptide Y, NPY)类似物等。上述研究中的新药一部分作用于中枢，尚难以预测对中枢的副作用；另一部分为肽类，难以满足减肥药物口服要求。理想的新型减肥药物应能满足持续减轻体重、便于口服、长期安全性好、改善肥胖引起的其他疾病倾向。因此，研究开发非中枢作用，对于有利于改善能量代谢失衡的减肥药物具有重要的意义。2006年世界第三大制药公司赛诺菲-安万特公司(Sanofi-Aventis)研发的首个上市的选择性CBl拮抗剂-利莫那班(Rimonabant)在欧洲获得上市，应用于肥胖的治疗。 但2007年6月初，美国FDA内分泌和代谢药物咨询委员会的14名委员一致反对批准利莫那班在美国的上市申请，原因是在服用利莫那班的患者中出现了癫痫发作、抑郁、焦虑、失眠、攻击性和自杀倾向等神经和精神方面的副作用。同样的结果也出现在了默克和辉瑞的 III期临床候选药物Taranabant和CP945598上。鉴于利莫那班在中枢神经系统方面的副作用，2008年8月赛诺菲公司决定将利莫那班从欧盟撤市，同年10月默克和辉瑞相继中止在研的III期临床药物。利莫那班的减肥效果主要是通过摄食中枢来实现的，对于它在中枢方面的副作用是可以理解的。但利莫那班还具有直接作用外周、参与调节心血管代谢因子的作用，其对糖化血红蛋白(HbAlc)、HDL-胆固醇和甘油三酯的大部分有益的代谢效应与其减轻体重的特性无关。因此开发出不通过血脑屏障或者较少通过血脑屏障，而大部分作用于外周分布的大麻素-I受体的调节剂类药物对于代谢紊乱相关的多种疾病，尤其是肥胖有积极的治疗意义。迄今为止，已经陆续有选择性的外周型CBl拮抗剂报道出来，以前的研究均采用同时作用于中枢和外周的CBl受体拮抗剂，在外周细胞、组织研究中获得间接结果；或通过动物实验结果推测其对外周能量代谢平衡的调控作用。由于缺乏直接的外周型CBl受体拮抗剂，难以通过动物试验获得可靠的研究结果，导致其对于外周能量代谢平衡的调控作用和抑制体重的作用，均为推测结果。因此，本发明的目的在于提供一类安全、有效的具有新型作用模式的肥胖症治疗药物和其他由外周型大麻素-I (CBl)受体所介导的疾病的新的拮抗剂。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一类作用于外周型大麻素-I (CBl)受体的拮抗剂，即由通式I表示的二苯甲基哌嗪类化合物或其药学上可接受的盐、前药或其溶剂化物，其可用于治疗、预防和抑制由外周型大麻素-I(CBl)受体介导的疾病；本发明的另一目的在于提供一种制备通式I表示的二苯甲基哌嗪类化合物或其药学上可接受的盐、前药或其溶剂化物的方法；本发明的还一目的在于提供一种含有由通式I表示的二苯甲基哌嗪类化合物或其药学上可接受的盐、前药或其溶剂化物的药物组合物；本发明的又一目的在于提供所述的由通式I表示的二苯甲基哌嗪类化合物或其药学上可接受的盐、前药或其溶剂化物的用途；所述的由通式I表示的化合物为作用于外周型大麻素-I (CBl)受体拮抗剂，其能阻止内源性激动剂与大麻受体的结合从而阻断该类内源性激动剂的生物活性，因此，本发明的另一方面是使用至少一种本发明的化合物来阻断大麻激动剂与CBl大麻受体的结合；该方法特别可用于治疗由大麻素受体(特别是外周型大麻素-I (CBl)受体)拮抗剂调节的疾病、病症和/或障碍。本发明的再一目的在于提供了由通式I表示的二苯甲基哌嗪类化合物用于治疗大麻滥用、肥胖、戒烟及其相关性疾病等。根据本发明的第一个目的，本发明提供一类具有如下结构通式I表示的二苯甲基哌嗪类化合物，该化合物的所有立体异构体，及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物或水合物和晶形。
权利要求
1. 一类通式I表示的二苯甲基哌嗪类化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，
2.根据权利要求I所述的通式I表示的二苯甲基哌嗪类化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，其中，V为C = 0，W不存在，其它取代基的定义与权利要求I相同；或者，V为C = 0，W为NH，其它取代基的定义与权利要求I相同；或者，V为C = NH，W为NH，其它取代基的定义与权利要求I相同；或者，V为C = NH ;W不存在，其它取代基的定义与权利要求I相同；或者，V为C =匪e ;W为NH，其它取代基的定义与权利要求I相同。
3.根据权利要求2所述的通式I表示的二苯甲基哌嗪类化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，其中，札、R2和R2 ’分别独立地为Ci_8烷基或卤素；R3表不C1^0烧基、C3_1(l环烧基、CV6烧氧擬基取代的C3_1(l环烧基、C3_1(l环烧基取代的CV4 烷基、c6_M芳基或c6_2(l芳基取代的Cu烷基，所述芳基非必须地被齒素或CV3烷氧基羰基取代；R’和R”同时不存在。
4.根据权利要求I所述的通式I表示的二苯甲基哌嗪类化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，其中，所述化合物选自以下化合物中
5.一种二苯甲基哌嗪类化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物的制备方法， 该方法包括以结构式如下的A-5化合物为原料，
6. 一种二苯甲基哌嗪类化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物的制备方法， 该方法包括其中以及R’、R”的定义与权利要求1相同；X为氟、氯、溴或碘； 反应路线1 :
7.根据权利要求5或6所述的二苯甲基哌嗪类化合物或其药学上可接受的盐、前药或 溶剂化物的制备方法，其中，A-5化合物通过以下方法制备其中％、R2, R2’、R’、R”定义同 权利要求I ;X和Y各自独立地为卤素；
8.根据权利要求7所述的二苯甲基哌嗪类化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂 化物的制备方法，其中，A-5化合物通过以下方法制备其中％、R2> R2’、R’、R”定义同权利 要求I ;X和Y各自独立地为卤素；反应路线4
9.权利要求I所述的通式I表示的二苯甲基哌嗪类化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物在制备外周型大麻素-I受体拮抗剂的药物中的用途。
10.权利要求I所述的通式I表示的二苯甲基哌嗪类化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物在制备治疗进食障碍、体重减轻或控制、肥胖、物质滥用、成瘾性障碍、冲动行为、酒精中毒、烟草滥用、男性性功能障碍、炎症、胃肠病和II型糖尿病的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及一类如下通式I所示的二苯甲基哌嗪类化合物及其制备方法和用途。所述化合物是作用于外周型大麻素-1(CB1)受体的拮抗剂，由此可用于治疗、预防和抑制由CB1受体介导的疾病，具体可用于制备治疗肥胖症及其相关疾病。
文档编号A61P25/30GK102603678SQ20111002706
公开日2012年7月25日 申请日期2011年1月25日 优先权日2011年1月25日
发明者孟韬, 彭红丽, 方光华, 李敏, 沈竞康, 王昕 , 谢欣, 高玲焕 申请人:中国科学院上海药物研究所