专利名称：盐酸头孢卡品酯组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种盐酸头孢卡品酯组合物及其制备方法。
背景技术：
盐酸头孢卡品酯(cefcapenepivoxil hydrochloride)，其化学名为(6R, 7R) -7-[ (Z) -2- (2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯基氨基]_3_[(氨基羰基)氧]甲基-8-氧 代-5-硫杂-1-氮杂二环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸(2，2_ 二甲基氧丙氧基甲基)酯盐酸 盐一水合物，是日本盐野义公司(Shionogi)开发的具有丙戊氧甲基并对内酰胺酶稳定 的口服广谱抗生素，1997年7月在日本以商品名Flomox上市，其通过阻断细菌细胞壁合成 而发挥抗菌作用，主要适用于敏感菌所致的呼吸道感染、中耳炎、鼻窦炎、尿路感染、皮肤与 皮肤组织感染、胆道感染等。目前临床上使用的为片剂。盐酸头孢卡品酯微溶于乙醇，几乎不溶于水，因此，如何提高其溶解度，增加片剂 的溶解度，是摆在制剂工作者面前的一大难题。现有的日本上市头孢卡品酯片Flomox，采用了对原料药的粒径加以控制，同时使 用大量的淀粉类填充剂来改善溶出的做法(若只对原料药的粒径加以控制，粉碎后的药物 由于表面积增大，在表面自由能作用下容易重新聚集)。如该产品说明书描述的盐酸头孢 卡品酯片的组成为(以IOOmg规格为例)含有效成分头孢卡品IOOmg(相当于含盐酸头孢 卡品酯约137mg)；片芯辅料为填充剂玉米淀粉、崩解剂羧甲基纤维素钙(CMC-Ca)、粘合剂 羟丙基纤维素(HPC)、润滑剂硬脂酸镁；包衣辅料为羟丙基甲基纤维素^10(HPMC2910)、 TiO2、聚乙二醇6000(PEG6000)、糖粉。但根据以上辅料组成制备得到的盐酸头孢卡品酯片 仍存在崩解困难，导致溶出度不合格。
发明内容
鉴于现有技术存在的问题，本发明人进行了大量研究工作，如1、原料药方面①将原料制备成固体分散体后再压片。首先这种方法较适用于制剂规格较小的药 物，即固体分散体中药物含量不应太高，一般为5_20%，而盐酸头孢卡品酯片中的药物含量 在25%以上；其次，药物固体分散体制备过程中一般需要加热熔融，而头孢类药物对热不 稳定。因此这种方法不适合盐酸头孢卡品酯片剂的制备。②采用环糊精包合技术。环糊精包合技术适用的药物分子量应在100 400之间， 而盐酸头孢卡品酯分子量为622. 11，不适合采用该方法；且该方法中药物与环糊精摩尔配 比一般在1 1以上，因此，即便盐酸头孢卡品酯采用此技术可以进行部分包合，也会出现 片重超重现象。2.辅料方面选择具有优良崩解性能的填充剂、崩解剂，以及适宜的助流剂、抗粘 剂、润滑剂、表面活性剂和亲水性粘合剂等。①在填充剂的选择上，我们尝试使用了具有较好崩解效果的微晶纤维素，实验结果表明，该种填充剂的使用，确实改善了盐酸头孢卡品酯片的崩解效果，但是并没有改善其 溶出度，反而降低了其溶解度，可能是由于微晶纤维素对药物产生了较强的吸附作用。我们 又尝试加入表面活性剂如十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆等，但对片剂的溶出没有改善。②在崩解剂的选择上，我们尝试了交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮等多种崩解 剂的单一使用及联合使用，实验结果表明，也是只能改善崩解状况，而不能改善溶出。③在助流剂、抗粘剂、润滑剂的选择上，我们采用常规量的微粉硅胶 (0. -0.3%)，滑石粉(0. _3%)，硬脂酸镁(0. 1^-1%)等，对片剂的溶出均没有改
業
口 ο④在湿法制粒中，我们对亲水性的粘合剂羟丙基纤维素也进行了试验，结果显示， 也不能使盐酸头孢卡品酯片的溶出度得到改善。偶然的，发明人发现当对原料药粒径控制在ΙΟΟμπι以下，并在片芯中使用淀粉 类填充剂、崩解剂、润滑剂，同时加入一定量的可溶性辅料如蔗糖时，可显著提高盐酸头孢 卡品酯片的溶出度。发明人以IOOmg规格的盐酸头孢卡品酯片干法制粒为例(淀粉类填充剂以淀粉 为例，崩解剂以交联羧甲基纤维素钠为例，润滑剂以硬脂酸镁为例)，对片芯中可溶性辅料 (以蔗糖为例)的用量进行了考察，随后又对可溶性辅料的种类进行了考察，实验过程及结 果如下处方筛选设计为了考察可溶性辅料(以蔗糖为例)的用量对盐酸头孢卡品酯片崩解和溶出度的 影响，在保持其他辅料种类和含量不变(淀粉含量随可溶性辅料的用量进行相应调整)的 情况下，调整可溶性辅料的用量进行处方设计，如表1所示。表1本发明处方筛抗表(可溶性辅料用量)(重量g)
名称处 方12345678910111213盐酸头孢卡品酯137137137137137137137137137137137137137淀粉68.767.665.463.26158.856.654.452.247.836.834.625.8蔗糖1.12.24.46.68.81113.215.417.6223335.244交联羧曱基纤维素钠11111111111111111111111111硬脂酸镁2.22.22.22.22.22.22.22.22.22.22.22.22.2为了考察不同的可溶性辅料种类对头孢卡品酯片崩解和溶出度的影响，进行了以 下处方设计。在保持其他各种辅料种类和含量不变的情况下(在具有初步实验数据的基础 上，以较为优选的可溶性辅料重量含量5%为例)，调整可溶性辅料的种类，分别测定其崩 解和溶出度。具体处方设计如表2所示表2本发明处方筛选表(可溶性辅料种类)(重量g)
权利要求
1.一种盐酸头孢卡品酯组合物，由片芯和包衣层组成，其特征在于所述片芯包含盐 酸头孢卡品酯、填充剂、崩解剂和润滑剂，其中，盐酸头孢卡品酯原料粒径小于100 μ m，填充 剂由淀粉类填充剂和可溶性辅料组成，可溶性辅料占片芯的重量百分比为3 15%。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于盐酸头孢卡品酯原料粒径小于80μ m。
3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于可溶性辅料占片芯的重量百分比为5 10%。
4.如权利要求1所述的组合物，其特征在于所述可溶性辅料选自蔗糖、甘露醇、山梨 醇、乳糖或可溶性淀粉中的一种或两种以上的混合物。
5.如权利要求4所述的组合物，其特征在于按片芯的重量百分比计，所述片芯由以下 组分组成盐酸头孢卡品酯25 --67. 5淀粉类填充剂7 65%蔗糖3 15%崩解剂3 15%润滑剂0. 1 2%
6.如权利要求5所述的组合物，其特征在于按片芯的重量百分比计，所述片芯由以下 组分组成盐酸头孢卡品酯 35 67. 5% 淀粉类填充剂 15 50% 蔗糖5 10%崩解剂5 10%润滑剂0. 5 1%。
7.如权利要求1 6任一所述的组合物，其特征在于所述淀粉类填充剂为淀粉、预胶 化淀粉、部分预胶化淀粉中的一种或两种以上的混合物。
8.如权利要求1 6任一所述的组合物，其特征在于所述崩解剂选自交联羧甲基纤 维素钠、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、交联聚维酮中的一种或两种以上的混合物。
9.如权利要求1 6任一所述的组合物，其特征在于所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石 粉、氢化植物油中的一种或两种以上的混合物。
10.如权利要求1所述的组合物，其特征在于所述包衣层所用薄膜衣材料包含羟丙基 甲基纤维素、聚乙二醇、滑石粉、二氧化钛和色素。
11.如权利要求10所述的组合物，其特征在于所述薄膜衣材料占组合物重量的1 7%。
12.—种权利要求1所述组合物的制备方法，是将盐酸头孢卡品酯原料粉碎过筛，控制 粒径，然后将处方量的盐酸头孢卡品酯与填充剂和崩解剂混合均勻后干法制粒，外加润滑 剂混合均勻，压片，包薄膜衣。
13.—种权利要求1所述组合物的制备方法，是将盐酸头孢卡品酯原料粉碎过筛，控制 粒径，然后将处方量的盐酸头孢卡品酯与填充剂和崩解剂混合均勻后湿法制粒，干燥，外加 润滑剂混合，压片，包薄膜衣。
全文摘要
本发明涉及一种盐酸头孢卡品酯的组合物及其制备方法，所述组合物由片芯和包衣层组成，所述片芯包含盐酸头孢卡品酯、填充剂、崩解剂和润滑剂，其中，盐酸头孢卡品酯原料粒径小于100μm，填充剂由淀粉类填充剂和可溶性辅料组成，可溶性辅料占片芯的重量百分比为3～15％。所制备的盐酸头孢卡品酯片崩解性良好，溶出度至75％以上。
文档编号A61K9/28GK102138922SQ201110035278
公开日2011年8月3日 申请日期2011年2月1日 优先权日2011年2月1日
发明者吴欢欢, 杜旭召, 王蒙, 白敏 , 赫玉霞, 陈素锐 申请人:石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司