专利名称：用作抗血管发生剂的喹唑啉衍生物的马来酸盐的制作方法
技术领域：
本发明涉及AZD2171马来酸盐，涉及AZD2171马来酸盐的特定结晶形式，涉及它们的制备方法，涉及含有它们作为活性成分的药物组合物，涉及它们在生产用于在温血动物如人中产生抗血管发生和/或血管渗透性减小效应的药物的用途，还涉及它们用于治疗与血管发生和/或增加的血管渗透性有关的疾病状态的方法的用途。
背景技术：
正常的血管发生在多种过程中起重要作用，所述过程包括胚胎发育、伤口愈合和女性生殖功能的一些组成部分。不希望的或者病理性血管发生与疾病状态有关，所述疾病状态包括糖尿病性视网膜病、牛皮癣、癌症、类风湿性关节炎、粉瘤、卡波西肉瘤和血管瘤(Fan 等，1995, Trends Pharmacol. Sci. 16 :57-66 ；Folkman,1995, Nature Medicine 1 27-31)。血管渗透性的改变被认为在正常的和病理性生理过程中起作用(Cullinan-Bove 等，1993, Endocrinology 133 :829-837 ；Senger 等，1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12 :303-324)。已经鉴定了具有体外内皮细胞生长促进活性的一些多肽，它们包括酸性和碱性成纤维细胞生长因子(aFGF & bFGF)和血管内皮生长因子(VEGF)。由于它的受体的受限的表达，VEGF的生长因子活性与FGF的相比，对于内皮细胞是相对特异的。最近的证据表明VEGF是正常的和病理性血管发生(Jakeman等，1993，Endocrinology, 133 848-859 ;Kolch 等，1995，Breast Cancer Research and Treatment，36 :139-155)禾口血管渗透性(Connolly等，1989，J. Biol. Chem. 264 :20017-20024)的重要刺激剂。用抗体螯合 VEGF拮抗VEGF的作用可以引起肿瘤生长的抑制(Kim等，1993，Nature 362 :841-844)。受体酪氨酸激酶(RTK)在生化信号穿过细胞的质膜传输中是重要的。这些跨膜分子特征性地由质膜中的片段将细胞外配体结合结构域连接到细胞内酪氨酸激酶结构域而组成。配体与受体的结合导致受体相关的酪氨酸激酶活性的激活，其导致受体和其他细胞内分子上酪氨酸残基的磷酸化。酪氨酸磷酸化中的这些改变引起信号级联，导致多种细胞应答。迄今为止，已经鉴定了通过氨基酸序列同源性定义的至少19种不同的RTK亚家族。 这些亚家族之一当前包括fms-样酪氨酸激酶受体、Flt-Ι、含有激酶插入结构域的受体、 KDR(也称作Flk-I)，和另一种fms-样酪氨酸激酶受体Flt_4。已经表明这些相关的RTKs 中的两种，Flt-I 和 KDR，以高亲和力结合 VEGF(De Vries 等，1992，kience 255:989-991 ； Terman 等，1992，Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992，187 :1579-1586)。VEGF 对异源细胞中表达的这些受体的结合已经与细胞蛋白质和钙通量(calcium fluxes)中酪氨酸磷酸化状态的改变有关。VEGF是血管生成和血管发生的关键刺激物。该细胞因子通过诱导内皮细胞增殖、蛋白酶表达和迁移以及随后的细胞组织以形成毛细管而诱导血管芽生式表型(sprouting phenotype) (Keck, P. J. , Hauser, S. D. , Krivi, G. , Sanzo, K. , Warren, Τ. , Feder, J., 和 Connolly，D.Τ. ， Science(Washington DC)，246 :1309—1312，1989 ；Lamoreaux, W. J.， Fitzgerald, Μ. Ε. , Reiner, A. , Hasty, K. A.,和 Charles, S. Τ. , Microvasc. Res. , 55 :29-42, 1998 ；Pepper, M. S. , Montesano, R. , Mandroita, S. J. , Orci, L.合 Vassalli, J. D. , Enzyme Protein, 49 :138-162，1996.)。此外，VEGF 引起明显的血管渗透性(Dvorak，H. F.，Detmar， Μ. , Claffey, K. P. , Nagy, J. Α. , van de Water, L.,和 Senger, D. R. , (Int. Arch. Allergy Immunol. ,107 :233-235,1995 ；Bates, D.0., Heald, R. I. , Curry, F. E. and Williams, B. J. Physiol. (Lond.)，533 :263-272, 2001)，促进超渗透的、不成熟的血管网络的形成(其是病理性血管发生特征性的)。已经表明仅KDR的激活就足够促进对VEGF的所有主要表型应答，包括内皮细胞增殖、迁移和存活，和血管渗透性的诱导(Meyer, Μ.，Clauss，Μ.，Lepple-ffienhues, Α.， Waltenberger, J. , Augustin, H. G. , Ziche, Μ. , Lanz, C. , Biittner, Μ. , Rziha, H-J.,和 Dehio, C. ，EMBO J. ，18 :363-374,1999 ；Zeng, H. ，Sanyal,S.和 Mukhopadhyay，D. ，J. Biol. Chem.，276 :32714-32719,2001 ；Gille, H.，Kowalski, J.，Li, B.，LeCouter, J.，Moffat, B, Zioncheck, Τ. F.，Pelletier, N.和 Ferrara，N.，J. Biol.Chem.，276 :3222-3230,2001)。抑制VEGF的效应的化合物在治疗与血管发生和/或增加的血管渗透性有关的疾病状态中是有价值的，所述疾病状态为诸如癌症(包括白血病、多发性骨髓瘤和淋巴瘤)、 糖尿病、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉再狭窄、自身免疫病、急性炎症、过度瘢痕形成和粘连、子宫内膜异位、淋巴管性水肿、功能障碍性子宫出血和具有视网膜血管增生的眼病，包括黄斑变性。在WO 00/47212中描述了喹唑啉衍生物，它们是VEGF受体酪氨酸激酶的抑制剂。 化合物AZD2171在WO 00/47212中作为实例(见实施例MO)，是式I的4-((4-氟-2-甲基-IH-吲哚-5-基)氧基)-6-甲氧基-7- (3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉
权利要求
1.4-((4-氟-2-甲基-IH-吲哚-5-基)氧基)-6-甲氧基_7_(3-(卩比咯烷-1-基) 丙氧基)喹唑啉的马来酸盐，其为结晶形式形式B，其中所述盐的X射线粉末衍射图在约 2- θ = 24. 2,22. 7,15. 7,12. 0,27. 1,25. 0,17. 7,15. 0,23. 1 和 12. 6° 有特定峰。
2.4- ((4-氟-2-甲基-IH-吲哚-5-基)氧基)-6-甲氧基-7- (3-(吡咯烷基)丙氧基)喹唑啉的马来酸盐，其为结晶形式形式B，其中所述盐具有与图8中所示的X射线粉末衍射图基本相同的X射线粉末衍射图。
3.药物组合物，其包含与可药用赋形剂或载体结合的4-((4-氟-2-甲基-IH-吲哚-5-基)氧基)-6-甲氧基-7-(3-(卩比咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉的马来酸盐，其是结晶形式根据权利要求1或2所述的形式B。
4.制备如权利要求1或2要求保护的结晶形式的形式B的4-((4-氟-2-甲基-IH-吲哚-5-基)氧基)-6-甲氧基-7-(3-(批咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉的马来酸盐的方法， 其包括⑴将4- ((4-氟-2-甲基-IH-吲哚-5-基)氧基)-6-甲氧基-7- (3-(吡咯烷-1-基) 丙氧基)喹唑啉马来酸盐溶解在1-甲基-2-吡咯烷酮中形成溶液；(ii)将所述溶液加入到溶剂中，其中4-((4-氟-2-甲基-IH-吲哚-5-基)氧基)-6-甲氧基-7-(3-(卩比咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉马来酸盐在该溶剂中的溶解度小于在1-甲基-2-吡咯烷酮中的溶解度；(iii)然后发生4-((4-氟-2-甲基-IH-吲哚-5-基)氧基)-6-甲氧基-7- (3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉马来酸盐形式B的结晶；和(iv)分离所形成的结晶固体。
5.如权利要求1或2要求保护的4-((4-氟-2-甲基-IH-吲哚-5-基)氧基)_6_甲氧基-7-(3-(批咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉的马来酸盐在制备用于在温血动物中产生抗血管发生和/或血管渗透性减小效应的药物中的用途。
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述温血动物为人。
全文摘要
本发明涉及AZD2171马来酸盐，涉及AZD2171马来酸盐的特定结晶形式，涉及它们的制备方法，涉及含有它们作为活性成分的药物组合物，涉及它们在生产用于在温血动物如人中产生抗血管发生和/或血管渗透性减小效应的药物的用途，还涉及它们用于治疗与血管发生和/或增加的血管渗透性有关的疾病状态的方法的用途。
文档编号A61P35/00GK102153543SQ20111003512
公开日2011年8月17日 申请日期2004年12月18日 优先权日2003年12月24日
发明者J·麦卡布 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司