专利名称：复方氨氯地平/缬沙坦/氢氯噻嗪片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及ー种复方药物制剂及其制备方法，具体涉及ー种复方氨氯地平/缬沙坦/氢氯噻嗪片及其制备方法。
背景技术：
高血压是最常见的心血管疾病之一，尤其中老年人，长期高血压可影响重要脏器特别是心、脑、肾的功能。血压增高在冠心病和脑血管病的发病机制中起着关键作用，而在全世界特别是发展中国家冠心病和脑血管病所致的死亡率和病残率迅速增高，所以治疗高血压是医务人员所面临的最大挑战之一。据报道，我国60岁以上的老年人中40% 45%患有高血压。其主要临床特点为1.发病率高，危害性大。2.病程长，症状少，患者常于血压突然升高出现心脑疾病时才觉察。3.血压波动比较大。4.多种疾病共存，容易出现并发 症，治疗难度大。5.药物敏感性差。多年来，降低血压，使血压达标，一直是医患双方共同追求的目标。为了满足广大高血压患者的需要和提高服药依从性，降压药物联合治疗尤其是新型的固定剂量复方制剂在临床治疗中逐渐显现出优良的效果，其地位也显得越来越重要。2009年5月，FDA批准诺华公司的EXFORGE HCT (氨氯地平+缬沙坦+氢氯噻嗪片)上市治疗单ー药物或两种药物组成的复方制剂不能有效控制的高血压，由氨氯地平、缬沙坦、氢氯噻嗪针对性作用于血压调节中的三种不同机制。具体来说，氨氯地平阻滞了钙对心脏和血管平滑肌细胞的收缩作用；缬沙坦阻滞了血管紧张素II对心脏、血管平滑肌、肾上腺和肾脏细胞的血管收缩和钠潴留作用；而氢氯噻嗪则直接促进了钠和氯在肾脏中的排泄，从而导致血管内容量的减少。EXFORGE HCT上市规格中，氨氯地平含量为5或10mg，氢氯噻嗪含量为12. 5或25mg，缬沙坦含量为160或320mg (当缬沙坦含量为320mg时，氢氯噻嗪含量为25mg，氨氯地平含量为IOmg)。中国药典规定，原料药与辅料要混合均匀。混合是否均匀可以用含量均匀度评价。对于每个制剂中剂量小于IOmg的活性成分或含量小于每片重量5%的活性成分，都存在含量均匀度不好控制的风险。而从EXFORGE HCT上市规格可以看出，氨氯地平在复方制剂中含量很小，只有5mg或10mg，因此而可能出现其在制剂中分布不均匀即含量均匀度不合格的风险，给此复方固体制剂的制备带来困难。中国专利申请CN101478956公开了ー种缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪组合的单层、双层和三层固体剂型及其制备方法。该专利申请所公开的制备方法采用的是干法造粒エ艺，且当该复方制剂为双层片或三层片时，需要经过多次压片，由于氨氯地平规格较小，容易造成氨氯地平的含量均匀度不合格。
发明内容
基于现有技术上存在的不足，本发明的目的在于提供ー种制备エ艺简单、便于质量控制的复方氨氯地平/缬沙坦/氢氯噻嗪片及其制备方法。
因此，本发明一方面提供了ー种复方氨氯地平/缬沙坦/氢氯噻嗪片剂，由包含氨氯地平的包衣层(I)和包含缬沙坦、氢氯噻嗪构成的片芯(2)构成，包衣层(I)直接包裹于片芯⑵之外。其中所述复方氨氯地平/缬沙坦/氢氯噻嗪片中三种药物有效成分规格为氨氯地平为5mg或IOmg,纟颜沙坦为160mg或320mg,氢氯噻嗪为12. 5mg或25mg。本发明另一方面还提供了该复方氨氯地平/缬沙坦/氢氯噻嗪片的制备方法，是将缬沙坦氢氯噻嗪与可接受的药用赋形剂混匀，干法造粒，压片制备片芯(2);将氨氯地平粉碎至80 120目之间，分散于纯化水或70%こ醇中，加薄膜衣材料搅拌均匀；按照氨氯地平的规格计算包衣增重范围，包衣片芯(2)至合适范围，得到含氨氯地平的包衣层(I)。
其中所述的薄膜衣材料为包含羟丙基甲基纤维素(或羟丙基纤维素或聚苯ニ甲酸醋酸こ烯酯)、聚こニ醇、滑石粉、ニ氧化钛和色素的聚合体包衣材料，可从商业上购买，如上海卡乐康包衣技术有限公司生产的OPADRY Y-1-7000。当所述复方氨氯地平/缬沙坦/氢氯噻嗪片中氨氯地平规格为5mg时，控制包衣增重范围为4. 30 5. 24% (此范围内，姆片中氨氯地平含量为标示量的90 110% ),优选为4. 77% (此点值时，每片中氨氯地平含量为标示量的100% );当氨氯地平规格为IOmg时,控制包衣增重范围为8. 60 10. 48% (此范围内，姆片中氨氯地平含量为标示量的90 110% )，优选为9. 54% (此点值时，每片中氨氯地平含量为标示量的100% )。所述氨氯地平为氨氯地平有效成分，如Img氨氯地平折算成苯磺酸氨氯地平为I. 388mg。所述的药用赋形剂可以是填充剂、崩解剂、润滑剂中的ー种或几种。其中所述的填充剂是选自微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉中的ー种或几种，从成本考虑，优选为微晶纤维素。所述的崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中的ー种或几种，从成本考虑，优选为交联聚维酮。所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬质富马酸钠、滑石粉或氢化植物油中的一种或多种，从成本考虑，优选为硬脂酸镁。本发明的复方氨氯地平/缬沙坦/氢氯噻嗪片剂，各药物有效成分含量均匀度良好，溶出度与市售产品EXFORGE HCT相当。
图I是本发明复方氨氯地平/缬沙坦/氢氯噻嗪片的示意图。图2是实施例I所得样品与同规格的EXFORGE HCT溶出曲线。
具体实施例以下的实施例仅在于更详细地说明本发明，而不是限制本发明。实施例I 7 :复方氨氯地平/缬沙坦/氢氯噻嗪片(氨氯地平在包衣层中)I、处方组成(1000片)
(I)包衣液处方0PADRY Y-I-7OOO 70g纯化水或70 %こ醇IOOOml苯磺酸氨氯地平40g(2)片芯处方及包衣增重见表I :表I实施例I 7片芯处方及包衣增重
权利要求
1.ー种复方氨氯地平/缬沙坦/氢氯噻嗪片剂，其特征在于所述片剂由包含氨氯地平的包衣层(I)和包含缬沙坦/氢氯噻嗪的片芯(2)构成，包衣层(I)直接包裹于片芯(2)之外。
2.根据权利要求I所述的片剂，其特征在于三种药物有效成分的规格为氨氯地平为5mg或IOmg,纟颜沙坦为160mg或320mg,氢氯噻嗪为12. 5mg或25mg。
3.—种权利要求I或2所述片剂的制备方法，是将缬沙坦、氢氯噻嗪与可接受的药用赋形剂混匀，干法造粒，压片制备片芯(2);将氨氯地平粉碎至80 120目之间，分散于纯化水或70%こ醇中，加薄膜衣材料和水搅拌均匀；按照氨氯地平的规格计算包衣增重范围，包衣片芯(2)至合适范围，得到包含氨氯地平的包衣层(I)。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于当所述片剂中氨氯地平规格为5mg时，所述包衣增重范围为4. 30 5. 24% ;当所述片剂中氨氯地平规格为IOmg时，所述包衣增重范围为8. 60 10. 48%。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于当所述片剂中氨氯地平规格为5mg时，所述包衣增重范围为4. 77% ;当所述片剂中氨氯地平规格为IOmg时，所述包衣增重范围为9. 54%。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述薄膜衣材料为包含羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素或聚苯ニ甲酸醋酸こ烯酷，以及聚こニ醇、滑石粉、ニ氧化钛和色素的聚合体包衣材料。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在干所述薄膜衣材料为OPADRYY+7000。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述药用赋形剂选自填充剂、崩解齐U、润滑剂中的ー种或几种。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉中的ー种或几种；所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中的ー种或几种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬质富马酸钠、滑石粉或氢化植物油中的ー种或多种。
全文摘要
本发明涉及复方氨氯地平/缬沙坦/氢氯噻嗪片剂及其制备方法。所述复方氨氯地平/缬沙坦/氢氯噻嗪片剂由包含氨氯地平的包衣层(1)和包含缬沙坦/氢氯噻嗪的片芯(2)构成，包衣层(1)直接包裹于片芯(2)之外。本发明的复方氨氯地平/缬沙坦/氢氯噻嗪片剂，各药物有效成分含量均匀度良好，溶出度与市售产品EXFORGE HCT相当。
文档编号A61K31/549GK102716132SQ201110076438
公开日2012年10月10日 申请日期2011年3月29日 优先权日2011年3月29日
发明者刘英帝, 吴欢欢, 杜旭召, 王蒙, 白敏 , 赫玉霞, 金晓利, 陈素锐 申请人:石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司