专利名称：含有缬沙坦、左旋氨氯地平和氢氯噻嗪的胶囊剂及其制法的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，更确切的说，是涉及一种含活性成分缬沙坦、左旋氨氯地平、氢氯噻嗪的胶囊剂，以及制备该药剂的方法。
背景技术：
据统计，全世界约25%的人口患有高血压疾病，血压的控制率不甚理想，采用单方药物控制血压达标率不到50%。多年的临床实践证明，50%的高血压患者需要联合用药或复方。美国健康与营养检查与审核委员会报道显示仅有27%诊断为高血压患者的血压可控制在低于140/90mmHg。目前各地指南均推荐使用多种药物联合方案,联合用药已成为临床抗高血压的普遍策略。伴心血管高危或极高危因素的高血压患者大多需要以联合用药作为起始治疗。最新上市的一种新型组合_ARB9(血管紧张素受体抑制剂)与CCB (钙通道阻滞齐U)以其优化的降压疗效和互补的作用机制引人关注。总的来说，高血压疾病患者采用复方药物治疗，顺应性将得到提高，疗效明显优于单一药物治疗。缬沙坦是一种特异强的血管紧张素(AT) II受体拮抗剂，它选择性地作用于ATl受体亚型，ATl受体亚型对血管紧张素II的已知作用产生反应，AT2受体亚型与心血管作用无关，缬沙坦对ATl受体没有任何部分激动剂的活性，缬沙坦与ATl的亲和力比AT2受体强20000倍，缬沙坦口服吸收后达峰时间为2-4小时，绝对生物利用度约为25%。氨氯地平是新一代钙离子拮抗剂，由辉瑞公司研制，1990首次在英国上市，临床上用于治疗高血压和稳定型心绞痛，其特点是疗效显著，起效平稳，药效时间长(24h长效作用)，副作用小。此外，患者服用方便，每日一次，病人耐受性好。被美国FDA认定为是安全有效的药物，并已被广大的高血压患者所接受，是治疗高血压的首选药物。J. E. Arrowsmith等人的研究进一步证明，氨氯地平外消旋体具有药理活性的主要化学物质是两个对映体中的左旋体-左旋氨氯地平，其钙离子拮抗活性大约是右旋体的1000倍。是外消旋的2倍。美国Sepracor公司研究表明，左旋氨氯地平可以避免由于消旋氨氯地平引起的肢端水肿、头痛、头晕等副作用，因此临床上使用左旋氨氯地平治疗心绞痛、高血压、不仅疗效上优于氨氯地平外消旋体，而且避免了右旋氨氯地平引起的副作用。氢氯噻嗪(Hydrochlorothiazide, HCT)为嗪类利尿剂。其化学名称为6_氯-3,4 二氢-2H-1，2，4_苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，I- 二氧化物，实验证明氢氯噻嗪对肾有直接作用，噻嗪类药物作用于髓袢升枝粗端皮质部分，抑制该部位对氯离子的主动再吸收和钠离子的被动再吸收，造成体内钠水负平衡，使细胞外液和血容量减少，从而起到初期降压作用。氢氯噻嗪口服吸收迅速但不完全，进食能增加吸收量，可能与药物在小肠的滞留时间延长有关。氨氯地平和缬沙坦都是各自治疗领域的领军品种，其中，缬沙坦(商品名代文)2006年的销售额超过了 60亿美元，而2007年到期的氨氯地平(商品名络活喜 :)，在2006年的销售额为50亿美元，在我国正处于成长上升期。缬沙坦氨氯地平片与目前美国治疗指南的推荐意见一致，即对适合的病人就应该采用联合用药。研究指出，近80%的病人需要多药联合治疗，以帮助血压达标。随着缬沙坦氨氯地平片的一线用药批准，医生控制血压的治疗策略将可以得到简化。对于那些需要多种治疗来实现血压达标的病人，采用固定复方制剂作为一线治疗方案优于由一种药物开始治疗，接着增加剂量继而再加用另一种药物的阶梯治疗方案。由于缬沙坦、左旋氨氯地平和氢氯噻嗪具有不同的作用机理，三药联合后缬沙坦通过维持紧张素II受体结合，抑制了这种有力的内源性血管收缩剂，氨氯地平通过阻止钙离子进入血管壁内来降低总的外周血管阻力，氢氯噻嗪通过利尿排纳和肾外作用机制降压。这三种作用机制互补 ，三药联合治疗是比较理想的组合，具有1+1+1 > 3的疗效，并且副作用相互抵消，可用于治疗单药治疗后血压得不到充分控制的高血压。目前，美国FDA批准诺华公司的氨氯地平缬沙坦氢氯噻嗪片复方制剂(商品名Exforge HCT)上市,用于治疗高血压。Exforge HCT提供了五种固定剂量的缴沙坦/氨氯地平 / 氢氯噻嗪的组合(mg) :160/5/12. 5 和 320/10/25、160/10/12. 5、160/5/25、160/10/25。这些组合对那些应用两种类型抗高血压药物联合治疗后效果不佳患者是一种重要的新选择。临床上仍然需要有由上述三类药物组合例如由缬沙坦、左旋氨氯地平和氢氯噻嗪组成的复方药物组合，例如具有固定剂量的胶囊剂，来治疗高血压病，胶囊剂在制剂工艺上由于不需要进行压片而可以避免诸多制剂制造上的麻烦并且生产周期相对较短。
发明内容
本发明的目的在于提供由缬沙坦、左旋氨氯地平和氢氯噻嗪组成的复方药物组合，该药物组合为具有固定剂量的胶囊剂，为临床提供用于治疗高血压的有效治疗药剂。本发明人发现以缬沙坦、左旋氨氯地平和氢氯噻嗪三者为活性成分配制成的具有特定配方的胶囊剂，具有优良的药剂学性质。本发明基于此发现而得以完成。本发明第一方面涉及剂型为胶囊剂的药物组合物，S卩，该胶囊剂为硬胶囊剂，其包括胶囊壳以及包裹在该胶囊壳内部的内容物。在未特别另外说明的情况下，本发明提及胶囊剂时，特别是提及本发明胶囊剂的配方组成时，均是指包裹在胶囊壳内部的内容物的配方组成。因此，本发明第一方面涉及一种胶囊剂，其包括缬沙坦160重量份、左旋氨氯地平1-10重量份、氢氯噻嗪5-50重量份、微晶纤维素50-300重量份、乳糖和/或预胶化淀粉20-200重量份，和任选的药学可接受的载体。根据本发明第一方面的胶囊剂，其中左旋氨氯地平的量为2-8重量份。在一个实施方案中，左旋氨氯地平的量为2-6重量份。在一个实施方案中，左旋氨氯地平的量为
2.5-5重量份。根据本发明第一方面的胶囊剂，其中氢氯噻嗪的量为10-40重量份。在一个实施方案中，氢氯噻嗪的量为12-30重量份。在一个实施方案中，氢氯噻嗪的量为12. 5-25重量份根据本发明第一方面的胶囊剂，其中微晶纤维素的量为75-250重量份。在一个实施方案中，微晶纤维素的量为90-225重量份。在一个实施方案中，微晶纤维素的量为100-210重量份。根据本发明第一方面的胶囊剂，其中乳糖和/或预胶化淀粉的量为25-175重量份。在一个实施方案中，乳糖和/或预胶化淀粉的量为40-150重量份。在一个实施方案中，乳糖和/或预胶化淀粉的量为50-120重量份。根据本发明第一方面的胶囊剂，其包括缬沙坦160重量份、左旋氨氯地平2-6重量份、氢氯噻嗪12-30重量份、微晶纤维素90-225重量份、乳糖和/或预胶化淀粉40-150重量份，和任选的药学可接受的载体。根据本发明第一方面的胶囊剂，其包括缬沙坦160重量份、左旋氨氯地平2. 5-5重量份、氢氯噻嗪12. 5-25重量份、微晶纤维素100-210重量份、乳糖和/或预胶化淀粉50-120重量份，和任选的药学可接受的载体。根据本发明第一方面的胶囊剂，其基本上具有如任一实施例所述的配方。根据本发明第一方面的胶囊剂，其中每个制剂单位中，即每粒胶囊中，含活性成分缴沙坦的量可以为20 400mg,例如约40mg、约80mg、约160mg或约320mg。根据本发明第一方面的胶囊剂，其中每个制剂单位中含活性成分左旋氨氯地平的量可以为O. 5 10mg，例如约I. 25、约2. 5mg或约5mg。根据本发明第一方面的胶囊剂，其中每个制剂单位中含活性成分氢氯噻嗪的量可以为2 50mg,例如约6. 25mg、约12. 5mg或约25mg。根据本发明第一方面的胶囊剂，其中所述的缬沙坦是缬沙坦或其药学上可接受的盐。根据本发明第一方面的胶囊剂，其中所述的左旋氨氯地平为左旋氨氯地平苯磺酸盐或马来酸盐或左旋氨氯地平的其它药用盐，优选为苯磺酸左旋氨氯地平。在本发明中，提及左旋氨氯地平的量时，如未另外明确指明，均是指左旋氨氯地平游离碱的量，如以其药用盐投料或处理时，标示的量均相当于左旋氨氯地平游离碱的量。根据本发明第一方面的胶囊剂，其中所述任选的药学可接受的载体是指除了微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉以外的其它药学可接受的载体，该载体选自填充剂、粘合剂、崩解剂、抗粘剂、润滑剂、助流剂、着色剂、包衣粉及其组合。需要说明的是，本领域技术人员理解，本发明所用的微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉，它们在药剂制造领域具有填充剂、稀释齐U、崩解剂等功能。根据本发明，其中所述填充剂选自甘露醇、山梨醇、淀粉、糊精、蔗糖、磷酸氢钙等的一种或几种。根据本发明，其中所述粘合剂选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、淀粉、共聚维酮、羧甲基纤维素、甲基纤维素等的一种或几种；还可以是作为润湿剂的水及合适浓度的药用乙醇溶液。根据本发明， 其中所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素等的一种或几种。根据本发明，其中所述助流剂选自微粉硅胶等。根据本发明，其中所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇等的一种或几种。需要说明的是，本领域技术人员理解，助流剂和润滑剂二者可以互换使用。根据本发明，其中所述着色剂选自氧化铁红、氧化铁黄等。根据本发明，其中所述包衣材料包括欧巴代、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、聚乙二醇等的一种或几种。根据本发明，其中所述粘合剂优选羟丙甲基纤维素、共聚维酮、药用水及合适浓度的药用乙醇溶液。根据本发明，其中所述崩解剂优选交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素或其组合。根据本发明，其中所述助流剂优选微粉硅胶。根据本发明，其中所述润滑剂优选滑石粉、硬脂酸镁或其组合。在本发明中，所述填充剂、粘合剂、崩解剂、抗粘剂、润滑剂、助流剂、着色剂、包衣粉的用量可以由本领域技术人员根据各赋形剂在固体制剂中的一般用量进行选择。例如稀释剂存在于本发明胶囊剂的药物组合物中时，其占组合物总重量的约O. 5至约60%，优选2%至50%，优选5至30%。又例如崩解剂存在于本发明胶囊剂的药物组合物中时，其占组合物总重量的约O. 5至约50 %，优选2 %至25 %，优选5至15 %，优选5至10 %。又例如粘合剂存在于本发明胶囊剂的药物组合物中时，其占组合物总重量的约O. 5至约50%，优选2%至25%，优选5至15%，优选5至10%。又例如润滑剂和/或助流剂存在于本发明胶囊剂的药物组合物中时，其占组合物总重量的约O. 5至约20%，优选O. 5%至10%，优选
O.5 至 5%，优选 O. 5 至 2.5%。在本发明胶囊剂的药物组合物中，所述微晶纤维素的重量是乳糖和/或预胶化淀粉的重量的O. 5 5倍，优选O. 75 4倍，优选O. 8 3倍，还优选I. 5 3倍。在本发明中，缬沙坦、左旋氨氯地平、氢氯噻嗪可以根据已知技术制备得到，或者可以直接从市场上购得。本发明第二方面提供了制备本发明第一方面胶囊剂的方法，其包括如下步骤将各活性成分和辅料粉碎成可通过孔径小于60目的细粉(例如各活性成分和辅料可以通过60-120目的筛子，例如可以通过80-100目的筛子)；采用干法制粒法或者湿法制粒法，将各活性成分分别或者一起与辅料制成颗粒，任选地对颗粒进行干燥；将所得颗粒装入空芯胶囊壳中，即得。根据本发明第二方面的方法，其采用于法制粒法，包括以下步骤a)将缬沙坦、左旋氨氯地平、氢氯噻嗪和微晶纤维素、乳糖和/或预胶化淀粉，以及任选的其它药学可接受的载体分别过80-100目筛，备用；
b)将缬沙坦、左旋氨氯地平、氢氯噻嗪三者与微晶纤维素、乳糖和/或预胶化淀粉混合均匀；或者将缬沙坦、左旋氨氯地平、氢氯噻嗪分别与微晶纤维素、乳糖和/或预胶化淀粉混合均匀；或者将三种活性成分中的任意两种与微晶纤维素、乳糖和/或预胶化淀粉混合均匀，并将另一种与微晶纤维素、乳糖和/或预胶化淀粉混合均匀；在获得上述各种方式所得混合物的过程中任选地加入药学可接受的载体(尤其是填充剂、崩解剂、粘合剂、抗粘剂)； c)将步骤b得到的混合物压实(可以使用任何合适的手段实现压实，通常使用滚转压实机在约20-60kn，也可以通过将混合粉末预压为大片然后减小其尺寸来实现压实)得到压紧物，再将该压紧物碾磨(可以使用任何形式研磨)，用16-20目筛整粒，备用；d)将步骤c得到的颗粒与任选的润滑剂和/或助流剂以及任选的崩解剂混合均匀，即得本发明胶囊剂药物组合物，该组合物可以填充到合适大小的胶囊壳中，成为胶囊形式的药剂。根据本发明第二方面的方法，其采用湿法制粒法，包括以下步骤a)将缬沙坦、左旋氨氯地平、氢氯噻嗪和微晶纤维素、乳糖和/或预胶化淀粉，以及任选的其它药学可接受的载体分别过80-100目筛，备用；b)将缬沙坦、左旋氨氯地平、氢氯噻嗪三者与微晶纤维素、乳糖和/或预胶化淀粉混合均匀；或者将缬沙坦、左旋氨氯地平、氢氯噻嗪分别与微晶纤维素、乳糖和/或预胶化淀粉混合均匀；或者将三种活性成分中的任意两种与微晶纤维素、乳糖和/或预胶化淀粉混合均匀，并将另一种与微晶纤维素、乳糖和/或预胶化淀粉混合均匀；在获得上述各种方式所得混合物的过程中任选地加入药学可接受的载体(尤其是填充剂、崩解剂、粘合剂、抗粘剂)；c)将步骤b得到的混合物，用粘合剂或者润湿剂制软材，用16-20目筛制粒，干燥，整粒；d)将步骤c得到的颗粒与任选的润滑剂和/或助流剂以及任选的崩解剂混合均匀，即得本发明胶囊剂药物组合物，该组合物可以填充到合适大小的胶囊壳中，成为胶囊形式的药剂。根据本发明第二方面的方法，其中所述任选的崩解剂可采用内加法、外加法或者其组合的方式加入到混合颗粒中。即，所述任选的崩解剂可以在步骤b的混合过程中加入，亦可以在步骤d的混合过程中加入。本发明任一方面或该任一方面的任一实施方案所具有的任一技术特征同样适用其它任一实施方案或其它任一方面的任一实施方案，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对相应特征作适当修饰。下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。在本发明中提供了一种胶囊剂，具体是提供一种具有特定配方的药物组合物，该药物组合物包裹在胶囊壳中，所述胶囊壳没有特别的限定。本发明人发现制备包括缬沙坦、左旋氨氯地平和氢氯噻嗪的胶囊剂时，具有如本发明所述特定的配方的胶囊剂具有优良的溶出性能。
具体实施例方式下面通过具体的实施例/实验例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例和实验例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。在以下实施例中，如未另外说明，所用的左旋氨氯地平是其苯磺酸盐。实施例I :缬沙坦左旋氨氯地平氢氯噻嗪胶囊(160/2. 5/12. 5mg)
权利要求
1.一种胶囊剂，其包括缬沙坦160重量份、左旋氨氯地平ι- ο重量份、氢氯噻嗪5-50重量份、微晶纤维素50-300重量份、乳糖和/或预胶化淀粉20-200重量份，和任选的药学可接受的载体。
2.根据权利要求I的胶囊剂，其中左旋氨氯地平的量为2-8重量份；氢氯噻嗪的量为10-40重量份；微晶纤维素的量为75-250重量份；和/或乳糖和/或预胶化淀粉的量为25-175重量份。
3.根据权利要求I的胶囊剂，其包括缬沙坦160重量份、左旋氨氯地平2-6重量份、氢氯噻嗪12-30重量份、微晶纤维素90-225重量份、乳糖和/或预胶化淀粉40-150重量份，和任选的药学可接受的载体。
4.根据权利要求I的胶囊剂，其包括缬沙坦160重量份、左旋氨氯地平2. 5-5重量份、氢氯噻嗪12. 5-25重量份、微晶纤维素100-210重量份、乳糖和/或预胶化淀粉50-120重量份，和任选的药学可接受的载体。
5.根据权利要求I至4任一项的胶囊剂，其中每个制剂单位中，含活性成分缬沙坦的量可以为20 400mg,例如约40mg、约80mg、约160mg或约320mg。
6.根据权利要求I至5任一项的胶囊剂，其中所述的缬沙坦是缬沙坦或其药学上可接受的盐；和/或所述的左旋氨氯地平为左旋氨氯地平苯磺酸盐或马来酸盐或左旋氨氯地平的其它药用盐。
7.根据权利要求I至6任一项的胶囊剂，其中所述任选的药学可接受的载体是指除了微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉以外的其它药学可接受的载体，该载体选自填充剂、粘合剂、崩解剂、抗粘剂、润滑剂、助流剂、着色剂、包衣粉及其组合。
8.根据权利要求7的胶囊剂，其中所述填充剂选自甘露醇、山梨醇、淀粉、糊精、蔗糖、磷酸氢钙等的一种或几种；所述粘合剂和/或润湿剂选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、淀粉、共聚维酮、羧甲基纤维素、甲基纤维素、水、合适浓度的药用乙醇溶液；所述崩解剂选自羧甲基淀 粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素等的一种或几种；助流剂和/或润滑剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇等的一种或几种。
9.制备权利要求I至8任一项的胶囊剂的方法，其包括如下步骤将各活性成分和辅料粉碎成可通过孔径小于60目的细粉；采用干法制粒法或者湿法制粒法，将各活性成分分别或者一起与辅料制成颗粒，任选地对颗粒进行干燥；将所得颗粒装入空芯胶囊壳中，即得。
10.根据权利要求9的方法，当采用干法制粒法时，包括以下步骤a)将缬沙坦、左旋氨氯地平、氢氯噻嗪和微晶纤维素、乳糖和/或预胶化淀粉，以及任选的其它药学可接受的载体分别过80-100目筛，备用；b)将缬沙坦、左旋氨氯地平、氢氯噻嗪三者与微晶纤维素、乳糖和/或预胶化淀粉混合均匀；或者将缬沙坦、左旋氨氯地平、氢氯噻嗪分别与微晶纤维素、乳糖和/或预胶化淀粉混合均匀；或者将三种活性成分中的任意两种与微晶纤维素、乳糖和/或预胶化淀粉混合均匀，并将另一种与微晶纤维素、乳糖和/或预胶化淀粉混合均匀；在获得上述各种方式所得混合物的过程中任选地加入药学可接受的载体(尤其是填充剂、崩解剂、粘合剂、抗粘剂);c)将步骤b得到的混合物压实(可以使用任何合适的手段实现压实，通常使用滚转压实机在约20-60kn，也可以通过将混合粉末预压为大片然后减小其尺寸来实现压实)得到压紧物，再将该压紧物碾磨(可以使用任何形式研磨)，用16-20目筛整粒，备用；d)将步骤c得到的颗粒与任选的润滑剂和/或助流剂以及任选的崩解剂混合均匀，即得本发明胶囊剂药物组合物，该组合物可以填充到合适大小的胶囊壳中，成为胶囊形式的药剂；当采用湿法制粒法时，包括以下步骤a)将缬沙坦、左旋氨氯地平、氢氯噻嗪和微晶纤维素、乳糖和/或预胶化淀粉，以及任选的其它药学可接受的载体分别过80-100目筛，备用；b)将缬沙坦、左旋氨氯地平、氢氯噻嗪三者与微晶纤维素、乳糖和/或预胶化淀粉混合均匀；或者将缬沙坦、左旋氨氯地平、氢氯噻嗪分别与微晶纤维素、乳糖和/或预胶化淀粉混合均匀；或者将三种活性成分中的任意两种与微晶纤维素、乳糖和/或预胶化淀粉混合均匀，并将另一种与微晶纤维素、乳糖和/或预胶化淀粉混合均匀；在获得上述各种方式所得混合物的过程中任选地加入药学可接受的载体(尤其是填充剂、崩解剂、粘合剂、抗粘剂);c)将步骤b得到的混合物，用粘合剂或者润湿剂制软材，用16-20目筛制粒，干燥，整粒;d)将步骤c得到的颗粒与任选的润滑剂和/或助流剂以及任选的崩解剂混合均匀，即得本发明胶囊剂药物组合物，该组合物可以填充到合适大小的胶囊壳中，成为胶囊形式的药剂。
全文摘要
本发明涉及一种含有缬沙坦、左旋氨氯地平和氢氯噻嗪的胶囊剂及其制法。该胶囊剂是以缬沙坦、左旋氨氯地平、氢氯噻嗪活性成分为原料，包括一种或多种可药用的赋形剂，其制备方法是将缬沙坦、氨氯地平、氢氯噻嗪和可选择的稀释剂、粘合剂、崩解剂、抗粘着剂和润滑剂，干法制粒或湿法制粒，然后填充胶囊。本发明提供的胶囊剂可用于治疗高血压，疗效显著。
文档编号A61K31/41GK102614188SQ20121011138
公开日2012年8月1日 申请日期2012年4月17日 优先权日2012年4月17日
发明者刘津爱, 刘颖慧, 王明新, 王爱玲 申请人:北京哈三联科技股份有限公司