专利名称：一种注射用盐酸氨溴索组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种盐酸氨溴索组合物，更具体的是涉及一种注射用盐酸氨溴索组合物及其制备方法，属于药物制剂领域。
背景技术：
盐酸氨溴索(Ambroxol Hydrochloride),化学名为反4 [ (2_氨基-3, 5_二溴苯基) 氨基]_环己醇盐酸盐，由德国Boehringer Ingelheim公司开发，1984年首先在日本上市， 是一种较新的痰液溶解剂，现已成为祛痰的首选药物。盐酸氨溴索主要作用于呼吸道分泌细胞，调节黏液性及浆液性物质的分泌，使浆液分泌增加，还能裂解痰液中的酸性糖蛋白的多糖纤维，抑制黏液腺和杯状细胞中酸性蛋白的合成，降低痰液的黏稠度，使痰液稀薄，易于排出。同时该药也可增加呼吸道纤毛的运动频率和强度，促进痰液排出及呼吸道的自净作用。盐酸氨溴索(Ambroxol Hydrochloride)具有不良反应小、起效快等优点。近年的研究发现其尚有抗氧化及减少炎性递质释放等对呼吸系统的保护机制，作为新一代的黏痰溶解药，盐酸氨溴索广泛运用于临床。目前，已上市销售的盐酸氨溴索剂型包括片剂、胶囊、糖浆剂、小针注射剂及冻干粉针剂等。由于液体制剂的分散度大，吸收快，能迅速发挥药效，且易于分剂量，因此临床应用广泛。但是由于盐酸氨溴索溶解度小，在复溶时不能完全溶解，出现澄清度不合格现象， 存在较大的临床用药安全隐患。专利CN02156916. 9公开了一种含羟丙基-β -环糊精的盐酸氨溴索注射液及其制备方法，盐酸氨溴索与羟丙基-β_环糊精的用量优选I : 5。该技术通过加入2-羟丙基-β -环糊精解决了盐酸氨溴索在高PH值水溶液中的溶解度问题。但其冻干粉针剂在复溶时会出现复溶不完全，如果应用于临床会引起局部血管堵塞或供血不足、组织缺氧，产生静脉炎和水肿肉芽肿。其次可引起过敏，甚至休克，给临床用药带来安全隐患。
发明内容
本发明的目的是提供一种注射用盐酸氨溴索组合物，所述的注射用盐酸氨溴索组合物是由盐酸氨溴索、磺丁基醚-β_环糊精及右旋糖酐按重量比计算组成，成分简单。通过磺丁基醚-环糊精对盐酸氨溴索的包合作用，解决盐酸氨溴索的溶解度和稳定性问题。同时，本发明还意外的发现该盐酸氨溴索组合物注射液在复溶时，大大提高溶液的澄清度。本发明的另一目的是提供一种盐酸氨溴索组合物的制备方法，该制备方法条件温和，缩短冻干时程，节约成本，适合工业化大生产。本发明是通过如下技术方案实现的注射用盐酸氨溴索组合物是由盐酸氨溴索、磺丁基醚-环糊精及右旋糖酐按重量比计算组成。所述盐酸氨溴索组合物的盐酸氨溴索、磺丁基醚环糊精、右旋糖酐重量比为I : I 10 : I 5 ;优选地，盐酸氨溴索、磺丁基醚-β-环糊精、右旋糖酐重量比为I : I 5 : I 3;进一步优选地，盐酸氨溴索、磺丁基醚-β-环糊精、右旋糖酐重量比为I : I 3 : I 3。本发明提供的注射用盐酸氨溴索组合物每一制剂单位含有盐酸氨溴索IOmg 30mg。为了更好地实施本发明，还提供一种制备注射用盐酸氨溴索组合物的制备方法， 其包括以下步骤(I)称取处方量盐酸氨溴索，加入注射用水，搅拌溶解，加针用炭35% (针用炭总量为药液总体积的O. 20% )，搅拌，过滤，得到溶液I ;(2)称取处方量的磺丁基醚环糊精与右旋糖酐，加入注射用水搅拌溶解，加入剩余针用炭，搅拌，过滤，得到溶液II;(3)合并溶液I和II，搅拌;(4)调节pH值4. 5 7. 5，加注射用水至全量，精滤，灌装，冷冻干燥。所述冷冻干燥步骤包括(a)将滤液在_40°C _30°C的搁板温度下预冻100 150min ； (b)抽真空使前箱真空度值达15Pa以下，在不低于_15°C的搁板温度下进行一次干燥，干燥时间为9 10h， 并在制品温度达到_5°C 5°C后，在30°C 40°C的搁板温度下进行二次干燥，干燥时间为 4 5h，至制品温度达30°C 37°C，真空或充氮后压塞，进洁净空气复压后出箱。所述制备方法进一步优选地(I)称取处方量盐酸氨溴索，按药液总体积的30 60%加入40°C 45°C注射用水，搅拌溶解，加针用炭的35% (针用炭总量为药液总体积的O. 20% )，搅拌30 60min， 过滤，得到溶液I ;(2)称取处方量的磺丁基醚环糊精与右旋糖酐，按药液总体积的10 30% 加入注射用水，70°C 90°C下搅拌溶解，加入剩余针用炭，搅拌，过滤，得到溶液II ； (3)合并溶液 I 和 II，40°C 45°C保温搅拌(200 220rpm)40 60min ；(4)用10%氢氧化钠调节pH值4. 5 7. 5之间，加注射用水至全量，精滤(O. 22 μ m 滤膜)，灌装，冷冻干燥。所述冷冻干燥步骤包括(a)将滤液在_40°C _30°C的搁板温度下预冻100 150min ； (b)抽真空使前箱真空度值达15Pa以下，在不低于_15°C的搁板温度下进行一次干燥，干燥时间为9 10h， 并在制品温度达到_5°C 5°C后，在30°C 40°C的搁板温度下进行二次干燥，干燥时间为 4 5h，至制品温度达30°C 37°C，真空或充氮后压塞，进洁净空气复压后出箱。采用上述方法制备的制剂具有如下优点表面平整、不下凹、不干裂，冻干时程缩短，且复溶时易溶解，溶液澄清透明。以下将通过具体实施例对本发明进行进一步的阐述。本领域技术人员会理解，尽管通过特定的实施方式对本发明进行具体阐述，但这些特定的实施方式决不应被理解为对本发明范围的限制。
具体实施方式
实施例I :注射用盐酸氨溴索组合物处方
盐酸氨溴索磺丁基醚-β-环糊精
30g
60g
75g
适量
右旋糖酐氢氧化钠注射用水
2500ml
制成
1000 支制备工艺称取处方量盐酸氨溴索，按药液总体积的50%加入40°C注射用水，搅拌溶解，加针用炭的35% (针用炭总量为药液总体积的O. 20% )，搅拌40min，过滤，得到溶液I ;称取处方量的磺丁基醚-β -环糊精与右旋糖酐，按药液总体积的20%加入注射用水，70°C 下搅拌溶解，加入剩余针用炭，搅拌，过滤，得到溶液II ;合并溶液I和II，40°C保温搅拌 (200rpm)40min，用10 %氢氧化钠调节pH值为5. I，加注射用水至全量，精滤(O. 22 μ m滤膜)，灌装，冷冻干燥，即得。冷冻干燥工艺将滤液在-35°C的搁板温度下预冻120min ;抽真空使前箱真空度值达15Pa以下， 在不低于_15°C的搁板温度下进行一次干燥，干燥时间为9h，并在制品温度达到_1°C后，在 40°C的搁板温度下进行二次干燥，干燥时间为5h，至制品温度达37°C，真空或充氮后压塞， 进洁净空气复压后出箱。实施例2 :注射用盐酸氨溴索组合物处方
盐酸氨溴索30g 磺丁基醚-β-环糊精90g 右旋糖酐60g
氢氧化钠适量
注射用水_2500ml_
制成1000支制备工艺称取处方量盐酸氨溴索，按药液总体积的40%加入45°C注射用水，搅拌溶解，加针用炭的35% (针用炭总量为药液总体积的O. 20% )，搅拌50min，过滤，得到溶液I ;称取处方量的磺丁基醚-β -环糊精与右旋糖酐，按药液总体积的30%加入注射用水，80°C
5下搅拌溶解，加入剩余针用炭，搅拌，过滤，得到溶液II ;合并溶液I和II，45°C保温搅拌 (210rpm)45min，用10 %氢氧化钠调节pH值为5. 9，加注射用水至全量，精滤(O. 22 μ m滤膜)，灌装，冷冻干燥，即得。冷冻干燥工艺将滤液在_30°C的搁板温度下预冻120min ;抽真空使前箱真空度值达15Pa以下， 在不低于_15°C的搁板温度下进行一次干燥，干燥时间为10h，并在制品温度达到-1°C后， 在35°C的搁板温度下进行二次干燥，干燥时间为4h，至制品温度达30°C，真空或充氮后压塞，进洁净空气复压后出箱。实施例3 :注射用盐酸氨溴索组合物处方
盐酸氨溴索15g 磺丁基醚-β-环糊精15g
右旋糖酐’I Sg
氢氧化钠适量
注射用水 1200ml制成1000支制备工艺称取处方量盐酸氨溴索，按药液总体积的30%加入40°C注射用水，搅拌溶解，加针用炭的35% (针用炭总量为药液总体积的O. 20% )，搅拌40min，过滤，得到溶液I ;称取处方量的磺丁基醚-β-环糊精与右旋糖酐，按药液总体积的10%加入注射用水，90°C 下搅拌溶解，加入剩余针用炭，搅拌，过滤，得到溶液II ;合并溶液I和II，45°C保温搅拌 (210rpm)50min，用10 %氢氧化钠调节pH值为5. 0，加注射用水至全量，精滤(O. 22 μ m滤膜)，灌装，冷冻干燥，即得。冷冻干燥工艺将滤液在-40°C的搁板温度下预冻IOOmin ;抽真空使前箱真空度值达15Pa以下， 在不低于-15°C的搁板温度下进行一次干燥，干燥时间为9h，并在制品温度达到5°C后，在 30°C的搁板温度下进行二次干燥，干燥时间为4h，至制品温度达30°C，真空或充氮后压塞， 进洁净空气复压后出箱。实施例4注射用盐酸氨溴索组合物处方
盐酸氨溴索 15g磺丁基醚-β-环糊精 60g
右旋糖酐 37g氢氧化钠适量
权利要求
1.一种注射用盐酸氨溴索组合物，是由盐酸氨溴索、磺丁基醚-β-环糊精及石旋糖酐组成，其中盐酸氨溴索组合物的盐酸氨溴索、磺丁基醚-β -环糊精、右旋糖酐重量比为 I I 10 : I 5。
2.权利要求I所述的注射用盐酸氨溴索组合物，其特征在于盐酸氨溴索、磺丁基醚-β-环糊精、右旋糖酐重量比为I : I 5 I 3。
3.权利要求2所述的注射用盐酸氨溴索组合物，其特征在于盐酸氨溴索、磺丁基醚-β-环糊精、右旋糖酐重量比为I : I 3 : I 3。
4.制备权利要求I 3任意一项所述的注射用盐酸氨溴索组合物的制备(1)称取处方量盐酸氨溴索，加入注射用水，搅拌溶解，加针用炭35%(针用炭总量为药液总体积的O. 20% )，搅拌，过滤，得到溶液I ;(2)称取处方量的磺丁基醚-β-环糊精与右旋糖酐，加入注射用水搅拌溶解，加入剩余针用炭，搅拌，过滤，得到溶液II ;(3)合并溶液I和II，搅拌；(4)调节pH值4.5 7. 5，加注射用水至全量，精滤，灌装，冷冻干燥。所述冷冻干燥步骤包括(a)将滤液在-40°C _30°C的搁板温度下预冻100 150min ； (b)抽真空使前箱真空度值达15Pa以下，在不低于_15°C的搁板温度下进行一次干燥，干燥时间为9 10h，并在制品温度达到-5V 5°C后，在30°C 40°C的搁板温度下进行二次干燥，干燥时间为4 5h，至制品温度达30°C 37°C，真空或充氮后压塞，进洁净空气复压后出箱。
5.根据权利要求4所述的注射用盐酸氨溴索组合物的制备(1)称取处方量盐酸氨溴索，按药液总体积的30 60%加入40°C 45°C注射用水，搅拌溶解，加针用炭的35% (针用炭总量为药液总体积的O. 20% )，搅拌30 60min，过滤， 得到溶液I ;(2)称取处方量的磺丁基醚环糊精与右旋糖酐，按药液总体积的10 30%加入注射用水，70°C 90°C下搅拌溶解，加入剩余针用炭，搅拌，过滤，得到溶液II ；(3)合并溶液I和II，40°C 45°C保温搅拌(200 220rpm)40 60min；(4)用10%氢氧化钠调节pH值4.5 7. 5之间，加注射用水至全量，精滤(O. 22 μ m滤膜)，灌装，冷冻干燥。所述冷冻干燥步骤包括(a)将滤液在_40°C 30°C的搁板温度下预冻100 150min ； (b)抽真空使前箱真空度值达15Pa以下，在不低于_15°C的搁板温度下进行一次干燥，干燥时间为9 10h，并在制品温度达到-5V 5°C后，在30°C 40°C的搁板温度下进行二次干燥，干燥时间为4 5h，至制品温度达30°C 37°C，真空或充氮后压塞，进洁净空气复压后出箱。
全文摘要
本发明涉及一种注射用盐酸氨溴索组合物及其制备方法，该组合物是由盐酸氨溴索、磺丁基醚-β-环糊精、右旋糖酐组成，成分简单。采用冷冻干燥工艺所得的注射用盐酸氨溴索组合物稳定性好，复溶效果好。所述制备方法条件温和，缩短冻干时程，节约成本，适合工业化大生产。
文档编号A61P11/10GK102600087SQ20121011102
公开日2012年7月25日 申请日期2012年4月17日 优先权日2012年4月17日
发明者关玉晶, 刘婷, 刘莹, 杨秀伟, 栾晶, 王勇, 王淑君, 蔡巍, 闫志刚, 陈斌 申请人:沈阳新马药业有限公司