专利名称：含有苯并咪唑的萘酰亚胺衍生物的合成及其在抗肿瘤上的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种4-(1Η-苯并咪唑-2-yl)-l，8-萘酰亚胺类化合物的合成及在肿瘤细胞中的应用，属于有机合成和药物化学技术领域。萘酰亚胺是良好的DNA嵌入剂母体，是近几年来研究的热点。其中最著名的已进行临床应用的衍生物是amonaf ide (N- ( β - 二甲基氨基乙基)_3_胺基_1，8_萘酰亚胺)和 mitonafide(N-(i3 - 二甲基氨基乙基)-3-硝基_1，8_萘酰亚胺)，但因为其神经毒副作用没有进入临床III期。为了改善毒副作用和提高抗肿瘤活性，对萘酰亚胺活性位点进行改造合成新型萘酰亚胺衍生物层出不穷。国外Brana研究组报道了一系列咪唑并萘酰亚胺衍生物，这类衍生物对人结肠癌细胞(HT-29)和人子宫癌(Hela)的抑制活性比amonafide有了稍微地提高(BranaM F, CachoM, Garcia M A，et al. J. Med. Chem.，2002，45，5813-5816)。 国内对萘酰亚胺也做了诸多修饰并取得良好的抗肿瘤效果，例如在2，3位并入各种功能性含硫芳香杂环，其IC5tl比amonafide低很多，可达到nm数量级(Li Z G，Yang Q，Qian X H. Bioorg. Med. Chem. Lett. 15，2005，1769-1772)。在萘酰亚胺母体上以单键连接芳香杂环化合物的研究比较少，我们研究组对萘酰亚胺3位、4位分别引入苯基三唑芳香环，其抗肿瘤活性较amonafide高，说明对萘酰亚胺以单键连接芳香杂环的改造将有助于发掘出高效、低毒、高选择性的抗肿瘤先导化合物，推动药物化学和生命科学的发展。
发明内容
本发明是以单键连接苯并咪唑到萘酰亚胺的4位，药效团苯并咪唑可以改善萘酰亚胺的药理活性，提高其肿瘤细胞增殖抑制效果。本发明的技术方案是含有苯并咪唑的萘酰亚胺衍生物具有以下的化学分子结构通式
背景技术：
权利要求
1. 一类含有苯并咪唑的萘酰亚胺衍生物，其特征是具有以下的化学分子结构通式其中礼、1 2同为甲基或乙基，R1+ 为哌嗪环、吗啉环、甲基哌嗪环或硫代吗啉环，民、R4 为 H、CF3 或 NO2, η = 2 4。
2.据权利要求1所述的一类含有苯并咪唑的萘酰亚胺衍生物，其特征是所述萘酰亚胺衍生物分别为Ν-(Ν ‘N’ - 二甲基氨基乙基)-4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-yl)-l，8-萘酰亚胺、N-(N ‘N，- 二乙基氨基乙基)-4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-yl)-l，8-萘酰亚胺、N-丁基-4-(1Η-苯并[d]咪唑-211)-1，8-萘酰亚胺力-^ ‘N，-二甲基氨基丙基)-4-(1H-苯并[d]咪唑-2-yl)-l，8-萘酰亚胺、N-Q，-哌嗪基乙基)-4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-yl)_l， 8-萘酰亚胺、N-(3-三氟甲基苯基)-4-(1H-苯并[d]咪唑-2-yl)-l，8-萘酰亚胺。
3.据权利要求1所述的一类含有苯并咪唑的萘酰亚胺衍生物的合成方法，其特征是 以苊为原料，经过vilsmeier反应使苊的四位带上醛基，此中间体与邻苯二胺在DMF溶剂中，氮气保护下，100°C加热air，得到一中间体，该中间体在冰醋酸溶剂中，与重铬酸钠通过氧化反应得到萘酐中间体，萘酐中间体与R1NH2在乙醇中回流3个小时，得到权利要求1所述的萘酰亚胺类衍生物。
4.据权利要求1所述的一类含有苯并咪唑的萘酰亚胺衍生物在抑制肿瘤细胞增殖药物中的应用。
式中R为
全文摘要
本发明涉及一类含有苯并咪唑的萘酰亚胺衍生物的合成及其在抗肿瘤方面的应用，属于有机合成及药物化学技术领域。所述的衍生物是在萘酰亚胺的萘环4位连接上苯并咪唑基团后获得的。该类萘酰亚胺衍生物对肿瘤细胞的增殖抑制实验是选用四氮唑盐还原法，针对MCF-7人乳腺癌细胞、Hela人宫颈癌细胞、PC12大鼠肾上腺髓质嗜铬瘤分化细胞进行的。结果表明，该类萘酰亚胺衍生物对肿瘤细胞具有良好的抑制活性和选择性。
文档编号A61P35/00GK102206203SQ201110085350
公开日2011年10月5日 申请日期2011年4月4日 优先权日2011年4月4日
发明者李晓莲, 林彦杰 申请人:大连理工大学