专利名称：包含格雷类药物和阿司匹林盐的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新型的药物组合物，它由O. I IOOOmg的格雷类药物或其药学上可接受的盐或酯和50 400mg的阿司匹林的药学上可接受的盐或酯以及至少一种药学上可接受的载体组成，用于预防、延缓进展或治疗患者急性冠脉综合征、心绞痛、心血管或脑血管系统疾病，属于医药技术领域。
背景技术：
心血管疾病(CVD)包括缺血性冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)、脑卒中或周围血管病，是导致人类死亡的主要病因。我国心血管疾病从1990年起持续为居民首位死亡原因，2008年《中国卫生事业发展情况统计公报》显示，心血管疾病导致的死亡人数已占全国总死亡人数的40. 27%,尤其35 54岁青壮年死亡人数增加最为迅猛。1998年WHO全 球健康报告显示，如果不加以控制，到2030年我国冠心病患病率将比2000年增加3. 7倍。因此控制心血管疾病蔓延成为我国21世纪提高人民健康水平的重中之重(非专利文献I)。阿司匹林为非留体抗炎药，曾经仅仅被当作一种解热镇痛药，但近年来研究表明其有抗血小板聚集作用。它是通过抑制血小板的环氧酶，减少前列腺素的生成而起作用；可用于抗血栓对血小板聚集有抑制作用，可防止血栓形成，临床用于预防一过性脑缺血发作、心肌梗死、心房颤动、人工心脏瓣膜、动静脉萎缩或其他手术后的血栓形成；也可用于治疗不稳定型心绞痛。已有超过100项随机对照临床试验汇总分析表明，在心血管高危患者中抗血小板药物阿司匹林或其药学上可接受的盐或酯长期治疗能够使严重血管事件联合终点发生率降低约1/4，其中非致死性心肌梗死的危险减低1/3，非致死性卒中的危险减低1/4，血管事件死亡率减低1/6 (非专利文献2、3)。由于阿司匹林水溶性差，且口服后对胃肠黏膜有较强的刺激性，常引起恶心、呕吐、上腹部不适、厌食等不良反应，可诱发、加重胃溃疡，引起胃出血；阿司匹林的药学上可接受的盐或酯例如阿司匹林氨基酸盐或阿司匹林金属盐，不仅与阿司匹林具有相同的药理作用，而且水溶性好，容易吸收，同时减少了胃肠道的刺激，降低不良反应，生物利用度进一步提高，与格雷类药物组合制成口服制剂，获得了意想不到的治疗效果。目前国内外已上市的阿司匹林口服制剂有精氨酸阿司匹林片、赖氨匹林散、赖氨匹林肠溶片、赖氨匹林肠溶胶囊、赖氨匹林颗粒剂以及阿司匹林锌胶囊等。格雷类药物属血小板聚集抑制剂，是一种高选择性二磷酸腺苷(ADP)受体拈抗齐U。其作用机制是选择性地抑制二磷酸腺苷(ADP)与它的血小板受体结合及继发的ADP介导的糖蛋白GP Ilb/IIIa复合物的活化，因此可抑制血小板聚集；其抑制血小板聚集的另一个机制是还能通过阻断由释放的ADP引起的血小板活化的扩增，抑制其它激动剂诱导的血小板聚集；它对血栓素A、前列环素合成及磷酸脂酶活性没有影响。用于预防、延缓进展或治疗患者急性冠状动脉综合征、缺血性脑中风、急性缺血或游血、经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)或内支架植入术后血栓形成、脑梗死、冠心病经皮冠状动脉血管重建术(PCI)。目前国内外上市的格雷类药物口服制剂有硫酸氢氯吡格雷片、氯吡格雷片、盐酸氯吡格雷片、苯磺酸氯吡格雷片、盐酸普拉格雷片、盐酸沙格雷酯片和盐酸阿那格雷片等。阿司匹林的药学上可接受的盐或酯和格雷类药物组合成剂量固定配比的复方制齐U，用于预防、延缓进展或治疗患者心脑血管病，如与动脉粥样硬化或糖尿病有关的血栓栓塞疾患，如急性冠状动脉综合征、不稳定性心绞痛、大脑病发作、血管成形、动脉内膜切除或安放血管内金属支架后的再狭窄，或者与血栓溶解后再栓塞、心肌梗死、局部缺血致痴呆、外周动脉疾病、血液透析、耳纤维性颤动有关的血栓栓塞疾病，还用在使用血管移植体、冠状动脉架桥时，或者用于放疗时减轻副作用。联合用药的益处还在于不同作用机制的药物作用可以累加、协同或互补，并钝化反向调节代偿，提高疗效；减少单一药用量过大而引起的药物不良反应，增加用药安全性；兼顾患者存在的多种危险因素和相关疾病，有利于个体化治疗；改善患者的生活质量，提高患者的顺应性；可协同加强对器官的保护。因此当前国内外一致推荐采用包括剂量固定配比的复方制剂在内的联合用药方案治疗心脑血管疾病患者。硫酸氢氯吡格雷阿司匹林片，国外已经上市，规格分别为75mg/75mg、 75mg/1OOmg>75mg/150mg和150mg/300mg,用于预防、延缓进展或治疗急性冠脉综合征、不稳定型心绞痛、经皮冠状动脉介入治疗、支架植入、心肌梗死或溶栓。专利文献I公开了涉及一种包含活性成分组合的药物组合物，其中活性成分是氯吡格雷和阿司匹林，这两种成分以游离态或药学可接受盐的形式存在。专利文献2公开了具有盖伦单位剂型并且同时含有由乙酰水杨酸和氯吡格雷硫酸氢盐组成的具有抗血小板凝聚活性的活性成分的药物组合物。专利文献3公开了包含纳米粒氯吡格雷和阿司匹林组合或其盐或衍生物的组合物，其具改进的氯吡格雷生物利用度。专利文献4公开了一种复方组合物的缓释制剂，即阿司匹林与氯吡格雷或其药学上可接受的盐的复方缓释制剂，由主药、起缓释作用的辅料和其他辅料组成。专利文献5公开了一种使各活性成分互相不接触片剂胶囊，由胶囊和胶囊内的片剂组成，胶囊包括上囊体和下囊体，胶囊内至少含有一个氯吡格雷硫酸氢盐片和一个乙酰水杨酸片。专利文献6公开了一种新的斜方多晶型氯吡格雷硫酸氢盐或(+)-(S_)-a-(2-氯苯基)-4，5，6，7_四氢噻嗯并[3，2-C]吡啶基-5-乙酸甲酯的硫酸氢盐及其制备方法。专利文献7涉及了氯吡格雷化合物以及在作为血小板凝聚抑制剂的应用。专利文献8涉及了阿司匹林的晶型和制备方法。本发明的药物组合物，每天给药I 3次，优选为每天一次，这样患者使用非常方便，可以有效地预防或治疗患者心脑血管病例如急性冠脉综合征或不稳定型心绞痛，同时改善了患者服药的顺应性，提高患者的生活质量。非专利文献I :中国医师协会心血管内科医师分会、中华内科杂志编辑委员会.心血管疾病一级预防中国专家共识.中华内科杂志，2010年2月，49(2)，174-185非专利文献2 :中华医学会心血管病学分会、中华心血管病杂志编辑委员会.阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用中国专家共识(2005).继续医学教育，第20卷第I期，36-39
非专利文献3 :缺血性脑血管病阿司匹林规范应用共识专家组.规范应用阿司匹林治疗缺血性脑血管病的专家共识.中华内科杂志，2006年I月，第45卷第I期，81-82专利文献I :中国专利CN1211922A、美国专利US5989578 (A)专利文献2 :中国专利CN1359294A、欧洲专利EP1178809A1专利文献3 :中国专利CN101237868A专利文献4 :中国专利CN101703513A专利文献5 :中国专利CN101584680A专利文献6 :中国专利CN1305483A、日本专利JP2002518399T专利文献7 :欧洲专利EP99802A1、美国专利US4529596A·专利文献8 :美国专利 US2890240A、US3235583A
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型的药物组合物，它由O. I IOOOmg的格雷类药物或其药学上可接受的盐或酯和50 400mg的阿司匹林的药学上可接受的盐或酯以及至少一种药学上可接受的载体组成，其中所述的阿司匹林的药学上可接受的盐或酯为阿司匹林氨基酸盐、阿司匹林金属盐或乙酰水杨酸酯，用于预防、延缓进展或治疗患者急性冠脉综合征、心绞痛、心脑血管疾病，减少心脑血管病的发病率和/或死亡率，降低药物不良反应，同时改善患者服药的顺应性。本发明的另一个目的还在于提供所述的药物组合物为药学上可接受的各种药物剂型，优选为片剂、胶囊剂、双层片剂、分散片、颗粒剂、干混悬剂、三层片剂、肠溶片、肠溶胶囊、滴丸剂、微丸剂、丸剂、缓释片、缓释胶囊、控释片、控释胶囊、散剂、泡腾片或咀嚼片。本发明解决的技术方案如下(I) 一种药物组合物，其特征在于，它由O. I IOOOmg的格雷类药物或其药学上可接受的盐或酯和50 400mg的阿司匹林的药学上可接受的盐或酯以及至少一种药学上可接受的载体组成，其中所述的阿司匹林的药学上可接受的盐或酯为阿司匹林氨基酸盐、阿司匹林金属盐或乙酰水杨酸酯。本发明所述的药物组合物的药物剂型为药学上可接受的各种剂型，选自为非缓控释剂型、缓控释剂型或注射剂；其中所述的非缓控释剂型选自片剂、胶囊剂、双层片剂、分散片、颗粒剂、干混悬齐U、肠溶片、肠溶胶囊、多层片剂、滴丸剂、微丸剂、丸剂、泡腾片、散剂、口腔崩解片、咀嚼片、口服混悬剂、□服溶液剂、□服乳剂、含片、舌下片、II剂、栓剂、软膏剂、气雾剂、喷雾剂、膜剂、乳剂、搽剂、凝胶剂或透皮帖剂；优选为片剂、胶囊剂、双层片剂、肠溶片、肠溶胶囊、颗粒剂、干混悬剂、三层片剂、滴丸剂、微丸剂、丸剂、分散片、缓释片、缓释胶囊、控释片、控释胶囊、散剂、泡腾片或咀嚼片；更优选为片剂、胶囊剂、双层片剂、肠溶片、肠溶胶囊、颗粒剂或干混悬剂；其中所述的缓控释剂型选自缓释片、缓释胶囊、控释片或控释胶囊；其中所述的注射剂选自小容量注射剂、无菌冻干粉针、无菌粉末分装或大容量注射剂。本发明所述的格雷类药物或其药学上可接受的盐或酯为血小板聚集抑制剂，选自氯批格雷(Clopidogrel)、普拉格雷(Prasugrel)、沙格雷酯(sarpogrelate)、奥扎格雷(Ozagrel)、阿那格雷(Anagrelide)、替卡格雷(ticagrelor)、帕米格雷(Pamicogrel)、噻氯匹定(Ticlopidine)、坎格雷洛(Cangrelor)、依诺格雷(Elinogrel)、沙米索格雷(Samixogrel)、利多格雷(Ridogrel)、伊波格雷(Isbogrel)、呋格雷酸(Furegrelate)、烟格雷酯(Nicogrelate)、氧格雷酯(Oxagrelate)、卡莫格雷(Camonagrel)、达美格雷(Dazmegrel)、伊他格雷(Itazigrel)、咪唑格雷(Midazogrel)、那法格雷(Nafagrel)、卩比吗格雷(Pirmagrel)、罗拉格雷(Rolafagrel)、沙替格雷(Satigrel)、舒那格雷(Sunagrel)、特波格雷(Terbogrel)、三苯格雷(Trifenagrel)、或其药学上可接受的盐或酯；与阿司匹林的药学上可接受的盐或酯组合，单位剂量为O. I lOOOmg，优选为O. I 500mg，优选为O. 5 300mg,更优选为O. 5 150mg ；其中所述的格雷类药物或其药学上可接受的盐或酯选自氯吡格雷、普拉格雷、沙格雷酯、奥扎格雷、阿那格雷、替卡格雷、帕米格雷、噻氯匹定、坎格雷洛、依诺格雷、或其药学上可接受的盐或酯；优选已经上市的那些；更优选为氯吡格雷、硫酸氢氯吡格雷、苯磺酸氯吡格雷、盐酸氯吡格雷、树脂酸氯吡格雷、普拉格雷、盐酸普拉格雷、马来酸普拉格雷、氢 溴酸普拉格雷醋酸合物、沙格雷酯、盐酸沙格雷酯、奥扎格雷、奥扎格雷钠、盐酸奥扎格雷、奥扎格雷酯、鸟氨酸奥扎格雷、赖氨酸奥扎格雷、奥扎格雷氨丁三醇、阿那格雷、盐酸阿那格雷、替卡格雷、盐酸替卡格雷、噻氯匹定、盐酸噻氯匹定、坎格雷洛或坎格雷洛四钠。格雷类药物或其药学上可接受的盐或酯可以结晶、部分结晶或非晶形形式、溶剂化物尤其是水合物或多晶形式存在，也可以左旋异构体、右旋异构体、消旋体、对映异构体、非对映异构体或光学异构体存在。专利文献EP99802、US4529596、EP281459、US4847265、CN1452624A、US2003134872AU CN1217186A、JP6041139A, EP0542411A2、CN1074446A、 EP0542411A2、 JP6041139A、 US5288726A、 US4485258、 JP58032847A,JP2304022、CN101239920、CN1903182、CN1824647A、CN101259112、DE2923815、US4226878、CN101219994A、CN1847228A、CN1872840A、CN101397272A、CN101659640A、JP48086894A、JP54135794A、 US3932407、 USRE31617、 US4146718、 CN1738623A、 CNlO1463035A、CN101558071A、CN101558048A、W00034283AU EP1135391A1、JP2002531567T、CN1334816A、US6525060B1、CN101505754A、W00192262A1、CN1431992A、CN1432018A、CN1803756A、CN1817883A、EP0159677A2、JP61033186A、JP60222481A、JP61200985A、US4659726A、DE2404308A1、US4051141A、US 4127580A、US5721219A、CN1119869A、W09418216、HK1002936A1、US4963573A、EP0221601A1、EP238973A2、US4978767A 所公布的那些，在此将此全文引入作为参考。本发明所述的阿司匹林的药学上可接受的盐或酯为阿司匹林氨基酸盐、阿司匹林金属盐或乙酰水杨酸酯，优选为阿司匹林氨基酸盐；按阿司匹林计算，与格雷类药物或其药学上可接受的盐或酯组合，单位剂量为50 400mg，优选为75 375mg，优选为75 325mg，优选为 75 300mg，优选为 75 150mg，更优选为 75mg、81mg、lOOmg、150mg、162mg、200mg、300mg 或 325mg ；其中所述的阿司匹林氨基酸盐选自阿司匹林精氨酸盐、阿司匹林赖氨酸盐、阿司匹林苏氨酸盐、阿司匹林亮氨酸盐、阿司匹林异亮氨酸盐、阿司匹林缬氨酸盐、阿司匹林蛋氨酸盐、阿司匹林色氨酸盐、阿司匹林苯丙氨酸盐、阿司匹林组氨酸盐、阿司匹林甘氨酸盐、阿司匹林酪氨酸盐、阿司匹林丙氨酸盐、阿司匹林胱氨酸盐、阿司匹林半胱氨酸盐、阿司匹林天门冬氨酸盐、阿司匹林脯氨酸盐、阿司匹林丝氨酸盐、阿司匹林鸟氨酸盐、阿司匹林谷氨酸盐或阿司匹林甲硫氨酸盐；优选已经上市的那些；更优选为阿司匹林精氨酸盐(Arginine Aspirin或Arginine Acetylsalicylate,亦称为精氨匹林、精氨酸阿司匹林)或阿司匹林赖氨酸盐(Lysine Aspirin或Lysine Acetylsalicylate,亦称为赖氨匹林、赖氨酸阿司匹林)；其中所述的阿司匹林金属盐优选已经上市的那些；更优选为阿司匹林锌、阿司匹林钠、阿司匹林钙、阿司匹林镁、阿司匹林铝、阿司匹林铜、阿司匹林钾、阿司匹林铁或阿司匹林锶；其中所述的乙酰水杨酸酯优选为乙酰水杨酸甲酯或阿司匹林愈创木酚酯。阿司匹林的化学名称为2_(乙酰氧基)苯甲酸，英文名称为Aspirin或acetylsalicylic acid,分子式为C9H8O4,分子量为180. 16,其化学结构式如式(I)所示
权利要求
1.一种药物组合物，其特征在于，它由O. I IOOOmg的格雷类药物或其药学上可接受的盐或酯和50 400mg的阿司匹林的药学上可接受的盐或酯以及至少一种药学上可接受的载体组成，其中所述的阿司匹林的药学上可接受的盐或酯为阿司匹林氨基酸盐、阿司匹林金属盐或乙酰水杨酸酯。
2.如权利要求I所述的药物组合物，其特征在于，其中所述的格雷类药物或其药学上可接受的盐或酯和阿司匹林的药学上可接受的盐或酯按阿司匹林计算的重量比为O.00025 20 I。
3.如权利要求1、2任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的格雷类药物或其药学上可接受的盐或酯为50 300mg的氯吡格雷或其药学上可接受的盐或酯，所述的阿司匹林的药学上可接受的盐或酯为50 400mg的阿司匹林氨基酸盐，其中所述的氯吡格雷或其药学上可接受的盐或酯按氯吡格雷计算和阿司匹林氨基酸盐按阿司匹林计算的重量比为O. 125 6 I。
4.如权利要求1、2任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的格雷类药物或其药学上可接受的盐或酯为I. 25 SOmg的普拉格雷或其药学上可接受的盐或酯，所述的阿司匹林的药学上可接受的盐或酯为50 400mg的阿司匹林氨基酸盐，其中所述的普拉格雷或其药学上可接受的盐或酯按普拉格雷计算和阿司匹林氨基酸盐按阿司匹林计算的重量比为 O. 003 I. 6 I。
5.如权利要求1、2任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的格雷类药物或其药学上可接受的盐或酯为12. 5 400mg的沙格雷酯或其药学上可接受的盐或酯，所述的阿司匹林的药学上可接受的盐或酯为50 400mg的阿司匹林氨基酸盐，其中所述的沙格雷酯或其药学上可接受的盐或酯和阿司匹林氨基酸盐按阿司匹林计算的重量比为O. 03 8 I。
6.如权利要求I至5任一项所述的药物组合物，其特征在于，其中所述的阿司匹林的药学上可接受的盐或酯为精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林。
7.如权利要求I至3、6任一项所述的药物组合物，其特征在于，其中所述的氯吡格雷或其药学上可接受的盐或酯为硫酸氢氯吡格雷，所述的阿司匹林的药学上可接受的盐或酯为精氨酸阿司匹林，且硫酸氢氯吡格雷和精氨酸阿司匹林选自下述固定剂量的组合 硫酸氢氯卩比格雷50mg和精氨酸阿司匹林75mg ;硫酸氢氯卩比格雷50mg和精氨酸阿司匹林81mg ;硫酸氢氯卩比格雷50mg和精氨酸阿司匹林IOOmg ;硫酸氢氯卩比格雷50mg和精氨酸阿司匹林150mg ;硫酸氢氯卩比格雷50mg和精氨酸阿司匹林162mg ;硫酸氢氯卩比格雷50mg和精氨酸阿司匹林200mg ;硫酸氢氯卩比格雷50mg和精氨酸阿司匹林300mg ;硫酸氢氯卩比格雷50mg和精氨酸阿司匹林325mg ； 硫酸氢氯卩比格雷75mg和精氨酸阿司匹林75mg ;硫酸氢氯卩比格雷75mg和精氨酸阿司匹林81mg ;硫酸氢氯卩比格雷75mg和精氨酸阿司匹林IOOmg ;硫酸氢氯卩比格雷75mg和精氨酸阿司匹林150mg ;硫酸氢氯卩比格雷75mg和精氨酸阿司匹林162mg ;硫酸氢氯卩比格雷75mg和精氨酸阿司匹林200mg ;硫酸氢氯卩比格雷75mg和精氨酸阿司匹林300mg ;硫酸氢氯卩比格雷75mg和精氨酸阿司匹林325mg ； 硫酸氢氯卩比格雷150mg和精氨酸阿司匹林75mg ;硫酸氢氯卩比格雷150mg和精氨酸阿司匹林81mg ;硫酸氢氯卩比格雷150mg和精氨酸阿司匹林IOOmg ;硫酸氢氯卩比格雷150mg和精氨酸阿司匹林150mg ;硫酸氢氯卩比格雷150mg和精氨酸阿司匹林162mg ;硫酸氢氯卩比格雷150mg和精氨酸阿司匹林200mg ;硫酸氢氯卩比格雷150mg和精氨酸阿司匹林300mg ;硫酸氢氯批格雷150mg和精氨酸阿司匹林325mg ； 硫酸氢氯卩比格雷300mg和精氨酸阿司匹林75mg ;硫酸氢氯卩比格雷300mg和精氨酸阿司匹林81mg ;硫酸氢氯卩比格雷300mg和精氨酸阿司匹林IOOmg ;硫酸氢氯卩比格雷300mg和精氨酸阿司匹林150mg ;硫酸氢氯卩比格雷300mg和精氨酸阿司匹林162mg ;硫酸氢氯卩比格雷300mg和精氨酸阿司匹林200mg ;硫酸氢氯卩比格雷300mg和精氨酸阿司匹林300mg ;硫酸氢氯批格雷300mg和精氨酸阿司匹林325mg ； 其中硫酸氢氯吡格雷的重量按氯吡格雷计算，精氨酸阿司匹林的重量按阿司匹林计笪ο
8.如权利要求I至3、6任一项所述的药物组合物，其特征在于，其中所述的氯吡格雷或其药学上可接受的盐或酯为硫酸氢氯吡格雷，所述的阿司匹林的药学上可接受的盐或酯为赖氨酸阿司匹林，且硫酸氢氯吡格雷和赖氨酸阿司匹林选自下述固定剂量的组合 硫酸氢氯卩比格雷50mg和赖氨酸阿司匹林75mg ;硫酸氢氯卩比格雷50mg和赖氨酸阿司匹林81mg ;硫酸氢氯卩比格雷50mg和赖氨酸阿司匹林IOOmg ;硫酸氢氯卩比格雷50mg和赖氨酸阿司匹林150mg ;硫酸氢氯卩比格雷50mg和赖氨酸阿司匹林162mg ;硫酸氢氯卩比格雷50mg和赖氨酸阿司匹林200mg ;硫酸氢氯卩比格雷50mg和赖氨酸阿司匹林300mg ;硫酸氢氯卩比格雷50mg和赖氨酸阿司匹林325mg ； 硫酸氢氯卩比格雷75mg和赖氨酸阿司匹林75mg ;硫酸氢氯卩比格雷75mg和赖氨酸阿司匹林81mg ;硫酸氢氯卩比格雷75mg和赖氨酸阿司匹林IOOmg ;硫酸氢氯卩比格雷75mg和赖氨酸阿司匹林150mg ;硫酸氢氯卩比格雷75mg和赖氨酸阿司匹林162mg ;硫酸氢氯卩比格雷75mg和赖氨酸阿司匹林200mg ;硫酸氢氯卩比格雷75mg和赖氨酸阿司匹林300mg ;硫酸氢氯卩比格雷75mg和赖氨酸阿司匹林325mg ； 硫酸氢氯卩比格雷150mg和赖氨酸阿司匹林75mg ;硫酸氢氯卩比格雷150mg和赖氨酸阿司匹林81mg ;硫酸氢氯卩比格雷150mg和赖氨酸阿司匹林IOOmg ;硫酸氢氯卩比格雷150mg和赖氨酸阿司匹林150mg ;硫酸氢氯卩比格雷150mg和赖氨酸阿司匹林162mg ;硫酸氢氯卩比格雷150mg和赖氨酸阿司匹林200mg ;硫酸氢氯卩比格雷150mg和赖氨酸阿司匹林300mg ;硫酸氢氯批格雷150mg和赖氨酸阿司匹林325mg ； 硫酸氢氯卩比格雷300mg和赖氨酸阿司匹林75mg ;硫酸氢氯卩比格雷300mg和赖氨酸阿司匹林81mg ;硫酸氢氯卩比格雷300mg和赖氨酸阿司匹林IOOmg ;硫酸氢氯卩比格雷300mg和赖氨酸阿司匹林150mg ;硫酸氢氯卩比格雷300mg和赖氨酸阿司匹林162mg ;硫酸氢氯卩比格雷300mg和赖氨酸阿司匹林200mg ;硫酸氢氯卩比格雷300mg和赖氨酸阿司匹林300mg ;硫酸氢氯批格雷300mg和赖氨酸阿司匹林325mg ； 其中硫酸氢氯吡格雷的重量按氯吡格雷计算，赖氨酸阿司匹林的重量按阿司匹林计笪ο
9.如权利要求1、2、4、6任一项所述的药物组合物，其特征在于，其中所述的普拉格雷或其药学上可接受的盐或酯为普拉格雷，所述的阿司匹林的药学上可接受的盐或酯为精氨酸阿司匹林，且普拉格雷和精氨酸阿司匹林选自下述固定剂量的组合普拉格雷2. 5mg和精氨酸阿司匹林75mg ;普拉格雷2. 5mg和精氨酸阿司匹林81mg ;普拉格雷2. 5mg和精氨酸阿司匹林IOOmg ;普拉格雷2. 5mg和精氨酸阿司匹林150mg ;普拉格雷2. 5mg和精氨酸阿司匹林162mg ;普拉格雷2. 5mg和精氨酸阿司匹林200mg ;普拉格雷.2.5mg和精氨酸阿司匹林300mg ;普拉格雷2. 5mg和精氨酸阿司匹林325mg ； 普拉格雷5mg和精氨酸阿司匹林75mg ;普拉格雷5mg和精氨酸阿司匹林81mg ;普拉格雷5mg和精氨酸阿司匹林IOOmg ;普拉格雷5mg和精氨酸阿司匹林150mg ;普拉格雷5mg和精氨酸阿司匹林162mg ;普拉格雷5mg和精氨酸阿司匹林200mg ;普拉格雷5mg和精氨酸阿司匹林300mg ;普拉格雷5mg和精氨酸阿司匹林325mg ； 普拉格雷IOmg和精氨酸阿司匹林75mg ;普拉格雷IOmg和精氨酸阿司匹林81mg ;普拉格雷IOmg和精氨酸阿司匹林IOOmg ;普拉格雷IOmg和精氨酸阿司匹林150mg ;普拉格雷IOmg和精氨酸阿司匹林162mg ;普拉格雷IOmg和精氨酸阿司匹林200mg ;普拉格雷IOmg和精氨酸阿司匹林300mg ;普拉格雷IOmg和精氨酸阿司匹林325mg ； 普拉格雷20mg和精氨酸阿司匹林75mg ;普拉格雷20mg和精氨酸阿司匹林81mg ;普拉格雷20mg和精氨酸阿司匹林IOOmg ;普拉格雷20mg和精氨酸阿司匹林150mg ;普拉格雷 20mg和精氨酸阿司匹林162mg ;普拉格雷20mg和精氨酸阿司匹林200mg ;普拉格雷20mg和精氨酸阿司匹林300mg ;普拉格雷20mg和精氨酸阿司匹林325mg ； 其中精氨酸阿司匹林的重量按阿司匹林计算。
10.如权利要求1、2、5、6任一项所述的药物组合物，其特征在于，其中所述的沙格雷酯或其药学上可接受的盐或酯为盐酸沙格雷酯，所述的阿司匹林的药学上可接受的盐或酯为赖氨酸阿司匹林，且盐酸沙格雷酯和赖氨酸阿司匹林选自下述固定剂量的组合 盐酸沙格雷酯25mg和赖氨酸阿司匹林75mg ;盐酸沙格雷酯25mg和赖氨酸阿司匹林8Img ;盐酸沙格雷酯25mg和赖氨酸阿司匹林IOOmg ;盐酸沙格雷酯25mg和赖氨酸阿司匹林150mg ;盐酸沙格雷酯25mg和赖氨酸阿司匹林162mg ;盐酸沙格雷酯25mg和赖氨酸阿司匹林200mg ;盐酸沙格雷酯25mg和赖氨酸阿司匹林300mg ;盐酸沙格雷酯25mg和赖氨酸阿司匹林325mg ； 盐酸沙格雷酯50mg和赖氨酸阿司匹林75mg ;盐酸沙格雷酯50mg和赖氨酸阿司匹林8Img ;盐酸沙格雷酯50mg和赖氨酸阿司匹林IOOmg ;盐酸沙格雷酯50mg和赖氨酸阿司匹林150mg ;盐酸沙格雷酯50mg和赖氨酸阿司匹林162mg ;盐酸沙格雷酯50mg和赖氨酸阿司匹林200mg ;盐酸沙格雷酯50mg和赖氨酸阿司匹林300mg ;盐酸沙格雷酯50mg和赖氨酸阿司匹林325mg ； 盐酸沙格雷酯IOOmg和赖氨酸阿司匹林75mg ;盐酸沙格雷酯IOOmg和赖氨酸阿司匹林8Img ;盐酸沙格雷酯IOOmg和赖氨酸阿司匹林IOOmg ;盐酸沙格雷酯IOOmg和赖氨酸阿司匹林150mg ;盐酸沙格雷酯IOOmg和赖氨酸阿司匹林162mg ;盐酸沙格雷酯IOOmg和赖氨酸阿司匹林200mg ;盐酸沙格雷酯IOOmg和赖氨酸阿司匹林300mg ;盐酸沙格雷酯IOOmg和赖氨酸阿司匹林325mg ； 盐酸沙格雷酯200mg和赖氨酸阿司匹林75mg ;盐酸沙格雷酯200mg和赖氨酸阿司匹林8Img ;盐酸沙格雷酯200mg和赖氨酸阿司匹林IOOmg ;盐酸沙格雷酯200mg和赖氨酸阿司匹林150mg ;盐酸沙格雷酯200mg和赖氨酸阿司匹林162mg ;盐酸沙格雷酯200mg和赖氨酸阿司匹林200mg ;盐酸沙格雷酯200mg和赖氨酸阿司匹林300mg ;盐酸沙格雷酯200mg和赖氨酸阿司匹林325mg ；其中盐酸沙格雷酯的重量按盐酸沙格雷酯计算，赖氨酸阿司匹林的重量按阿司匹林计算
全文摘要
本发明涉及一种新型的药物组合物，它由0.1～1000mg的格雷类药物或其药学上可接受的盐或酯和50～400mg的阿司匹林的药学上可接受的盐或酯以及至少一种药学上可接受的载体组成；其中所述的格雷类药物或其药学上可接受的盐或酯为氯吡格雷、普拉格雷、沙格雷酯、奥扎格雷、阿那格雷、替卡格雷、帕米格雷、噻氯匹定、或其药学上可接受的盐或酯，所述的阿司匹林的药学上可接受的盐或酯为精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林；用于预防、延缓进展或治疗患者急性冠脉综合征、心绞痛或心脑血管病，减少心脑血管病的发病率和/或死亡率，降低药物不良反应，同时改善患者服药的顺应性。
文档编号A61K31/225GK102755336SQ201110105588
公开日2012年10月31日 申请日期2011年4月26日 优先权日2011年4月26日
发明者符靠 申请人:符靠