专利名称：一种积雪草酸自微乳化给药系统及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种积雪草酸自微乳化给药系统及其制备方法。
背景技术：
积雪草是伞形科积雪草属植物，积雪草酸(Asiatic acid, AA)是其中含量较高的三萜烯酸类组分，具有广泛的药理活性。早期主要用于治疗皮肤创伤，随着对其生物活性的深入研究，发现积雪草酸及其衍生物具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、抗肝纤维化、抗肺纤维化、心血管保护等生物活性。目前国内上市的制剂积雪苷片，口服一次2片，一日3次。有研究报道，积雪苷在体内是转化成积雪草酸发挥疗效的。由于积雪草酸在水中的溶解度极小，目前并无关于它 的制剂研究。推测原因可能是由于积雪草酸的水溶性较差导致口服生物利用度低，因而有必要开发一种积雪草酸的口服制剂，以提高积雪草酸的口服生物利用度。
CH3
H3Cvr^
CH3
OH自微乳化给药系统(Self-microemulsifying drug delivery system, SMEDDS)是指由油相、乳化剂和辅助乳化剂形成的均一、透明并含药物的溶液，在生理条件或温和搅拌的条件下，由于乳化剂的存在，遇水自发乳化形成粒径< IOOnm水包油型乳剂，称为自微乳化给药系统。SMEDDS是难溶性、水中不稳定、口服生物利用度低的药物的优良载体。随着环孢素软胶囊(Neoral)、利托那韦软胶囊(Norvir)和沙奎那韦软胶囊(Fortovase)等自乳化制剂的成功问世，SMEDDS作为难溶性药物载体近年来也倍受关注。SMEDDS作为一种新型的纳米脂质给药系统，具有很多优势。由于自微乳体系是由油相，乳化剂和助乳化剂组成，可以大大提高药物的溶解度。同时由于自微乳在胃肠道内自发乳化成粒径很小的乳滴，具有巨大的比表面积，可以提高药物的溶出速率。并且相对于传统的乳剂，自微乳化制剂稳定性较好。
发明内容
本发明要解决的技术问题就是针对积雪草酸水溶性较差，生物利用度低，目前缺少积雪草酸制剂的缺陷，提供一种积雪草酸自微乳化制剂及其制备方法，制备工艺简单，积雪草酸的生物利用度大大提高。本发明的第一方面提供一种积雪草酸自微乳化给药系统，主要包括有效量的积雪草酸和油相、乳化剂和助乳化剂。较佳的包括0. 5% 5%积雪草酸，油相10% -50%，乳化剂30% -75%和助乳化剂0% -30%。更优选的所述的积雪草酸自微乳化给药系统包括1% -4%积雪草酸，油相20% -50%，乳化剂30% -60%和助乳化剂0% -25%。百分比为质
量百分比。本发明中，所述的油相可以是天然植物油类，或者经过结构改造或水解后的植物油类。所述的油相还可以是脂肪酸脂类。所述的油相较佳的为选自辛酸/葵酸三甘油脂(GTCC)、肉豆蘧酸异丙酯(IPM)、油酸乙酯、中链脂肪酸甘油酯(MCT)、油酸聚乙二醇甘油酯(Labrafil M 1944 CS)、单亚油酸甘油酯(Masine35_l)和聚丙二醇辛酸酯(Sefsol 218)中的一种或多种。本发明优选油酸聚乙二醇甘油酯(Labrafil M 1944 CS)为油相，其质量百分比优选40%。 本发明中，所述的乳化剂为高HLB的非离子乳化剂，较佳的为选自聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor RH40)、聚乙二醇硬脂酸酯15 (Solutol HS 15)和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)中的一种或多种。本发明优选聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)为乳化剂。乳化剂具有很强的乳化能力，接触体液后能自发乳化，并且乳化剂本身对药物要有很大的溶解能力，可以防止药物在胃肠道内沉淀析出。本发明中，所述的助乳化剂可以是乙醇、乙二醇、聚乙二醇、二乙二醇单基醚、丙烯碳酸酯和丙二醇中的一种或多种。较佳的为选自无水乙醇、PEG400和二乙二醇单乙基醚(Transcutol HP)中的一种或多种。本发明优选二乙二醇单乙基醚(Transcutol HP)为助乳化剂。所述的助乳化剂既有亲水性又有亲油性，助乳化剂有助于活性成分形成均一透明的溶液和保持溶液的稳定性。助乳化剂的加入不仅可以降低界面张力，减小助乳化剂的用量，同时也可以增大药物在制剂中的溶解度。本发明的积雪草酸自微乳化给药系统，还可以进一步包括抗氧化剂等。抗氧化剂较佳的如维生素C和/或维生素E，用量为不超过5%，百分比为质量百分比。本发明第二方面提供一种积雪草酸自微乳化给药系统的制备方法。本发明的积雪草酸自微乳化给药系统可以按照自微乳化给药系统的常规方法制备，较佳的的制备方法包括以下步骤称取适量的积雪草酸，加入处方量的助乳化剂和乳化剂，在25-45°C搅拌使药物溶解，然后按照处方量加入油相和其他辅料，搅拌均匀即得。本发明的积雪草酸自微乳化给药系统，可制成硬胶囊，软胶囊，颗粒剂，片剂，口服液等剂型。本发明的积雪草酸自微乳化给药系统可以用于制备抗炎、抗氧化、抗肿瘤、抗肝纤维化、抗肺纤维化或心血管保护的药物，比如治疗外伤、手术创伤、烧伤、瘢痕疙瘩或硬皮病的药物。本发明所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。相比于现有技术，本发明的有益效果如下本发明的积雪草酸自微乳化给药系统口服后在胃肠道内遇体液自发乳化成粒径在10 IOOnm的乳滴，显著提高积雪草酸的溶解度和生物利用度，提高药物临床疗效，为积雪草酸的开发提供了广阔的前景。本发明的积雪草酸自微乳化给药系统制备简单，药物稳定性好。
以下结合
本发明的特征和有益效果。图I是AA-SMEDDS稀释后粒度分布。图2是AA-SMEDDS透射电镜照片(放大倍数20000)。图3是大鼠灌胃给AA-SMEDDS和AA原料药混悬液后体内平均血 药浓度-时间曲线(ng/ml,η = 5)ο
具体实施例方式下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。实施例I处方组成
积雪草酸IOOmg
油酸聚乙二醇甘油酯(Labrafil M 1944 CS)4 g
聚氧乙烯蔑麻油(CremophorEL)4 g
二乙二醇单乙基醚(TranscutolHP)2 g制备工艺称取处方量的药物，加入处方量的助乳化剂和乳化剂，在37°C度水浴中磁力搅拌均匀使其溶解，按照处方量加入油相和其他辅料，磁力搅拌均匀。理化特性采用Nicomp-380/ZLS激光粒度测定仪测定积雪草酸自微乳稀释后的粒径和ζ电位，粒径分布见图I ;采用NDJ-8S粘度计测定积雪草酸自微乳粘度。表I.积雪草酸自微乳的理化性质
指标AA-SMEDDS
粒径(nm)28.50
电位(mV)30.15
粘度(m*Pas)183.7
自乳化时间(min)< 1.5外观取AA-SMEDDS用500倍体积量的预热至37°C蒸馏水稀释，轻轻摇匀，点样，磷钨酸负染，透射电镜观察结果表明AA-SMEDDS经水稀释后形成大小均一的水包油型乳滴。透射电镜扫描图片见图2。积雪草酸口服自微乳给药系统药代动力学特点
取SD雄性大鼠10只，随机分为2组。第一组按剂量12mg/Kg体重灌胃给积雪草酸自微乳，第二组按相同的剂量灌胃给积雪草酸混悬液。给药后于0、5、15、30、60、120、240、360、480、720min后眼眶取血，10000rpm/min下离心,取血衆测定药物浓度。以积雪草酸原料药混悬液作为对照。血药浓度-时间曲线见图3，主要药动学参数见表2，结果表明积雪草酸自微乳，吸收迅速，显著提高了大鼠体内的生物利用度。表2.大鼠灌胃AA-SMEDDS和AA原料药混悬液的药动学参数(η = 5)
权利要求
1.一种积雪草酸自微乳化给药系统，其特征在于，包括0. 5% 5%积雪草酸，油相10% -50%，乳化剂30% -75%和助乳化剂0% -30%，百分比为质量百分比。
2.如权利要求I所述的积雪草酸自微乳化给药系统，其特征在于， 所述的油相为选自辛酸/葵酸三甘油脂、肉豆蘧酸异丙酯、油酸乙酯、中链脂肪酸甘油酯、油酸聚乙二醇甘油酯、单亚油酸甘油酯和聚丙二醇辛酸酯中的一种或多种； 所述的乳化剂为选自聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙二醇硬脂酸酯15和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中的一种或多种； 所述的助乳化剂为选自乙醇、乙二醇、聚乙二醇、二乙二醇单基醚、丙烯碳酸酯和丙二醇中的一种或多种。
3.如权利要求I或2所述的积雪草酸自微乳化给药系统，其特征在于，所述的积雪草酸自微乳化给药系统，还进一步包括抗氧化剂。
4.如权利要求3所述的积雪草酸自微乳化给药系统，其特征在于，抗氧化剂为维生素C和/或维生素E，用量为不超过5%，百分比为质量百分比。
5.如权利要求I 4任一项所述的积雪草酸自微乳化给药系统，其特征在于，所述的积雪草酸自微乳化给药系统是硬胶囊，软胶囊，颗粒剂，片剂或口服液剂型。
6.一种如权利要求I 5任一项所述的积雪草酸自微乳化给药系统的制备方法，其特征在于，包括以下步骤称取适量的积雪草酸，加入处方量的助乳化剂和乳化剂，在25 45°C搅拌使其溶解，然后按照处方量加入油相和其他辅料，搅拌均匀即得。
7.如权利要求I 5任一项所述的积雪草酸自微乳化给药系统在制备抗炎、抗氧化、抗肿瘤、抗纤维化或心血管保护的药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种积雪草酸自微乳化给药系统(AA-SMEDDS)及其制备方法。其包括0.5％～5％积雪草酸，油相10％-50％，乳化剂30％-75％和助乳化剂0％-30％，百分比为质量百分比。制备方法包括以下步骤称取适量的积雪草酸，加入处方量的助乳化剂和乳化剂，在25～45℃搅拌使其溶解，然后按照处方量加入油相和其他辅料，搅拌均匀即得。本发明的积雪草酸自微乳化口服制剂组合物，口服遇体液后自发乳化成其粒径100nm以下的乳滴。制备简单，药物稳定性好，生物利用度高。
文档编号A61P17/02GK102784096SQ20111012933
公开日2012年11月21日 申请日期2011年5月18日 优先权日2011年5月18日
发明者刘全海, 张大平, 陆伟根 申请人:上海现代药物制剂工程研究中心有限公司