专利名称：一种度洛西汀肠溶片剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物领域，涉及ー种度洛西汀或其药学上可接受的盐的固体药物制齐U，及其制备方法。
背景技术：
度洛西汀化学名为(S)-(+)_N-甲基-3-(I-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺，在药
物治疗领域，通常以盐酸盐的形式使用，盐酸度洛西汀的结构式如下 OO盐酸度洛西汀是一种选择性的5-羟色胺与去甲肾上腺素双重吸收抑制剂(SNRIs)，目前国内外的盐酸度洛西汀药物剂型主要为肠溶片剂和肠溶胶囊剂，可用于抑郁症、压迫性尿失禁和糖尿病周围神经性疼痛等疾病的治疗。因为度洛西汀在酸性环境，如胃液中不稳定，容易发生降解，通常将度洛西汀制备成包肠溶衣的药物制剂，如肠溶片或肠溶胶囊，从而延迟药物的释放，保护度洛西汀免受胃酸的降解。度洛西汀的稳定性不太理想，有文献报道其在和某些药用辅料配伍后容易产生新的杂质(有关物质)，在长期储存中，杂质(有关物质)还会持续增加。且度洛西汀结构中含有仲氨基，化学性质较为活泼，易与脂、酸和酸酐等发生反应，并且度洛西汀会与许多含有羧基的肠溶材料反应形成溶解较慢或者根本不溶的包衣。有技术文献提出可以有选择性地选择肠溶材料，或者在肠溶层和药物之间加入含有糖类物质和滑石粉的隔离层来减轻肠溶衣材料与度洛西汀的迁移和互相作用。如伊莱利利公司的中国专利《甲基萘氧噻吩丙胺肠溶丸剤，ZL95108414. 3》中披露了采用羟丙基甲基纤维素こ酸酯琥珀酸酯作为肠溶层的盐酸度洛西汀肠溶丸剂的制备方法。特瓦制药エ业有限公司的中国专利《度洛西汀盐酸盐延迟释放配制剂CN 101448493A》公开了采用包含隔离层的甲基丙烯酸共聚物肠溶包衣方案。阿尔法制药有限公司的中国专利《度洛西汀的缓释药物组合物CN 101939004A》公开了采用控制度洛西汀粒度来制备度洛西汀肠溶制剂的技术方案。
发明内容
因为度洛西汀制剂存在上述稳定性问题，本发明的目的在于除了将度洛西汀制成肠溶制剂以抵御胃液对药物的破坏外，还应该保证度洛西汀制剂在制备和贮藏过程中的稳定性，提供一种释放度好、生物利用度高，稳定性好的度洛西汀肠溶片剂。该制剂能尽可能減少或避免在存储过程中度洛西汀产生降解或者和制剂中的辅料发生相互作用，保证药品质量。所述的包肠溶衣的度洛西汀片在酸性介质中不溶解，活性成分不释放，在中性至碱性介质中能快速溶解释放，并且在长期存储过程中，其杂质(有关物质)維持在一个较低水平，有着良好的稳定性。为解决上述技术问题，本发明人采用特别的制剂エ艺来制备度洛西汀肠溶片。具体的，本发明涉及下述技术方案本发明涉及一种制备度洛西汀肠溶片的方法，其包括含有度洛西汀及其盐类的片芯、包覆在片芯上的隔离层和包覆在隔离层外的肠溶层。其中所说的片芯包含主药、粘合剤、赋形剂、润滑剂和稳定剂等。所述的主药为度洛西汀或其盐类，优选盐酸度洛西汀，其在制剂中的 浓度范围为片芯重量的8% 30%。因为度洛西汀在水中微溶，而其ロ服制剂的规格一般为20mg/粒(片)、30mg/粒(片)、40mg/粒(片)和60mg/粒(片)，为使其在体内达到良好释放，经试验发现，控制度洛西汀原料的粒径范围为D[4, 3] = 2 μ m 40 μ m ；D50 = 2 μ m ~ 40 μ m ；D90 = 10 μ m 80 μ m 时，能够有效地保证在肠液环境中，药物能够在45分钟内基本释放完全，提高了药物的溶解度和生物利用度。因为度洛西汀具有在酸性环境的不稳定，同时具有对某些药用辅料敏感的化学特性。经过实验研究，发现在片芯中加入具有PH调节作用的化合物/缓冲对，或者药用无机盐中的ー种或多种，或者微粉硅胶作为稳定剂，可以增加制剂在长期储藏过程中的化学稳定性，控制其有关物质在ー个较小量，降低制剂对内包装的要求和依赖。经过试验发现，在采用本领域公知的湿法制粒エ艺技术制备片芯时，在粘合剂或润湿剂中加入pH在6. 2 7. 8的pH调节剂或缓冲对能提高度洛西汀制剂的稳定性。所述的粘合剂或润湿剂为药学上可接受的溶液，如水、こ醇、こ醇水溶液、聚维酮k30的こ醇水溶液等。所述的pH调节剂和缓冲对可从常规的，能起PH调节作用的药用材料中选取，如枸櫞酸钠、亚硫酸氢钠、半胱氨酸、氢氧化钠、盐酸等PH调节剂及其盐或酸碱缓冲对。所述的pH调节剂可为单ー的pH调节剂，也可为两种以上成分组成的复合pH调节剂和缓冲对，较佳地选自枸櫞酸钠和氢氧化钠，其用量为片芯重量的O. 1% 5.0%。除了 pH调节剂外，稳定剂还可选自药学上可接受的无机盐的ー种或多种，较佳地选自碳酸钙，其用量为度洛西汀重量的10% 60%。本发明中的度洛西汀肠溶制剂片芯选用的赋形剂可为本领域常规的辅料，但应不和主药发生反应或影响其稳定性，如可选用甘露醇、乳糖、淀粉、蔗糖、微晶纤维素等作为主要的赋形剂。润滑剂可选用本领域常用辅料，如硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸钙、聚こニ醇、硬脂富马酸钠、微粉硅胶、二十ニ烷酸甘油酯等中的ー种或ー种以上，优选硬脂酸镁、微粉硅胶。其中润滑剂的含量较佳的为占片芯重量的O. 5% 3. 0%。本发明中在片芯颗粒的制备中，还可加入崩解剂，如羟丙纤维素、甲基纤维素；交联聚维酮、羧甲淀粉钠等。片芯的制备可根据需要采取不同的方法，如常规的湿法制粒，所述的湿法制粒可按照本领域属于湿法制粒范畴的各种制粒方法的常规步骤和条件进行，如挤压制粒(如摇摆机挤压、螺旋挤压和旋转挤压等)、搅拌制粒和流化喷雾制粒等。将主药与药用辅料混合后，加入粘合剂或润湿剂进行制粒。本发明中，隔离层成膜材料可以选用本领域常规的隔离层材料，较佳的选自羟丙甲纤维素或羟丙纤维素或甲基纤维素中的ー种，同时还可添加一定比例的填充剂、遮光剂和增塑剂等，如可药用的糖或糖醇和滑石粉能增强隔离作用，加入ニ氧化钛能起到遮光作用。隔离层包衣液的配制及エ艺一般为，将成膜剂，如羟丙甲纤维素分散到水中，加入填充剂和遮光剂等，搅拌后过60目筛，制备成隔离层包衣液。将片芯置高效包衣锅中，片床温度约为30 60°C,均勻喷入包衣液包衣。本发明中的肠溶层可由药物制剂领域常用的几种肠溶材料、增塑剂等组成。肠溶材料优先选用丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素酸酯琥珀酸酷、羟丙甲纤维素邻苯ニ甲酸酯中的ー种或几种。增塑剂可选用柠檬酸三こ酷、聚こニ醇中的ー种或两种。肠溶层包衣液的配制及エ艺一般为，将肠溶材料，如丙烯酸树脂分散到水中，加入增塑剂等，搅拌、匀化5 10分钟，制备成肠溶层包衣液。将包好隔离层的片芯置高效包衣锅中，片床温度约为30 50°C，均匀喷入包衣液包衣。进ー步的，本发明提供了ー种由上述方法制得的度洛西汀药物制剂。本发明中，上述各优选条件，可在符合本领域常识的基础上任意组合，即可得本发明各较佳实例。本发明中，所用试剂和原料均市售可得。本发明的积极进步效果在于(I)本发明的制备方法得到的度洛西汀药物制剂中有关物质的量能够明显降低。
(2)本发明的制备方法得到的度洛西汀药物制剂的溶出特性和稳定性好，生物利用度高。
(3)本发明的制备方法操作简便、成本低，无需特殊设备，易应用于エ业化生产。
具体实施例方式下面用实施例来进ー步说明本发明，但本发明并不受其限制。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。对比实施例I盐酸度洛西汀肠溶片(20mg/片)配方及制备方法
权利要求
1.一种度洛西汀肠溶片剂的制备方法，其特征在于包括 (a)度洛西汀及其盐类的粒径范围为D50= 2 μ m 40 μ m ; (b)片芯中的辅料包含pH调节剂、缓冲对和稳定剂的一种或多种； (c)片芯和肠溶层之间有隔离层； (d)在隔离层和缓冲层外面有肠溶层。
2.如权利要求I所述的肠溶片剂，其特征在于片芯中含有pH调节剂或缓冲对。
3.如权利要求I所述的肠溶片剂，其特征在于片芯中含有的稳定剂为碳酸钙。
4.如权利要求2所述的肠溶片剂，其特征在于pH调节剂选自枸橼酸钠、亚硫酸氢钠、半胱氨酸、氢氧化钠、盐酸等PH调节剂及其盐或酸碱缓冲对。
5.如权利要求2所述的肠溶片剂，其特征在于其pH调节剂选自枸橼酸钠、亚硫酸氢钠和氢氧化钠。
6.如权利要求2所述的肠溶片剂，其特征在于pH调节剂或缓冲对的pH范围为6.2 7.8。
7.如权利要求3所述的肠溶片剂，碳酸钙的用量占度洛西汀重量的10% 60%。
8.由权利要求1-7中任一项所述的制备方法制得的度洛西汀药物片剂。
全文摘要
本发明公开了一种度洛西汀肠溶制剂，其包括度洛西汀和/或其药学上可接受的盐以及辅料，所述的辅料包括pH调节剂和/或缓冲对，稳定剂等。所述的pH调节剂选自pH调节剂选自枸橼酸钠、亚硫酸氢钠、半胱氨酸、氢氧化钠、盐酸中的一种或多种。本发明还公开了所述度洛西汀肠溶制剂的制备方法，本发明制备方法得到的度洛西汀肠溶制剂在长期存储过程中有关物质的量能够维持在较低水平，溶出特性和稳定性好，生物利用度高。
文档编号A61K47/02GK102846566SQ20111018224
公开日2013年1月2日 申请日期2011年6月30日 优先权日2011年6月30日
发明者谭波, 曹智慧, 袁少卿, 郑斯骥, 冯玉贞 申请人:上海中西制药有限公司