专利名称：石杉碱甲在制备防治多发性硬化疾病药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明属制药领域,涉及中药单体石杉碱甲(HuperzineA)新的药用用途,具体涉及石杉碱甲在制备防治多发性硬化疾病药物中的用途。
背景技术：
现有技术公开了多发性硬化(Multiple Scler0SiS，MS)是以中枢神经系统炎症脱髓鞘病变为特征的ー种自身免疫性疾病，其临床表现为复发-缓解及进行性加重的神经功能障碍，患者出现不同程度肢体瘫痪、视カ障碍、眼球震颤、共济失调及感觉障碍等症状和体征，严重影响工作和生活质量。据统计，多发性硬化的主要发病年龄在20 40岁，女性高于男性；多发性硬化疾病在世界范围内患病率为每10万人中有30到80名患者，最高地区甚至高达每10万人中200名患者。尽管我国属于MS的低发病率地区，近年来国内多发性硬化患者呈现增多趋势，且我国MS病人的脊髄和视神经受累率高，进展较快，致残率高， 是导致中青年残障的重要疾病，给社会和家庭带来沉重负担(非专利文献I)。MS的发病机制迄今尚未阐明；有研究表明，MS的发生与遗传易感性和环境因素(致病微生物)有夫。多数学者认为该病是ー种自身免疫性疾病，遗传易感人群在环境因素的作用下，免疫系统产生了针对中枢神经系统髓鞘抗原的自身反应性淋巴细胞，包括T淋巴细胞和B淋巴细胞，在一些趋化因子的作用下，免疫细胞穿过血脑屏障进入中枢神经系统(CNS)，导致CNS炎症、神经髓鞘破坏和继发轴索损害(非专利文献2)。MS病灶的病理特征为髓鞘的脱失和少突胶质细胞死亡，伴有静脉周围的炎性单核细胞浸润。虽然造成CNS髓鞘结构破坏的起始原因尚不明确，但在MS病灶中发现了炎性细胞浸润，提示免疫应答异常參与了 CNS的髓鞘脱失；随后发生的神经元轴突损伤和髓鞘丢失则是MS病人临床神经症状出现的主要原因。目前，MS的治疗主要包括急性发作期的对症治疗和慢性迁延期的预防复发治疗，但尚无理想的治疗措施能阻止MS疾病的发展和神经功能残疾的恶化。临床上应用于对症治疗的药物主要为糖皮质激素及其他免疫抑制剂，如环磷酰胺、氨甲碟呤、硫唑嘌呤、环孢霉素A等，上述治疗的药物具有一定疗效，但副作用大、不良反应率高、价格昂贵。，国外有采用￠-干扰素和T细胞疫苗疗法(非专利文献3)控制复发；￠-干扰素疗法的代价很高，ー个疗程需2 3万元人民币，多次复发病人难以承受；T细胞疫苗国外正在临床试验中，我国尚未开发。为寻找一种能够減少复发，减轻发作严重程度及延缓恶化，并适合我国国情(价格适中)的治疗药物，研究人员已更多的将目光投向传统中药宝库以寻找有效、价廉的治疗方法。石杉碱甲(Huperzine A)是我国从石杉属植物千层塔中成功开发的新一代高效、可逆的中药单体，能高选择性地抑制真性胆碱酯酶活性，其化学结构明确，脂溶性高，易透过血脑屏障，副作用小。所述的Huperzine A能与こ酰胆碱酯酶可逆性地结合,通过对こ酰胆碱酯酶的可逆性抑制，达到使こ酰胆碱(ACh)在突触处的积累，延长并增加了こ酰胆碱的作用；临床上已被广泛应用于改善轻、中度老年痴呆患者认知功能、行为和心境障碍、日常生活能力和总体功能，以及脑外伤性记忆功能和认知功能(非专利文献4)。近年有研究发现，Huperzine A具有较强的抗炎，抗氧化酶活力，并可通过影响自由基系统，降低生长抑素、细胞内Ca2+、谷氨酸含量、促进神经生长因子分泌等产生神经元保护作用(非专利文献5-7)。Huperzine A的神经保护和抗炎作用引起了人们的广泛关注。然而其是否能在预防或治疗多发性硬化中发挥效应尚不明确。2008年Nizri等发现こ酰胆碱酯酶抑制剂rivastigmine能有效抑制EAE小鼠的发病(非专利文献8)。提示作为高效可逆性こ酰胆碱酯酶抑制剂的Huperzine A对MS具有潜在的治疗价值。综观国内外的研究，均未见报道Huperzine A在防治多发性硬化方面的药效及其应用。与本发明有关的文献有非专利文献lFilippi M. Nat Rev Neurol. 7(2) :74-5,201非专利文献2Gold R et al. Brain, 129,1953-1971, 200非专利文献3O，Brien K, et al. Immunotherapy. 2(1) :99-115, 2010非专利文献4Desilets AR, et al. Ann Pharmacother. 43 (3) :514-82, 2009非专利文献5Wang J, et al. J Neurosci Res. 88(4) :807-15,2010非专利文献6Zhang J, et al. Eur J Pharmacol. 613 (I-3) :1-9,2009非专利文献7Pibiri F，et al. Proc Natl Acad Sci USA. 105(37) :14169-74,2008非专利文献8Nizri E et al. Journal of Neuroimmunology, 203 :12-22, 2008。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的缺陷和不足，提供中药单体石杉碱甲新的药用用途，具体涉及石杉碱甲在制备防治多发性硬化疾病药物中的用途。本发明所述的石杉碱甲的英文名为HUperZine A，化学名称为(5R，9R，11E)-5-氨基-11-こ叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并(b)吡啶_2 (IH)酮，分子式=C15H18N2tl,分子量242. 32，系产自上海复旦复华药业有限公司(原上海医科大学红旗制药厂)原料药，其具有式(I)的结构
权利要求
1.式(I)结构的石杉碱甲在制备防治多发性硬化疾病药物中的用途； 所述的石杉碱甲的英文名为=Huperzine A，化学名称为(51 ，91 ，1巧)-5-氨基-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并(b)吡啶-2 (IH)酮，分子式=C15H18N2tl,分子量242. 32，
2.按权利要求I所述的用途，其特征在于，所述的石杉碱甲为中药有效成分单体。
3.按权利要求I所述的用途，其特征在于，所述的多发性硬化疾病为自身免疫性脑脊髓炎。
4.按权利要求3所述的用途，其特征在于，所述的石杉碱甲抑制中枢神经系统炎症细胞浸润。
5.按权利要求3所述的用途，其特征在于，所述的石杉碱甲改善自身免疫性脑脊髓炎的神经功能评分。
全文摘要
本发明属制药领域，涉及中药单体石杉碱甲新的药用用途，具体涉及石杉碱甲在制备防治多发性硬化疾病药物中的用途。本发明所述的石杉碱甲为中药有效成分单体，具有式(I)的结构。本发明经整体动物模型实验，结果显示，所述的石杉碱甲对实验性自身免疫性脑脊髓炎模型小鼠的神经功能评分有显著的改善作用，对中枢神经系统炎症细胞浸润有明显的抑制作用，可用于制备防治多发性硬化疾病的药物。
文档编号A61K31/4748GK102846612SQ201110182800
公开日2013年1月2日 申请日期2011年6月30日 优先权日2011年6月30日
发明者汪军, 吴根诚, 王彦青 申请人:复旦大学