专利名称：一种供注射用门冬氨酸洛美沙星药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药领域中的药品，尤其是涉及一种稳定性好的供注射用的门冬氨酸洛美沙星药物组合物及其制备方法。
背景技术：
感染性疾病是临床上最常见的一类疾病，涉及临床几乎所有专科，也是引起患者死亡的最常见的原因之一。据世界卫生组织1997年报告，患感染性疾病死亡的人数高达各类原因死亡人数总和的33. 3%。在我国，由于广大的农村人口以及仍还很落后的医疗保键系统，危害人民健康的主要疾病仍是由各种致病菌引起的感染性疾患，并且也是引起致残和死亡的主要原因。抗感染药是人类与感染性疾病作斗争的有力武器，其数量最大、种类最多、发展最快，并且这方面药物的市场需求历来十分旺盛。据统计，抗感染类药物的销售额占世界药品销售额的15%左右，仅次于心血管类药物。在我国，抗感染药占整个药品销售 14%左右的市场份额，在所有药品类型中名列第一。氟喹诺酮类药物(fluoroquinolone)是近些年来迅速发展起来的抗菌药物，具有抗菌谱广、抗菌力强与其它常用抗菌药无交叉耐药性等诸多特点。其1997年世界销售额 30. 4亿美元。目前，很多新氟喹诺酮类及结构修饰物的出现，使这类早期应用有限的化合物发展成具有相当广谱抗菌活性，良好药代动力学性质的药物，因而越来越受到世界各国的关注与重视，成为竞相生产开发与应用的品种。国际学术界将喹诺酮类药物的研发划分为四个阶段第一阶段为发展初期，时间为20世纪70年代，主要产品有萘啶酸、吡哌酸等，这些产品仅有中等程度的抗革兰氏阴性菌活性，且药代动力学及安全性不理想，现已基本属于淘汰品种。从第二阶段开始，喹诺酮进入快速发展时期，化学修饰在其主环6或8位加入氟原子后又被称为氟喹诺酮，代表产品有诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星。氟喹诺酮类产品的相继问世，使学术界对喹诺酮产品有了全新的评价并得到了广泛的临床应用，获得一致好评，其综合临床疗效以革兰氏阴性菌而言，已超过了青霉素家族，达到了第一、二代头孢菌素的效果。其中环丙沙星的抗菌活性最强，在国际上占此阶段产品销量之首，1990年销售额超过8亿美元，位居所有抗生素类药物第二位，1989-1995年连续稳居美国处方药物第四位，据预测今后几年内，环丙沙星仍将保持畅销，年贸易额将达到15亿美元。第三阶段是进入20世纪90年代以来的新上市产品， 与老的氟喹诺酮类化合物相比，药效学上的抗菌谱扩大到抗革兰氏阴性及阴性菌，衣原体、 支原体及细胞内致病菌，抗菌活性也大大提高，同时药代动力学及安全性也有了很大的改善，综合临床疗效达到新的水平，学术界公认已完全达到了超过第三代头孢菌素的效果。近年来，微生物对其耐药性的增长引起很大的关注。在过去的几年中，新氟喹诺酮药的研究是以改善微生物特性为靶标的⑴增强抗肺炎球菌的活性；⑵增强抗革兰氏阳性球菌的活性；⑶增强抗葡萄球菌的活性，特别是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)M^I 强抗厌氧菌的活性；ω增强抗耐环丙沙星和氧氟沙星的活性；(6)增强抗革兰氏阴性菌的活性；(7)降低耐药性出现率。随后出现的药物在某些方面趋于满足上述要求。申请号为CN03140207. O的发明公开了一种门冬氨酸洛美沙星粉剂及其制备工艺方法，其特征在于所述的粉剂包括门冬氨酸洛美沙星与赋形剂，该赋形剂是水溶性的碳水化合物，具有η个羟基的醛、酮、醇；所述的醛、酮、醇的碳数m=3 8，而n=(m-2)、(m-l)或m。本发明提供一种剂型理化性质稳定、能减少临床应用中的配制环节、便于储存/运输的门冬氨酸洛美沙星粉剂以及一种制备所述的门冬氨酸洛美沙星粉剂的相应的工艺方法。
申请号为CN200710166627. 4的发明涉及一种门冬氨酸洛美沙星水合物及其制备和用途。本发明的门冬氨酸洛美沙星水合物(其分子式为C17H19F2N303 -C4H7N04 ·ηΗ20， η=0. 5^2.幻，本发明的门冬氨酸洛美沙星水合物为氟喹诺酮类抗菌药，用于适用于对革兰氏阳性或阴性细菌敏感菌所致的人或动物的呼吸道感染，泌尿生殖系统感染，胃肠道细菌感染，腹腔、胆道、伤寒等感染，骨和关节感染，皮肤软组织感染，败血症等全身感染，其他感染，如副鼻窦炎、中耳炎、眼睑炎等，其优点是能稳定的存在，便于储存和运输，能够方便用于药物制剂的制备。在品种上，已上市的喹诺酮产品有几十个品种，是抗感染药物中开发最活跃的领域之一。随着药物化学的发展，现在人们可以推测许多侧链可能具有的某种药化性质，因而可以通过计算机优化结构及选定药物的发展方向，其发展趋势将有可能超过内酰胺类药物，成为21世纪的抗感染药物的主要品种。20世纪80年代上市的品种达11种，它们是诺氟沙星、依诺沙星、培氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、洛美沙星、罗氟沙星、氟罗沙星、妥舒沙星、左氟沙星、司帕沙星等。洛美沙星(Lomefloxacin)，由日本北陆制药公司和盐野义制药公司共同研制开发的，由美国karle公司生产的产品(商品名为Maxaquin)上市。氟喹诺酮类药物具有抗菌谱广、抗菌力强、耐受性好等特点，口服制剂广泛用于临床，其注射剂可提高血药浓度，增强疗效，扩大应用范围。是一种理想的非肠道给药途径。但由于氟喹诺酮类药物水溶性差，一般用适应人体生理的有机酸(如乳酸、天冬氨酸、葡萄糖酸等)或无机酸(如盐酸等)与其成盐来增加药物在水中的溶解性，以达到注射剂所需的浓度。门冬氨酸洛美沙星较盐酸洛美沙星有更好的溶解性和稳定性。门冬氨酸洛美沙星注射液通过打针或输液的方式直接注入人体，使洛美沙星的血药浓度达峰时间缩短，利于患者特别是危重病患者用药和尽快见到疗效。通用名门冬氨酸洛美沙星； 英文名Lomefloxacin Aspartate ；
化学名1-乙基_6，8- 二氟-1，4- 二氢-7- (3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸门冬氨酸盐；
结构式=C17H19F2N3O3 · C4H7NO4 ； 分子量484. 46 ；
现有技术生产的门冬氨酸洛美沙星注射液对存储、避光的要求都有非常严格的要求，在使用、保存及运输上都存在不便。本发明人经过长期研究，意外发现，应用特殊的辅料，特定工艺制备的门冬氨酸洛美沙星药物组合物，耐光性好，稳定性好，不仅成功解决了门冬氨酸洛美沙星的稳定性差的问题，降低生产成本，易于实施，可实现产业化，经济效益显著。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种供注射用的门冬氨酸洛美沙星药物组合物，该门冬氨酸洛美沙星注射液对光稳定，稳定性好，对提高产品收率，降低成本，实现产业化，更好的应用于临床，具有更明显的优势。本发明的第二目的在于提供本发明所述的供注射用的门冬氨酸洛美沙星药物组合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的门冬氨酸洛美沙星药物组合物，对光稳定，稳定性好。为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案
一种供注射用的门冬氨酸洛美沙星药物组合物，每1000支所述的门冬氨酸洛美沙星药物组合物，其配方组成为
门冬氨酸洛美沙星IOOg (以洛美沙星计)
枸橼酸5g
盐酸半胱氨酸l_25g
注射用水加至2L
每1000支所述的门冬氨酸洛美沙星药物组合物，其配方组成为 门冬氨酸洛美沙星200g (以洛美沙星计)
枸橼酸IOg
盐酸半胱氨酸2-50g
注射用水加至5L
优选为，每1000支所述的门冬氨酸洛美沙星药物组合物，其配方组成为 门冬氨酸洛美沙星IOOg (以洛美沙星计)
枸橼酸5g
盐酸半胱氨酸5g
注射用水加至2L
优选为，每1000支所述的门冬氨酸洛美沙星药物组合物，其配方组成为 门冬氨酸洛美沙星200g (以洛美沙星计)
枸橼酸IOg
盐酸半胱氨酸IOg
注射用水加至5L
本发明所述的门冬氨酸洛美沙星药物组合物是采用如下方法制备的 取处方量注射用水80%，温度在70-80°C，加入处方量的枸橼酸、盐酸半胱氨酸，搅拌溶解后；加入处方量的门冬氨酸洛美沙星，搅拌至溶解完全；向上述溶液中加入药用炭，搅拌；抽滤，补充注射用水至全量，混合均勻；测得初始PH值，根据初始pH值，用4%氢氧化钠溶液及10%盐酸半胱氨酸溶液调节pH值范围在3. 0-4. 0 ；精滤；灌装；灭菌；灯检；入库；即得成品。本发明中，所述的药用炭的用量为0. 05-0. 1%。本发明中，所述的搅拌是在40-50°C下搅拌30分钟。本发明中，所述的灭菌是在121°C热压灭菌15-20分钟。本发明中，所述的灭菌是在121°C热压灭菌15分钟。为实现本发明的第二目的，本发明采用如下技术方案
本发明所述的门冬氨酸洛美沙星药物组合物的制备方法，其中，该方法包括如下步
骤
取处方量注射用水80%，温度在70-80°C，加入处方量的枸橼酸、盐酸半胱氨酸，搅拌溶解后；加入处方量的门冬氨酸洛美沙星，搅拌至溶解完全；向上述溶液中加入药液体积量的0. 1%药用炭，在40-50°C下搅拌30分钟；抽滤，补充注射用水至全量，混合均勻；测得初始PH值，根据初始pH值，用4%氢氧化钠溶液及10%盐酸半胱氨酸溶液调节pH值范围在 3. 0-4. 0 ；精滤；灌装；在121°C热压灭菌15分钟；灯检 ’入库；即得成品。以下对本发明更加详细的阐述
本发明一方面提供一种供注射用的门冬氨酸洛美沙星药物组合物，每1000支所述的门冬氨酸洛美沙星药物组合物，其配方组成为
门冬氨酸洛美沙星IOOg (以洛美沙星计)
枸橼酸5g
盐酸半胱氨酸5g
注射用水加至2L
本发明一方面提供一种供注射用的门冬氨酸洛美沙星药物组合物，每1000支所述的门冬氨酸洛美沙星药物组合物，其配方组成为
门冬氨酸洛美沙星200g (以洛美沙星计)
枸橼酸IOg
盐酸半胱氨酸IOg
注射用水加至5L
传统的门冬氨酸洛美沙星注射液，对光稳定性差，易降解，质量无法保证。本发明中，在对门冬氨酸洛美沙星注射液光的稳定性研究过程中，发现选用一定量的枸橼酸、盐酸半胱氨酸，先调节溶液的PH值后，再溶解门冬氨酸洛美沙星，可以有效提高该制剂对光的稳定性，有关物质无变化。经过数十次的试验处方的筛选及试验数据的总结，优化了其处方量，不仅解决了对光稳定性差的问题，而且产品质量稳定。本发明人经过大量的试验研究发现，门冬氨酸洛美沙星药物组合物为上述配方时，所述的注射液的质量最佳，稳定性最好。本发明的另一方面提供本发明所述的门冬氨酸洛美沙星注射液的制备方法，该方法简单易行，所制备的门冬氨酸洛美沙星注射液对光稳定，稳定性好。本发明所提供的制备方法包括取处方量注射用水80%，温度在70-80°C，加入处方量的枸橼酸、盐酸半胱氨酸，搅拌溶解后；加入处方量的门冬氨酸洛美沙星，搅拌至溶解完全；向上述溶液中加入药液体积量的0. 1%药用炭，在40-50°C下搅拌30分钟；抽滤，补充注射用水至全量，混合均勻；测得初始PH值，根据初始pH值，用4%氢氧化钠溶液及10%盐酸半胱氨酸溶液调节PH值范围在3. 0-4. 0 ；精滤；灌装；在121°C热压灭菌15分钟；灯检； 入库；即得成品。按照本发明方法制得的门冬氨酸洛美沙星注射液经工业化放大生产机稳定性考察，证明产品稳定，经药理、毒理试验，溶液对血管无刺激，无过敏反应，也无溶血现象，对人体无伤害。本发明所述的制备方法中，所述的药用炭的用量为0. 05-0. 1%。本发明所述的制备方法中，所述的搅拌是在40-50°C下搅拌30分钟。加入适量药用炭能提高溶液的澄明度，又能吸附热源、色素，药用炭对门冬氨酸洛美沙星并无吸附，本发明人采用紫外可见分光光度法测定门冬氨酸洛美沙星的含量，考察了药用炭、温度、吸附时间对注射液中门冬氨酸洛美沙星含量的影响。结果表明，药用炭用量在0. 05-0. 1%，吸附时间在30分钟，吸附温度在40-50°C，效果最佳。本发明所述的制备方法中，所述的灭菌是在121°C热压灭菌15-20分钟，优选为 121°C热压灭菌15分钟。本发明产品为门冬氨酸洛美沙星的灭菌水溶液，灭菌条件很关键，既要达到灭菌效果，又不能破坏溶液，本发明人对灭菌条件进行了考察，详见试验例4。结果表明，在 121°C热压灭菌15-20分钟，其中在121°C热压灭菌15分钟，效果最佳。与现有技术相比，本发明具有如下优点
1)本发明所提供的新的门冬氨酸洛美沙星组合物彻底解决了门冬氨酸洛美沙星对光的稳定性问题。2)本发明所提供的门冬氨酸洛美沙星注射液对于提高该产品的收率、降低产品的市场风险，更好的应用于临床治疗有着很大的帮助。3)本发明所提供的新的门冬氨酸洛美沙星组合物经工业化大生产及稳定性考察， 证明产品质量稳定，经药理、毒理试验，溶液对血管无刺激，无过敏反应，也无溶血现象，对人体无伤害。4)本发明所提供的新的门冬氨酸洛美沙星组合物的制备方法，该方法简单易行， 所制备的门冬氨酸洛美沙星注射液对光稳定，稳定性好。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进-实施例1
每1000支所述的门冬氨酸洛美沙2
门冬氨酸洛美沙星
枸橼酸
盐酸半胱氨酸注射用水
-步详细说明
L药物组合物，其配方组成为 IOOg (以洛美沙星计) 5g 5g
加至2L
制备工艺取处方量注射用水80%，温度在70-80°C，加入处方量的枸橼酸、盐酸半胱氨酸，搅拌溶解后；加入处方量的门冬氨酸洛美沙星，搅拌至溶解完全；向上述溶液中加入药液体积量的0. 1%药用炭，在40-50°C下搅拌30分钟；抽滤，补充注射用水至全量，混合均勻；测得初始PH值，根据初始pH值，用4%氢氧化钠溶液及10%盐酸半胱氨酸溶液调节pH 值范围在3. 0-4. 0 ；精滤；灌装；在121°C热压灭菌15分钟；灯检；入库；即得成品。
实施例2
L药物组合物，其配方组成为 200g (以洛美沙星计) IOg IOg
加至5L
每1000支所述的门冬氨酸洛美沙」 门冬氨酸洛美沙星枸橼酸
盐酸半胱氨酸注射用水
制备工艺同实施例1。实施例3 每1000支所述的门冬氨酸洛美沙」 门冬氨酸洛美沙星枸橼酸
盐酸半胱氨酸注射用水
制备工艺同实施例1。实施例4 每1000支所述的门冬氨酸洛美沙」 门冬氨酸洛美沙星枸橼酸
盐酸半胱氨酸注射用水制备工艺同实施例1。比较实施例1
门冬氨酸洛美沙星IOOg
注射用水加至2L
制备工艺取处方量注射用水80%，温度在70-80°C，加入处方量的门冬氨酸洛美沙星，搅拌至溶解完全；向上述溶液中加入药用炭，搅拌；抽滤，补充注射用水至全量，混合均勻；测得初始PH值，根据初始pH值，用4%氢氧化钠溶液及10%盐酸溶液调节pH值范围在 3. 0-4. 0 ；精滤；灌装；灭菌；灯检 ’入库；即得成品。比较实施例2
门冬氨酸洛美沙星200g
注射用水加至5L
制备工艺取处方量注射用水80%，温度在70-80°C，加入处方量的门冬氨酸洛美沙星，搅拌至溶解完全；向上述溶液中加入药用炭，搅拌；抽滤，补充注射用水至全量，混合均勻；测得初始PH值，根据初始pH值，用4%氢氧化钠溶液及10%盐酸溶液调节pH值范围在 3. 0-4. 0 ；精滤；灌装；灭菌；灯检 ’入库；即得成品。试验例1
该试验例用于考察处方的溶液稳定性及影响因素情况。
■药物组合物，其配方组成为 IOOg (以洛美沙星计) 5g
2. 5g 加至2L
■药物组合物，其配方组成为 200g (以洛美沙星计) IOg 5g 加至5L
处方组成
权利要求
1.一种供注射用的门冬氨酸洛美沙星药物组合物，由门冬氨酸洛美沙星、枸橼酸和盐酸半胱氨酸组成，其特征在于，其中门冬氨酸洛美沙星与盐酸半胱氨酸的重量比为 1:0. 001-10。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的门冬氨酸洛美沙星与盐酸半胱氨酸的重量比为1 0. 01-5。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述的门冬氨酸洛美沙星与盐酸半胱氨酸的重量比为1 0. 1-4。
4.根据权利要求1-3任一项所述的药物组合物，其特征在于，其所述的门冬氨酸洛美沙星药物组合物，每1000支其配方组成为门冬氨酸洛美沙星IOOg (以洛美沙星计)枸橼酸5g盐酸半胱氨酸l_25g注射用水加至2L。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，其所述的门冬氨酸洛美沙星药物组合物，每1000支其配方组成为门冬氨酸洛美沙星IOOg (以洛美沙星计)枸橼酸5g盐酸半胱氨酸5g注射用水加至2L。
6.根据权利要求1所述的门冬氨酸洛美沙星药物组合物的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤取处方量注射用水80%，温度在70-80°C，加入处方量的枸橼酸、盐酸半胱氨酸，搅拌溶解后；加入处方量的门冬氨酸洛美沙星，搅拌至溶解完全；向上述溶液中加入药用炭，搅拌；抽滤，补充注射用水至全量，混合均勻；测得初始PH值，根据初始pH值，用4%氢氧化钠溶液及10%盐酸半胱氨酸溶液调节pH值范围在3. 0-4. 0 ；精滤；灌装；灭菌；灯检；入库；即得成品。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的药用炭的用量为0.05-0.1%。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的搅拌是在40-50°C下搅拌30 分钟。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的灭菌是在121°C热压灭菌 15-20分钟。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述的灭菌是在121°C热压灭菌15 分钟。
全文摘要
本发明公开了一种供注射用的门冬氨酸洛美沙星药物组合物，由门冬氨酸洛美沙星、枸橼酸和盐酸半胱氨酸组成，其特征在于，其中门冬氨酸洛美沙星与盐酸半胱氨酸的重量比为1:0.001-10；该药物组合物的制备方法取处方量注射用水80%，温度在70-80℃,加入处方量的枸橼酸、盐酸半胱氨酸，搅拌溶解后；加入处方量的门冬氨酸洛美沙星，搅拌至溶解完全；向上述溶液中加入药用炭，搅拌；抽滤，补充注射用水至全量，混合均匀；测得初始pH值，根据初始pH值，用4%氢氧化钠溶液及10%盐酸半胱氨酸溶液调节pH值范围在3.0-4.0；精滤；灌装；灭菌；灯检；入库；即得成品；该门冬氨酸洛美沙星药物组合物对光稳定性好，不会产生结晶、澄明度，稳定性好，该发明对提高产品收率，降低成本，实现产业化，更好的应用于临床，具有更明显的优势。
文档编号A61P31/04GK102228429SQ201110186249
公开日2011年11月2日 申请日期2011年7月5日 优先权日2011年7月5日
发明者严洁, 黄欣 申请人:天津市汉康医药生物技术有限公司