一种控制药物释放的疏水涂层及其制备方法

专利名称：一种控制药物释放的疏水涂层及其制备方法
技术领域：
本发明属于化工材料和生物医药领域，尤其是涉及一种控制药物释放的疏水涂层及其制备方法和用途。
背景技术：
在目前的药物释放领域，载体中的药物释放主要是通过载体材料的理化性能和载体剂型来调节，例如，通过温敏高分子、酸度敏感高分子、表面溶蚀降解高分子、离子敏感高分子等特殊理化性质调控药物特定的释放，通过微球、脂质体、胶束、涂层、纤维等载体剂型调控药物特定的释放。然而，对于特定药物制剂通常都是通过载体材料的改变，得到对应的释放速率[Chem. Rev. 2005,105,4205-4232.]。例如，通过聚乳酸主链上接枝不同比例的聚乙二醇(PEG)链段，改变聚合物主链的疏水性，从而改变其作为载体对药物释放速率的影响[J Appl Poly Sci. 2000. 75(13) 1615-1623]。人们研究还发现药物释放速率不仅与材料种类或组成有关，还与微观形貌有关。目前，利用同种材料可以制备出不同药物剂型，如微球、脂质体、胶束、涂层、纤维等，分别获得特定表面结构的药物载体，从而得到特定的释放行为。例如，微乳液法制备的载药微球、自组装法制备的微胶束、抽丝法制备微纳米纤维等，他们通过剂型微观结构的改变实现释放速率的改变[Adv Dry g Delivery Rev59 (2007) 187-206]。综上所述，目前研究的结果主要集中通过材料和剂型的改变，调节在体内药物的释放速率[Chem. Rev. 2005，105， 4205-4232.]。表面润湿性是固体材料表面的重要特征之一，固体材料表面润湿性主要由其表面的成分和表面微观结构决定。表面特殊的浸润性能可以引起材料表面独特的理化性能，例如，仿照荷叶表面，构建超疏水和疏油表面，可以作为防污、抗粘附器械涂层；紫外光照射过的二氧化钛表面可以迅速的吸收水滴，可以作为防雾和自清洁涂层应用。通过表面组分调节材料表面润湿性是改变表面润湿性的途径之一，其主要是通过在基材上构建不同性质表面能物质，如在材料表面构建含氟、硅氧烷、甲基等基团的组分， 可以显著提高表面的疏水性；在材料表面构建含酯基、羟基、羧基、巯基等亲水性基团的组分，可以显著提高表面的亲水性。通过表面微结构调节材料表面润湿性是改变表面润湿性另一主要途径，目前，人们已经通过模版法、溶胶凝胶法、层层自组装法、气相沉积法、刻蚀法、熔融法、挤压法、溶剂挥发法、相分离法、粒子填充法等方法构建了表面微观结构，从而显著提高了表面的疏水性或者亲水性。然而，到目前为止，无论是采用表面成分调节还是表面微结构调节的方法，在现有文献中所报道的疏水表面，都是固定的疏水性，无法实现疏水性随时间变化的调控。另一方面，水分子在载体表面进出的速度影响药物溶出速率。因此药物的释放和药物载体表面润湿性有很大的关系。如果通过组分和结构的改变调控药物载体材料表面的润湿性随时间进行变化，进而实现调控药物释放，将是一种新的药物调控方式。
然而，由于目前各种方法构建的疏水涂层为单一的固定疏水性或者亲水性涂层， 因此，如何制备获得随时间可变的疏水性涂层，并通过该涂层实现药物的控释，是人们急于解决的问题，而这一问题的解决必然将为一些特殊的医疗器械、内植入物、组织工程支架表面实现功能性给药起到重要作用。近十年来静电喷技术已得到广泛的应用，通过该技术可以在基底上收集到从颗粒到纤维的一系列变化结构高分子涂层，从而制备微观结构的表面涂层，并结合疏水性高分子材料，获得疏水性的表面涂层。例如，Jiang等人通过在基底上分别收集具有聚苯乙烯纤维、串珠和颗粒表面形貌的涂层，通过表面结构的改变分别得到了 139°、146° 和 162.1° 表面疏水涂层[Angew. Chem. 2004，116,4438-4441. ]。Mencelog 等人通过在 poly(AN-co-TMI)静电喷溶液中混合含氟高分子，制备了纤维、串珠和颗粒形貌的表面涂层。他们通过不降解组分的添加和结构改变，分别获得125°、136°和166. 7°固定的疏水表面涂层[Angew. Chem. Int. Ed. 2004，43，5210-5213. ]。Rutledge 等人进一步通过在电喷纤维膜上构建纳米孔洞或者吸附纳米颗粒构建等级粗糙结构，得到165°的超疏水性表面涂层[Adv. Mater. 2007，19，255-259.]。他们通过颗粒在纤维膜中形成二级结构，从而提高表面的疏水性。另外一些研究通过核壳电喷、表面氟化处理或者等离子体处理等方法实现了基材表面的疏水化或者超亲水的处理[Mater. Eng. 2010，295，995-1002. Langmy ir 2009,25(16) ,9454-9462. Langmμ ir 2010,26(15)，12483-12487.]。综上所述，目前利用静电喷技术是一种非常简便的构建稳定的疏水表面涂层的方法。

发明内容
本发明的目的之一在于提供一种控制药物释放的疏水涂层。本发明控制药物释放的疏水涂层为药物层和可随时间变化的疏水涂层形成的组合层，可随时间变化的疏水涂层覆盖在药物层上，可随时间变化的疏水涂层的结构为颗粒或者串珠或者纤维结构中的一种，其中，颗粒结构中颗粒的粒径为50nm 5μπι，串珠结构中单个串珠和纤维的直径分别为IOOnm 5 μ m和50nm 2 μ m，纤维结构中纤维的直径为 IOOnm 5 μ m ；其中，可随时间变化的疏水涂层的组分为水不溶性高分子分别与水溶性高分子或者低分子量可降解高分子的混合组分，其中，低分子量可降解高分子分子量为IKDa 30KDa，水溶性高分子质量或者低分子量可降解高分子质量为总高分子质量的0. 30. 0%。在一个具体实施方式
中，所述的疏水性涂层的厚度为2μπι 1mm，涂层表面初始水接触角为90° 175°。在一个具体实施方式
中，所述涂层进一步优选的厚度为50μπι 200μπι。在一个具体实施方式
中，所述的组分中的水不溶性高分子，为可降解医用高分子， 包括聚乳酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚乳酸-聚乙二醇共聚物、聚乳酸-聚己内酯共聚物、 聚己内酯、聚磷酸酯、聚碳酸酯和聚酸酐中的一种或几种的混合物。在一个具体实施方式
中，所述的组分中的水不溶性高分子，为非降解医用高分子， 包括硅橡胶、聚四氟乙烯、聚氨酯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯和聚砜中的一种或几种的混合。
在一个具体实施方式
中，所述的组分中的水溶性高分子，包括聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和明胶中的一种或几种的混合，通过水溶性高分子的溶解性，调控涂层中的组分，水溶性高分子占总高分子比例为0. 5% 10. 0%。在一个具体实施方式
中，所述的高分子溶液体系中低分子量可降解高分子进一步优选包括聚乳酸、聚乳酸_乙醇酸共聚物、聚乳酸-聚乙二醇共聚物、聚乳酸-聚己内酯共聚物、聚己内酯、聚磷酸酯、聚碳酸酯和聚酸酐中一种或多种，通过低分子量可降解高分子快速降解性，调控涂层中的组分，可降解高分子占总高分子的质量比例为0. 5% 10%。在一个具体实施方式
中，所述的药物层进一步优选为药物和高分子形成混合层。本发明的另一目的在于提供一种控制药物释放的疏水涂层的制备方法，包括以下步骤(1)将基材固定在静电喷收集器接地端前方或者直接作为收集器；(2)将水不溶性高分子分别与水溶性高分子或者低分子量可降解高分子，共同溶解于可挥发性良溶剂中形成总高分子溶液，总高分子占溶液的质量百分比浓度为0. 30.0%，其中，水溶性高分子质量或者低分子量可降解高分子质量占总高分子质量的 0. 1 % 30. 0 %，形成均一的静电喷溶液；其中，所述低分子量可降解高分子分子量为IKDa 30KDa，所述可挥发性良溶剂为同时溶解一种或多种上述高分子的溶剂，包括四氢呋喃、 二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、六氟异丙醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈和甲醇中的一种或多种混合物；(3)将步骤(1)中的基材作为收集板，均一静电喷溶液进行静电喷，调节静电喷参数，在基材上收集具有微结构的均勻高分子颗粒、串珠或者纤维膜涂层，进一步真空干燥；在一个具体实施方式
中，控制静电喷溶剂体系中静电喷高分子溶液浓度0. 1.0%，得到对应颗粒尺寸为50nm 5μπι，表面接触角为120° 175°，涂层厚度为 2 μ m Imm的颗粒结构涂层。在一个具体实施方式
中，控制静电喷溶剂体系中静电喷高分子溶液浓度1.0% 5%,得到对应的单个串珠和纤维的直径分别为IOOnm 5 μ m和50nm 2 μ m，串珠涂层表面接触角为110° 170°，涂层厚度为2μπι 1mm。在一个具体实施方式
中，控制静电喷溶剂体系中高分子溶液浓度为5% 30%， 得到对应的纤维直径为50nm 10 μ m，纤维涂层表面接触角为90° 165°，涂层厚度为 2 μ m 1mm。在一个具体实施方式
中，所述的基材作为收集静电喷的收集器，导电基材接在接地端上，收集静电喷涂层，非导电基材放在接地端铁丝杆前方作为收集器。在一个具体实施方式
中，所述的涂层制备方法为静电喷技术，通过调节静电喷溶液性质和静电喷参数，可以实现颗粒、串珠和纤维涂层的改变。在一个具体实施方式
中，所述步骤(1)中基材为金属、陶瓷、玻璃、木材、石材、油漆、塑料、合成材料、粘结剂、五金制品或纺织材料，所述基材为导电或者非导电基材，进一步优选导电基材。在一个具体实施方式
中，所述步骤(2)中水不溶性高分子包括可降解医用高分子，包括聚乳酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚乳酸-聚乙二醇共聚物、聚乳酸-聚己内酯共聚物、聚己内酯、聚磷酸酯、聚碳酸酯和聚酸酐中的一种或几种的混合物，进一步优选聚乳酸类共聚物。在一个具体实施方式
中，所述步骤O)中水不溶性高分子包括非降解医用高分子，包括硅橡胶、聚四氟乙烯、聚氨酯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯和聚砜中的一种或几种的混合物，进一步优选聚砜类共聚物。在一个具体实施方式
中，所述步骤O)中水溶性高分子包括聚乙二醇、聚乙烯醇、 聚乙烯吡咯烷酮和明胶中一种或几种的混合，水溶性高分子或可降解高分子质量占总高分子质量比例为0. 5% 30%，进一步优选的水溶性高分子或可降解高分子质量占总高分子质量比例为0. 5% 30%。在一个具体实施方式
中，所述可挥发性良溶剂进一步优选二氯甲烷溶剂。在一个具体实施方式
中，所述步骤(3)中的调节静电喷喷参数，其中电压在5 50KV内调节，喷雾口到收集板距离为5 40cm内调节，流速在0. 01 5ml/min内调节，空气湿度在1.0 60%内，温度在5.0 40. 0°C内。其中，优选电压为20KV，距离为15cm，流速为0. 06ml/min，空气湿度为20%，温度为25°C。在一个具体实施方式
中，所述步骤(1)和步骤O)中，配置药物溶剂，通过溶剂共混涂覆、药物等离子喷涂、药物表面吸附、药物化学接枝、药物吸附将药物沉积在基材表面。在一个具体实施方式
中，所述药物溶剂为高分子和药物形成的混合溶剂。在一个具体实施方式
中，所述的基材包括金属、陶瓷、玻璃、木材、石材、油漆、塑料、合成材料、粘结剂、五金制品和纺织材料中的一种，所述的基材为导电或者非导电。Wenzel研究了固体表面粗化程度对润湿性的影响，他指出，一个给定的几何面经粗化后，必然使表面积增大，若以r表示粗化程度，则r = A(真实)/A(表观)其中，r越大，表面越不平，润湿方程时应加以粗化较正r ( γ sg- γ sl) = y lgcos θ ‘，Ylg是液体表面张力是固体表面张力；Ysl是固液表面张力；θ ‘为粗糙表面上的接触角，将上式与无粗化的润湿方程相比可得R = cos θ ‘ /cos θ > 1 (ffenzel 方程)当θ <90°表面粗化将使θ ‘ < θ，当θ >90°，表面粗化将使θ ‘ > θ (接触角变大，润湿性变差)。S卩，对于具有润湿性的体系，表面粗化对体系润湿性起促进作用，减小表面接触角。而对于不能相互润湿的体系，表面粗化则使体系更不润湿，表现为疏水性，从而提高表面接触角。从上述润湿方程可以看出，(1).当θ <90°，可润湿，这时Ysg》Ysl+Ylg，即要求Lg > Ylg，可见，低表面张力的液体容易润湿高表面能的固体；O).当θ >90°，不可润湿，这时Lg彡Ysl+Ylg，即要求Lg < Ylg，可见，高表面张力的液体不能润湿低表面能的固体；在本发明中，基于上述的理论分析，构建的控制药物释放的疏水涂层包括药物层和可随时间变化的疏水涂层，在可随时间变化的疏水涂层中，其结构为颗粒、串珠或纤维涂层，由于其微观结构的不同，引起表面粗糙度的不同，如rsft>r纟·，从而实现表面
疏水性的依此减小。实验证明，随着颗粒量的减小，表面粗糙度逐渐减低，造成表面疏水性逐渐降低；另一方面，在每一种结构中，通过微调浓度，可以调节每一种结构的微观变化，例如，纤维直径变小、颗粒尺寸变小、串珠中颗粒和纤维直径变小，均可增大涂层表面粗糙度， 引起疏水性的提高。因此，通过这种方式，我们可以控制药物释放的疏水涂层的疏水性高低。在本发明中，由于可随时间变化的疏水涂层疏水性的高低随时间延长可以调节， 与现有技术相比，本发明中水溶性或者低分子量可降解高分子通过溶液共混法均勻溶解于水不溶性高分子溶液中，利用静电喷技术制备高分子疏水涂层。水溶性或低分子量可降解高分子的加入是实现涂层疏水性随时间改变的关键。将涂层浸泡于水溶液中，随着时间的延长，水溶性或者低分子量可降解高分子缓慢溶解或者降解成小分子，从涂层表层缓慢溶出，造成涂层的表面能升高，引起表面疏水性接触角逐渐降低，改变水分子进出涂层的速率，进而实现对涂层下药物释放的调控。其中，水溶性或者低分子量可降解高分子均勻混合在涂层中。进一步通过X射线光电子能谱分析(XPS)检测发现，随着加入量的增加，添加元素的峰值相应增加，随着浸泡时间的延长表层水溶性或低分子量可降解高分子含量增加。因此，基于上述的理论原理，本发明通过溶液参数和静电喷参数，一步法构建出具备颗粒、串珠或纤维涂层粗糙的表面结构的可随时间变化的疏水涂层。因此本发明的核心是使带电荷的高分子溶液在静电场中流动与变形，然后经由溶剂挥发而固化，得到不同结构形貌的物质涂层。通过高分子溶液浓度由高到低改变，可分别得到纤维、串珠和颗粒涂层的形貌。通过多种高分子共同混合充分溶解，可实现涂层的组分改变。通过将基材放置于导电板正前方，在导电或非导电基材上均可收集到静电喷涂层。控制药物释放的疏水涂层包括药物层和可随时间变化的疏水涂层中，药物以不同形式包裹于基材中，在基材表面通过静电喷雾法构建疏水涂层，利用涂层的疏水性和随时间变化可调的特性，调控基材中药物释放速率，能够满足于医疗器械表面给药的临床治疗要求。本发明涂层形貌和组分可控，且对基材选择性小，对形状和导电性无特殊要求。本发明采用静电喷方法，无需特殊的工艺和设备，通过静态和旋转收集方式，可实现不同外形的规则和非规则表面进行喷涂，其工艺简单、适应性强、成本低廉、重复性好。而使用生物可降解高分子材料由于可自行降解，本制剂无毒、无免疫原性，生物相容性好，可缓释，减少副作用。


图1为静电喷法构建疏水涂层示意图，其中，1为微型注射泵、2为毛细管、3为基材、4为静电喷高压装置；图2为静电喷法制备的聚砜/聚乙烯吡咯烷酮(99/1)颗粒涂层扫描电镜照片及其表面疏水性照片，其中(a)为低倍率颗粒涂层形貌，(b)为高倍率涂层颗粒形貌，(c)为涂层横截面形貌，该图说明静电喷法可以制备颗粒表面的疏水涂层；图3为静电喷法制备的聚砜/聚乙烯吡咯烷酮(99/1)串珠涂层扫描电镜照片及其表面疏水性照片，其中(a)为低倍率串珠涂层形貌，(b)为高倍率涂层串珠形貌，该图说明静电喷法可以制备串珠表面的疏水涂层；图4为静电喷法制备聚砜纤维涂层扫描电镜照片及其表面疏水性照片，其中(a) 为低倍率纤维涂层形貌，(b)为高倍率涂层纤维形貌，该图说明静电喷法可以制备纤维表面的疏水涂层；图5为静电喷法制备的聚砜/聚乙烯吡咯烷酮(PS/PVP，w/w)的颗粒涂层随时间变化表面接触角的对比曲线，其中(a)为PS/PVP = 99/1，(b)为PS/PVP = 95/5，(c)为PS 涂层的颗粒涂层，该图说明制备的颗粒涂层中参杂水溶高分子PVP以及含量不同会获得起始疏水性能不同的疏水涂层，而各个起始疏水性能不同的疏水涂层其疏水性均可以调节随时间变化而发生变化；图6为静电喷法制备的聚砜/聚乙烯吡咯烷酮(PS/PVP，w/w)的串珠涂层随时间变化表面接触角的对比曲线，其中(a)为PS/PVP = 99/1，(b)为PS/PVP = 95/5，(c)为PS 涂层的串珠涂层，该图说明串珠涂层中参杂水溶高分子PVP以及含量不同会获得起始疏水性能不同的疏水涂层，而各个起始疏水性能不同的疏水涂层其疏水性均可以调节随时间变化而发生变化；图7为静电喷法制备的聚砜/聚乙烯吡咯烷酮(PS/PVP，w/w)的颗粒涂层对基材中药物的控制释放曲线，其中(a)为PS/PVP = 99/1，(b)为PS/PVP = 95/5，(c)为PS涂层，(d)为无涂层的颗粒涂层，该图说明颗粒涂层中参杂水溶性PVP以及不同含量会获得起始疏水性能不同的可随时间变化的疏水涂层，可以调节基材中药物释放速率；图8为静电喷法制备的聚砜/聚乙烯吡咯烷酮(PS/PVP，w/w)的串珠涂层对基材中药物的控制释放曲线，其中(a)为PS/PVP = 99/1，(b)为PS/PVP = 95/5，(c)为PS涂层，(d)为无涂层的串珠涂层，该图说明颗粒涂层中参杂水溶性PVP以及不同含量会获得起始疏水性能不同的可随时间变化的疏水涂层，可以调节基材中药物释放速率。
具体实施例方式下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。实施例1将0. 15g聚砜(PS，Mw = IOOKDa)溶于15g 二氯甲烷和4g乙醇的混合溶剂中，磁力搅拌，得到充分溶解的PS静电喷溶液。设置静电纺丝技术参数中电压为10KV，流速为0. 06ml/min，针头到收集板距离为 15cm，温度25°C，相对湿度为50 %，使用平板收集微纳米颗粒，其扫描电镜照片及接触角如图1所示。电喷雾化口处的溶液受高压电场的作用，形成液体射流，然后，雾化成液体颗粒， 在液体颗粒不断雾化劈裂的过程中，液体颗粒中溶剂迅速挥发，因而，最终在接收板上得到聚合物的微纳米颗粒，聚合物微纳米颗粒的粒径范围纳米及到微米级，涂层表面接触角为 166.5°。实施例2将0. 15g 聚砜(PS,Mw = IOOKDa)和 0. 0015g 聚乙烯吡咯烧酮(PVP，Mw = 130KDa) 共同溶解于15g 二氯甲烷和4g乙醇的混合溶剂中，磁力搅拌，得到充分溶解的PS和PVP高分子混合静电喷溶液。通过调节静电喷技术参数，使用平板作为收集器，收集得到PS/PVP 复合的微纳米颗粒涂层，涂层表面起始接触角为158.3°，所得到的PS/PVP颗粒平均粒径为856nm，收集10 μ m以上厚度的静电喷颗粒涂层，其扫描电镜照片及接触角如图2所示。实施例3将0. 15g聚砜(PS，Mw = IOOKDa)溶于IOg 二氯甲烷和3gN，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中，磁力搅拌，得到充分溶解的PS静电喷溶液。设置静电纺丝技术参数中电压为15KV，流速为0. 5ml/min，针头到收集板距离为 10cm，温度15°C，相对湿度为35%，使用平板收集微纳米颗粒。电喷雾化口处的溶液受高压电场的作用，形成液体射流，然后，雾化成液体颗粒，在液体颗粒不断雾化劈裂的过程中，液体颗粒中溶剂迅速挥发，因而，最终在接收板上得到聚合物的微纳米颗粒，聚合物微纳米颗粒的粒径范围为纳米到微米，所得到的PS平均粒径为1. 24 μ m,收集100 μ m以上厚度的静电喷颗粒涂层，涂层表面接触角为165.6°。实施例4将0. 45g 聚砜(PS,Mw = IOOKDa)和 0. 0045g 聚乙烯吡咯烧酮(PVP，Mw = 130KDa) 共同溶解于IOg 二氯甲烷和2gN，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中，磁力搅拌，得到充分溶解的PS/PVP的静电喷溶液。通过调节静电喷技术参数，使用平板作为收集器，收集IOOym以上厚度的PS/PVP静电喷串珠涂层，涂层表面接触角为162.4°，其扫描电镜照片及接触角如图3所示。实施例5将Ig 聚砜(PS，Mw = IOOKDa)和 0. Olg 聚乙烯吡咯烧酮(PVP，Mw = 130KDa)共同溶解于6g 二氯甲烷和IgN，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中，磁力搅拌，得到充分溶解的PS 的静电喷溶液。通过调节静电喷技术参数，使用平板作为收集器，收集200 μ m以上厚度的 PS静电喷纤维涂层，涂层表面接触角为157.6°，其扫描电镜照片及接触角如图4所示。实施例6将小分子化学药物布洛芬50mg和1. Og聚己内酯共同溶解于20g 二氯甲烷和4g 乙醇混合溶液中，使用钢条模拟器械，将钢条清洗干燥后浸泡于药物/高分子溶液中，然后勻速提拉，溶剂挥发，在钢条表面均勻涂膜一层载药布洛芬的高分子溶剂膜。分别将0. 15gPS，0. 15gPS+0. 0015gPVP,0. 15gPS+0. 0075gPVP 三种高分溶液溶解于15g 二氯甲烷和4gN，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中，磁力搅拌，得到充分溶解的PS静电喷溶液。分别将上述溶液进行静电喷，使用上述载药的钢条作为收集器，在钢条上分别收集三种高分子颗粒涂层，三种高分子涂层表面初始接触角分别为166.5° 158.5°和 156.4°。 通过XPS对上述涂层表面进行分析，得出随着PVP含量的增加，涂层表面的N元素含量逐渐增加。将上述涂层浸泡在37°C磷酸盐缓冲液中(PBS)溶液中，随着时间延长，表面接触角发生变化，其变化结果如图5所示，得出纯的PS涂层，表面接触角不发生减小，PVP含量越高表面接触角减小幅度越大。将上述基底载药的不同高分子涂层分别浸泡于37°C PBS溶液中，考察涂层下基材中药物释放速率，药物释放结果如图7所示，得出，没有涂层的载药膜表面药物突释显著， 且很快到达释放平衡，不同疏水涂层包裹在基材表面可以减小药物的突释，使得药物缓慢释放，且随着PVP含量的逐渐降低，药物释放速率逐渐降低。
实施例7将小分子化学药物布洛芬IOOmg和1. Og聚己内酯共同溶解于20g 二氯甲烷和4g 乙醇混合溶液中，使用钢条模拟器械，将钢条清洗干燥后浸泡于药物/高分子溶液中，然后勻速提拉，溶剂挥发，在钢条表面均勻涂膜一层载药布洛芬的高分子溶剂膜。分别将0. 45gPS，0. 45gPS+0. 0045gPVP,0. 45gPS+0. 0225gPVP 三种高分溶液溶解于15g 二氯甲烷和4gN，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中，磁力搅拌，得到充分溶解的PS静电喷溶液。分别将上述溶液进行静电喷，使用上述载药的钢条作为收集器，在钢条上分别收集三种高分子颗粒涂层，三种高分子涂层表面初始接触角分别为158.7.4° 151.0°和 142.7°。通过XPS对上述涂层表面进行分析，得出随着PVP含量的增加，涂层表面的N元素含量逐渐增加。将上述涂层浸泡在37°C PBS溶液中，随着时间延长，表面接触角发生变化，其变化结果如图6所示，得出纯的PS涂层，表面接触角不发生减小，PVP含量越高表面接触角减小幅度越大。将上述基底载药的不同高分子涂层分别浸泡于37°C PBS溶液中，考察涂层下基材中药物释放速率，药物释放结果如图8所示，得出，没有涂层的载药膜表面药物突释显著， 且很快到达释放平衡，不同疏水涂层包裹在基材表面可以减小药物的突释，使得药物缓慢释放，且随着PVP含量的逐渐降低，药物释放速率逐渐降低。实施例8将0. 15g聚乳酸(PLLA)溶于IOg三氯甲烷和2g乙腈的混合溶剂中，磁力搅拌使得 PLLA溶解。其他条件与实施例1相同，通过调节静电喷技术参数，使用平板作为收集器，通过调节静电喷技术参数，使用平板作为收集器，通过调节静电喷技术参数，使用平板作为收集器，通过控制收集时间长短，得到表面涂层厚度分别为100 μ m、400 μ m、600 μ m、800 μ m、 1mm、2mm颗粒涂层。实施例9将0. 15g聚己内酯(PCL)溶于6g三氯甲烷和2g丙酮的混合溶剂中，磁力搅拌使得PCL溶解。其他条件与实施例1相同，通过调节静电喷技术参数，使用平板作为收集器， 通过调节静电喷技术参数，使用平板作为收集器，通过调节静电喷技术参数，使用平板作为收集器，分别收集10、15、20、25、30、35、40min，分别得到表面涂层厚度分别为55、73、107、 138,204,252 μ m厚度的颗粒涂层。实施例10将Ig聚碳酸酯(Mw = 90KDa)溶解于6g 二氯甲烷和IgN，N- 二甲基甲酰胺的混合溶剂中，磁力搅拌，得到充分溶解的聚碳酸酯的静电喷溶液。通过调节静电喷技术参数， 使用平板作为收集器，收集200 μ m厚度的聚碳酸酯静电喷纤维涂层，涂层表面接触角为 153.4°。实施例11将0. 8g聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA，Mw = 90KDa)溶解于3g 二氯甲烷和IgN， N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中，磁力搅拌，得到充分溶解的PLGA静电喷溶液。通过调节静电喷技术参数，使用平板作为收集器，收集400 μ m厚度的PLGA静电喷纤维涂层，涂层表面接触角为146. 7°。实施例12通过将0. 15g 聚砜(PS，Mw = IOOKDa)和 0. 0015g 聚乙烯吡咯烷酮(PVP，Mw = 130KDa)共同溶解于15g 二氯甲烷和4g乙醇的混合溶剂中，磁力搅拌，得到充分溶解的PS 和PVP高分子混合静电喷溶液。通过调节静电喷技术参数(附图1)，使用平板作为收集器， 收集得到PS/PVP复合的微纳米颗粒涂层，涂层表面起始接触角为158.3°。得到结构附图 2所示，颗粒粒径856nm，收集IOum以上厚度的静电喷颗粒涂层。将其浸泡于37°C水溶液中，得到随时间变化的接触角如图5所示。在上构建上述涂层前，将小分子化学药物布洛芬IOOmg和1. Og聚己内酯共同溶解于20g 二氯甲烷和4g乙醇混合溶液中，使用钢条模拟器械，将钢条清洗干燥后浸泡于药物/ 高分子溶液中，然后勻速提拉，溶剂挥发，在钢条表面均勻涂膜一层载药布洛芬的高分子溶剂膜。进一步在载药涂层上构建上述随时间可变的疏水涂层，上述实施例中药物释放结果如图5 8所示。可以实现基材中药物的缓慢释放。静电喷纤维特性表征，步骤如下涂层经表面常规喷金处理后分析表面和断面的形貌，采用环境扫描电子显微镜(QUANTA 250，荷兰FEI公司)观察涂层形貌，扫描电压为 20KV。用Photoshop 8. 0 edition和ImageTool应用软件对获得的SEM照片进行分析，每个涂层样品选取至少5张照片，每张照片随机选取100个片断测量涂层颗粒、串珠或者纤维尺寸，其取其平均值作为涂层上聚集体的直径。表面接触角测定，步骤如下采用德国Kruss GmbH DSA 100 Mk 2 goniometer (Hamburg, Germany)表面接触角测定仪测定涂层的表面接触角(WCA)，测定液体为纯水，每个样品至少测试6个点，DSA 1. 8 software分析，取平均值为WCA值。表面元素分析，X-射线光电子能谱(XPS，XSAM800, Kratos Ltd, Britain)对纤维膜和溶剂膜表面进行元素和价态分析，激发光源为MgKa，荷电位移校正取C(Is)= 285. OOeV (饱和烃碳原子)，光电子起飞角为30°。体外释放试验测定，步骤如下将三个载药基材上含涂层的器械，分别取含涂层的载药基材浸渍于20ml 10mMpH7. 4的磷酸盐缓冲液中，置于37摄氏度恒温振荡器中。预定时间内取出药物溶液，并补充新鲜液，使用HPLC测定缓冲液中药物含量。实施例13一种可随时间变化的疏水涂层，该涂层为水不溶性高分子涂层，涂层为颗粒状结构，颗粒的尺寸为50nm，涂层的表面接触角为120°，水不溶性高分子采用的是可降解医用高分子聚乳酸，涂层厚度为2 μ m。可随时间变化的疏水涂层的构建方法，该方法采用多种混合高分子溶液体系，其装置如图1所示，1为微型注射泵、2为毛细管、3为基材、4为静电喷高压装置，通过静电喷法在基材上构建出均勻混合的高分子涂层，调节静电喷参数，在基材上收集具有微结构涂层，进一步真空干燥得到包裹在基材上的具有微结构疏水涂层，具体包括以下步骤(1)选取携载药物的陶瓷基材作为载体，药物通过药物/高分子/溶剂共混涂覆沉积在基材表面，将基材固定在静电喷收集器接地端前方；(2)将聚乳酸溶解于四氢呋喃中，聚乳酸与四氢呋喃的重量比为0. 1 5，形成均一的静电喷溶液；
(3)将基材作为收集板，静电喷溶液进行静电喷，调节静电喷的电压5KV，喷雾口到收集板距离为5cm，流速在0. Olml/min,空气湿度在1.0%，温度在5. 0°C，在基材上收集具有微结构的均勻高分子颗粒结构涂层，进一步真空干燥得到包裹基材的微结构疏水涂层。实施例14一种可随时间变化的疏水涂层，该涂层为水溶性高分子与水不溶性高分子构成的混合涂层，水溶性高分子的含量为10wt%，混合涂层为串珠状结构，串珠状结构涂层中串珠的直径为lOOnm，涂层的表面接触角为110°，涂层厚度为50μπι。其中，采用的水溶性高分子为聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮的混合物，水不溶性高分子为聚丙烯、聚碳酸酯的混合物。可随时间变化的疏水涂层的构建方法，采用多种混合高分子溶液体系，通过静电喷法在基材上构建出均勻混合的高分子涂层，调节静电喷参数，在基材上收集具有微结构涂层，进一步真空干燥得到包裹在基材上的具有微结构疏水涂层，具体包括以下步骤(1)选取携载药物的玻璃基材作为载体，药物通过等离子喷涂沉积在基材表面，将基材固定在静电喷收集器接地端直接作为收集器；(2)将水不溶性高分子与水溶性高分子作为高分子混合物共同溶解于二甲基亚砜中，其中，高分子混合物与二甲基亚砜的重量比为1 10，形成均一的静电喷溶液；(3)将基材作为收集板，静电喷溶液进行静电喷，调节静电喷参数，控制电压为 20KV，距离为15cm，流速为0. 06ml/min,空气湿度为20 %，温度为25 V，在基材上收集具有微结构的均勻高分子串珠结构的涂层，进一步真空干燥得到包裹基材的微结构疏水涂层。实施例15一种可随时间变化的疏水涂层，该涂层为低分子量可降解高分子与水不溶性高分子构成的混合涂层，低分子量可降解高分子的含量为30wt%，混合涂层为纤维状结构涂层， 纤维状结构涂层中纤维直径为ΙΟμπι，涂层的表面接触角为165°，涂层厚度为1mm，其中， 采用的低分子量可降解高分子的分子量小于300KDa，为聚乳酸-乙醇酸共聚物，水不溶性高分子为非降解医用高分子聚氯乙烯和聚乙烯的混合物。可随时间变化的疏水涂层的构建方法，采用多种混合高分子溶液体系，通过静电喷法在基材上构建出均勻混合的高分子涂层，调节静电喷参数，在基材上收集具有微结构涂层，进一步真空干燥得到包裹在基材上的具有微结构疏水涂层，具体包括以下步骤(1)选取携载药物的金属基材作为载体，药物通过表面吸附沉积在基材表面，将基材固定在静电喷收集器接地端前方作为收集器；(2)将水不溶性高分子与低分子量可降解高分子作为高分子混合物共同溶解于三氯甲烷中，其中，高分子混合物与三氯甲烷的重量比为1.5 30，形成均一的静电喷溶液；(3)将基材作为收集板，静电喷溶液进行静电喷，调节静电喷参数，控制电压 50KV，喷雾口到收集板距离为40cm，流速在5ml/min，空气湿度在60 %，温度在40. 0°C，在基材上收集具有微结构的均勻纤维结构的涂层，进一步真空干燥得到包裹基材的微结构疏水涂层。
权利要求
1.控制药物释放的疏水涂层，其特征在于，所述的疏水涂层为药物层及可随时间变化的疏水涂层形成的组合层，可随时间变化的疏水涂层覆盖在药物层上，可随时间变化的疏水涂层的结构为颗粒或者串珠或者纤维结构中的一种，其中，颗粒结构中颗粒的粒径为 50nm 5 μ m，串珠结构中单个串珠和纤维的直径分别为IOOnm 5 μ m和50nm 2 μ m，纤维结构中纤维的直径为IOOnm 5 μ m ；其中，可随时间变化的疏水涂层的组分为水不溶性高分子分别与水溶性高分子或者低分子量可降解高分子的混合组分，其中，低分子量可降解高分子分子量为IKDa 30KDa，水溶性高分子质量或者低分子量可降解高分子质量为总高分子质量的0. 30. 0%。
2.按权利要求1所述的控制药物释放的疏水涂层，其特征在于，所述的可随时间变化的疏水涂层的厚度为2μπι 1mm，涂层表面初始水接触角为90° 175°。
3.按权利要求2所述的控制药物释放的疏水涂层，其特征在于，所述的在可随时间变化的疏水涂层的厚度为50 μ m 200 μ m。
4.按权利要求1所述的控制药物释放的疏水涂层，其特征在于，所述的可随时间变化的疏水涂层组分中的水不溶性高分子，为可降解医用高分子，包括聚乳酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚乳酸-聚乙二醇共聚物、聚乳酸-聚己内酯共聚物、聚己内酯、聚磷酸酯、聚碳酸酯和聚酸酐中的一种或几种的混合物。
5.按权利要求1所述的控制药物释放的疏水涂层，其特征在于，所述的可随时间变化的疏水涂层组分中的水不溶性高分子，为非降解医用高分子，包括硅橡胶、聚四氟乙烯、聚氨酯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯和聚砜中的一种或几种的混合。
6.按权利要求1所述的控制药物释放的疏水涂层，其特征在于，所述的可随时间变化的疏水涂层组分中的水溶性高分子，包括聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和明胶中的一种或几种的混合，通过水溶性高分子的溶解性，调控涂层中的组分，水溶性高分子占总高分子比例为0.5% 10.0%。
7.按权利要求1所述的控制药物释放的疏水涂层，其特征在于，所述的可随时间变化的疏水涂层低分子量可降解高分子包括聚乳酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚乳酸-聚乙二醇共聚物、聚乳酸-聚己内酯共聚物、聚己内酯、聚磷酸酯、聚碳酸酯和聚酸酐中一种或多种， 可降解高分子占总高分子的质量比例为0. 5% 10%。
8.按权利要求1所述的控制药物释放的疏水涂层，其特征在于，所述的药物层为药物和高分子形成混合层。
9.控制药物释放的疏水涂层的制备方法，包括以下步骤(1)将基材固定在静电喷收集器接地端前方或者直接作为收集器；(2)将水不溶性高分子分别与水溶性高分子或者低分子量可降解高分子，共同溶解于可挥发性良溶剂中形成总高分子溶液，总高分子占溶液的质量百分比浓度为0. 30.0%，水溶性高分子质量或者低分子量可降解高分子质量占总高分子质量的0. 30.0%，形成均一的静电喷溶液；其中，所述的基材上配置有药物层，所述的低分子量可降解高分子分子量为IKDa 30KDa，所述的可挥发性良溶剂为同时溶解一种或多种上述高分子的溶剂，包括四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、六氟异丙醇、乙醇、N，N_ 二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈和甲醇中的一种或多种混合物；(3)将步骤(1)中的基材作为收集板，均一静电喷溶液进行静电喷，调节静电喷参数， 在基材上收集具有微结构的均勻高分子颗粒、串珠或者纤维膜涂层，进一步真空干燥。
10.按权利要求9所述的控制药物释放的疏水涂层的制备方法，其特征在于，控制高分子溶液浓度为0. 1.0%。
11.按权利要求9所述的控制药物释放的疏水涂层的制备方法，其特征在于，控制高分子溶液浓度为1.0% 5%。
12.按权利要求9所述的控制药物释放的疏水涂层的制备方法，其特征在于，控制高分子溶液浓度为5% 30%。
13.按权利要求9所述的控制药物释放的疏水涂层的制备方法，其特征在于，所述的步骤(1)中基材作为收集静电喷的收集器。
14.按权利要求13所述的控制药物释放的疏水涂层的制备方法，其特征在于，所述基材为金属、陶瓷、玻璃、木材、石材、油漆、塑料、合成材料、粘结剂、五金制品或纺织材料，所述基材为导电或者非导电基材。
15.按权利要求14所述的控制药物释放的疏水涂层的制备方法，其特征在于，所述的导电基材接在接地端上，或者非导电基材放在接地端铁丝杆前方作为收集器。
16.按权利要求9所述的控制药物释放的疏水涂层的制备方法，其特征在于，所述步骤 (2)中水不溶性高分子包括可降解高分子医用高分子，包括聚乳酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚乳酸-聚乙二醇共聚物、聚乳酸-聚己内酯共聚物、聚己内酯、聚磷酸酯、聚碳酸酯和聚酸酐中的一种或几种的混合物。
17.按权利要求16所述的控制药物释放的疏水涂层的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中水不溶性高分子为聚乳酸类共聚物。
18.按权利要求9所述的控制药物释放的疏水涂层的制备方法，其特征在于，所述步骤 (2)中水不溶性高分子包括非降解医用高分子，包括硅橡胶、聚四氟乙烯、聚氨酯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯和聚砜中的一种或几种的混合物，进一步优选聚砜类共聚物。
19.按权利要求9所述的控制药物释放的疏水涂层的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中水溶性高分子包括聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和明胶中一种或几种的混合，水溶性高分子或可降解高分子质量占总高分子质量比例为0. 5% 30%，进一步优选的水溶性高分子或可降解高分子质量占总高分子质量比例为0. 5% 30%。
20.按权利要求9所述的控制药物释放的疏水涂层的制备方法，其特征在于，所述可挥发性良溶剂为二氯甲烷溶剂。
21.按权利要求9所述的控制药物释放的疏水涂层的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中的静电喷参数为电压在5 50KV内调节，喷雾口到收集板距离为5 40cm，流速在 0. 01 5ml/min，空气湿度在1. 0 60%，温度在5. 0 40. 0°C。
22.按权利要求21所述的控制药物释放的疏水涂层的制备方法，其特征在于，所述电压为20KV，距离为15cm，流速为0. 06ml/min，空气湿度为20%，温度为25°C。
23.按权利要求9所述的控制药物释放的疏水涂层的制备方法，其特征在于，所述药物层是通过溶剂共混涂覆、药物等离子喷涂、药物表面吸附、药物化学接枝或药物吸附方法制备获得。
24.按权利要求23所述的控制药物释放的疏水涂层的制备方法，其特征在于，所述药物溶剂为高分子和药物形成的混合溶剂。
25.按权利要求24所述的控制药物释放的疏水涂层的制备方法，其特征在于，所述的基材包括金属、陶瓷、玻璃、木材、石材、油漆、塑料、合成材料、粘结剂、五金制品和纺织材料中的一种。
26.按权利要求25所述的控制药物释放的疏水涂层的制备方法，其特征在于，所述的基材为导电或者非导电。
全文摘要
本发明涉及控制药物释放的疏水涂层及其制备方法，属化工材料和生物医药领域，疏水涂层包括药物层和可随时间变化的疏水涂层形成的组合层，可随时间变化的疏水涂层覆盖在药物层上，结构为颗粒或者串珠或者纤维结构，其中，颗粒结构中颗粒的粒径为50nm～5μm，串珠结构中单个串珠和纤维的直径为100nm～5μm和50nm～2μm，纤维结构中纤维的直径为100nm～5μm，制备方法是将配置有药物层基材固定，通过控制各高分子溶液浓度并通过静电喷方法获得。本发明的可随时间变化的疏水涂层浸泡于水溶液后，随着时间的延长，表面疏水性发生变化并进而调控水分子进出涂层的速率，而利用这一特性可以进一步控制整体的缓释剂中药物释放速率，并能够满足于医疗器械表面给药的临床治疗要求。
文档编号A61K9/16GK102247316SQ20111023511
公开日2011年11月23日 申请日期2011年8月16日 优先权日2011年8月16日
发明者崔文国, 常江 申请人:上海交通大学