专利名称：N-(6-(4-氯苯氧基)己基)-n’-氰基-n”-(4-吡啶基)胍的多晶型物及其制备和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及N-(6-(4-氯苯氧基)己基)-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)胍的多晶型物、其制备方法和应用。
背景技术：
最初发现吡啶基氰基胍如吡那地尔(N-1，2，2-三甲基丙基-N’ -氰基-N”_(4-吡啶基)胍)是钾通道开放剂，并因此被开发成为抗高血压药。若吡那地尔的侧链被更长的含芳基侧链替代，则失去抗高血压活性，但是另一方面却发现该化合物口服施用时在带有Yoshida腹水瘤的大鼠模型中具有抗肿瘤活性。具有抗增殖活性的不同类的吡啶基氰基胍公开于例如EP660823、W098/54141、W098/54143、W098/54144、W098/54145、W000/61559 和 W000/61561、W098/54146、W02002/094813、US5696140中。该类化合物的结构_活性关系(SAR)在C.Schou等人，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 7 (24), 1997, 3095-3100 中进行了讨论,其中在体外试验了许多吡啶基氰基胍类化合物对不同的人肺癌和乳腺癌细胞系以及对正常人成纤维细胞的抗增殖效果，还带有人肺癌肿瘤异种移植的裸鼠对这些化合物进行了体内试验。根据SAR分析，选出了具有高的体外抗增殖活性和在裸鼠模型中具有强效抗肿瘤活性的特定化合物(N- (6- (4-氯苯氧基)己基)-N，-氰基-N，，- (4-吡啶基)胍)。P-J V Hjarnaa 等人，Cancer Res.59，1999，5751-5757 中报道了化合物N-(6-(4-氯苯氧基)己基)_N’ -氰基-N”-(4-吡啶基)胍在体外和体内试验中的进一步的试验结果。该化合物显示出与作为参比的细胞生长抑制剂柔红霉素和紫杉醇相当的体外效力，同时还显示出对正常人内皮细胞的明显更低的抗增殖活性。在用移植了人肿瘤细胞的裸鼠进行的体内试验中，该化合物显示出很强的抗肿瘤活性，还可抑制对常规抗肿瘤药如紫杉醇有耐药性的肿瘤细胞。众所周知，化合物的结晶型形式与无定型物相比，具有更好的稳定性，可延长原料药的保质期，而且更有利于制剂的制备。因此，将原料药制备成结晶型形式，如多晶型物，通常是原料药物质形态的最佳选择。但目前尚未有N46-(4-氯苯氧基)己基)_N’_氰基-N”-(4-吡啶基)胍(即式⑴所示化合物)的多晶型物报道。
权利要求
1.N-(6-(4-氯苯氧基)己基)_N’ -氰基-N”-(4-吡啶基)胍或其溶剂化物的多晶型物。
2.权利要求1中的N-(6-(4-氯苯氧基)己基)4’-氰基4”-(4-吡啶基)胍或其溶剂化物的多晶型物，其特征为所述的N-(6-(4-氯苯氧基)己基)_N’ -氰基-N”-(4-吡啶基)胍或其溶剂化物的多晶型物I的X射线粉末衍射图谱具有以下峰:
3.权利要求1中的N-(6-(4-氯苯氧基)己基)4’-氰基4”-(4-吡啶基)胍或其溶剂化物的多晶型物，其特征为所述的N-(6-(4-氯苯氧基)己基)_N’ -氰基-N”-(4-吡啶基)胍或其溶剂化物的多晶型物II的X射线粉末衍射图谱具有以下峰:
4.权利要求1中的N-(6_(4-氯苯氧基)己基)4’-氰基4”-(4_吡啶基)胍或其溶剂化物的多晶型物，其特征为所述的N-(6_(4-氯苯氧基)己基)_N’ -氰基-N”_(4-吡啶基)胍或其溶剂化物的多晶型物III的X射线粉末衍射图谱具有以下峰:
5.权利要求1中的N-(6-(4-氯苯氧基)己基)4’-氰基4”-(4-吡啶基)胍或其溶剂化物的多晶型物，其特征为所述的N-(6-(4-氯苯氧基)己基)_N’ -氰基-N”-(4-吡啶基)胍或其溶剂化物的多晶型物IV的X射线粉末衍射图谱具有以下峰:
6.权利要求1中的N-(6_(4-氯苯氧基)己基)4’-氰基4”-(4_吡啶基)胍或其溶剂化物的多晶型物，其特征为所述的N-(6_(4-氯苯氧基)己基)_N’ -氰基-N”_(4-吡啶基)胍或其溶剂化物的多晶型物V的X射线粉末衍射图谱具有以下峰:
7.权利要求1中的N-(6_(4-氯苯氧基)己基)4’-氰基4”-(4_吡啶基)胍或其溶剂化物的多晶型物，其特征为所述的N-(6_(4-氯苯氧基)己基)_N’ -氰基-N”_(4-吡啶基)胍或其溶剂化物的多晶型物VI的X射线粉末衍射图谱具有以下峰:
8.权利要求1-7任一项中N-(6_(4-氯苯氧基)己基)4’-氰基4”-(4_吡啶基)胍或其溶剂化物的多晶型物，其特征为所述的多晶型物作为药物活性成分应用时单位使用剂量为 0.lmg-500mgo
9.权利要求1-7中任一项所述的N-(6-(4-氯苯氧基)己基)_N’_氰基-N”-(4-吡啶基)狐或其溶剂化物的多晶型物的制备方法，其特征为:N_(6-(4-氯苯氧基)己基)-N’_氰基-N”-(4-吡啶基)胍溶于单一溶剂或混合溶剂，加热溶清后降温或降温的同时加入不良溶剂，析出固体。
10.权利要求1-7中任一项所述的N-(6-(4-氯苯氧基)己基)-N氰基-N”-(4-批啶基)胍或其溶剂化物在制备治疗各种癌症、细胞异常增殖引起的疾病或病症的药物方面的应用。
11.根据权利要求10中所述的应用，其特征为所述的各种癌症、细胞异常增殖引起的疾病或病症为:白血病、急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、脊髓发育不良、多发性骨髓瘤、霍奇金病或非霍奇金淋巴瘤、小细胞或非小细胞肺癌、胃癌、肠癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、脑癌、头颈癌、尿道癌、肾癌、膀胱癌、黑色素瘤、肝癌、皮肤癌、子宫癌或胰腺癌。
12.含有至少一种权利要求1-7任一项中N-(6-(4-氯苯氧基)己基)_N’_氰基-N”- (4-吡啶基)胍或其溶剂化物的多晶型物的制剂，其特征为所述的制剂为片剂、胶囊剂、普通粉针剂、冻干粉针剂、溶液制剂、气雾剂、喷剂、膏剂、贴剂、滴眼剂、滴耳剂或植入片等经由注射、口服·、吸入、透皮吸收、滴眼、滴耳、直肠或阴道给药方式使用。
全文摘要
本发明公开了N-(6-(4-氯苯氧基)己基)-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)胍或其溶剂化物的多晶型物I～VI，此外，本发明还公开了其制备方法和作为生物活性成分的应用。本发明公开的N-(6-(4-氯苯氧基)己基)-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)胍或其溶剂化物的多晶型物提供了比无定形状态更优的原料药物质形态，为制备治疗增殖性疾病的药物制剂提供了更优选择。
文档编号A61P35/02GK103073486SQ201110328678
公开日2013年5月1日 申请日期2011年10月26日 优先权日2010年10月26日
发明者张和胜, 陈鑫 申请人:天津和美生物技术有限公司