专利名称：一种超细复合纤维膜、其制备方法及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种可生物降解及可生物吸收的术后防粘连的超细复合纤维膜、其制备方法及其用途，尤其涉及一种聚乙丙交酯(PLGA)和聚丙交酯-b-聚乙二醇(PELA)制备的超细复合纤维膜、其制备方法及其用途。
背景技术：
术后粘连是外科手术领域具有高发率和再发率的一项科学难题。术后粘连所引起的并发症不仅给病人的日常生活带来极大的痛苦，而且也使得二次手术的风险大大增加。 因此，如何防止术后粘连，减少病人的痛苦成为医学领域研究的课题。长期以来，医学界在防止手术后粘连的研究方面作了大量的工作，效果最为显著的当属物理隔离法。目前市售的防粘连产品主要以凝胶、固体膜和无纺布等的形式出现。防粘连材料大致分为不吸收的材料和吸收的材料。不吸收的材料包括硅片、GoreTex片、包含混合聚合物的水凝胶膜的防器官粘连膜，所述混合聚合物包含聚乙烯醇和指定的水溶性聚合物。尽管通过将片贴到损伤部位上， 这些片能物理分离损伤部位从而使得没有粘连，但是它们在体内不会被吸收，因此产生了人造材料滞留体内的问题。另外，这样粘贴的不吸收片或膜本身可以通过粘附器官引起功能障碍。在这种情形中，即使是通过再次手术也将不能移除这样粘附到器官上的片。因此， 已尝试开发可以在体内高度安全吸收的可吸收基底材料。CN 101056662B公开了一种防粘连材料，其包含吸水性交联聚_、_谷氨酸作为有效成分，其中吸水性交联聚-Y -谷氨酸通过聚-Y -谷氨酸与另一个聚-Y -谷氨酸的交联形成。CN 100525778C公开了一种新型术后防粘连材料及制备方法，其组分和含量如下按重量百分比计为壳聚糖10-90，聚阴离子或聚乙二醇90-10 ；新型术后防粘连材料的制备方法，为1)将壳聚糖溶于0. -5%的酸溶液中，配成浓度为0.5% -6%的壳聚糖溶液；其中酸是盐酸、柠檬酸、醋酸或酒石酸；幻将聚阴离子与蒸馏水的溶液浓度配成 1%-15% ；或是将聚乙二醇与蒸馏水的溶液浓度配成-30%。将上述1)和2、两溶液混合均勻，即得到溶液型防粘连材料。防粘连材料Anti Triplex可以是膜材、凝胶或溶液。CN 1876926A公开了一种纳米级纤维无纺织物的制备，及作为术后防粘连膜的应用。这种无纺织物采用静电纺丝的方法制备而得。首先配制纺丝原液，将脂肪族聚酯溶于溶剂，搅拌均勻制得脂肪族聚酯纺丝原液。纺丝原液所用溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷，丙酮， 四氯乙烷，二甲基乙酰胺等一种或两种的复合体系。其次在静电纺丝机上，通过纺丝原液装注、静电纺丝和收集超细纤维两步制得脂肪族聚酯超细纤维，实现电纺成纳米级纤维的无纺织物，经消毒灭菌处理后用于术后防粘连。临床结果表明，这些产品虽然能够起到一定的防粘连效果，但还有很多问题亟待解决，如材料的组织匹配性、可降解性和操作性等，这些都需要进一步的研究和改善以达到提高防粘连效果的目的。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的之一在于提供一种可生物降解及可生物吸收及良好生物相容性的超细纤维复合膜。本发明所述的超细复合纤维膜，由75wt% IOOwt %的聚乙丙交酯和Owt % 25wt %的聚丙交酯-b-聚乙二醇组成。作为优选技术方案，本发明所述的超细复合纤维膜，由85wt% 95wt%的聚乙丙交酯和5wt% 15wt%的聚丙交酯-b-聚乙二醇组成。聚乙丙交酯是由乙交酯和丙交酯单体开环共聚制备得到的，无毒，易加工，具有良好的生物降解性和生物相容性，但由于其疏水性而造成细胞亲和性不好。聚丙交酯_b-聚乙二醇是两亲性嵌段共聚物，具有良好的生物相容性及亲水性，但是其生物降解性不好。两种物质均是通过FDA认证的使用安全，性能优异的材料。本发明根据二者的特性，结合两者所长，使用合理的质量分配得到粘附性适宜又易生物降解的超细复合纤维膜。作为优选技术方案，所述的聚乙丙交酯的重均分子量为4万 20万；优选地，聚乙丙交酯中丙交酯与乙交酯的摩尔比为95 5 40 60。作为优选技术方案，所述的聚丙交酯_b-聚乙二醇的重均分子量为2000 8万； 优选地，聚丙交酯-b-聚乙二醇中聚丙交酯与聚乙二醇的摩尔比为9 1 2 8。作为优选技术方案，所述的纤维膜层的纤维直径为500nm 5000nm，优选 IOOOnm 3000nm ；所述的纤维膜层的厚度为100 μ m 180 μ m，优选120 μ m 180 μ m。得到的超细复合纤维膜可在室温(如25。C )下进一步进行真空干燥。作为理想的防粘连材料，本发明所提供的超细复合纤维膜具有良好的生物相容性、适宜的组织粘附性，能完全覆盖创伤表面并且具有足够的体内存留时间；能降解吸收而不需二次手术将其取出；既能有效防止粘连形成又不影响伤口的正常愈合；还具有一定的机械强度而便于实施操作等。另外，该膜通过静电纺丝技术制备，具有质轻柔软，高孔隙率等优点，尤其是具有适宜的厚度，可用作术后防粘连材料。本发明的目的之一还在于提供一种超细复合纤维膜的制备方法。本发明所提供的超细复合纤维膜的制备方法包括如下步骤1)将聚乙丙交酯和聚丙交酯_b-聚乙二醇混合溶于N，N- 二甲基甲酰胺或丙酮或其混合物中，得到均勻的聚合物溶液；幻将步骤1)所得的均勻的聚合物溶液在室温下进行搅拌，得到均一的混合液；3) 将步骤2、所得的均一的混合液注入静电纺丝装置中进行静电纺丝，得到聚乙丙交酯和聚丙交酯_b-聚乙二醇的超细复合纤维膜。近年来，随着静电纺丝技术的成熟，选用生物相容性高分子制备出的静电纺丝膜由于具有超大比表面积和超大孔隙率等特点适合在生物医学材料方面的应用。静电纺丝膜微观上的类细胞骨架矩阵的结构不仅具有细胞相容性，而且这些多孔的结构具有很好的透气性，利于体内营养物质的交换和传输。采用静电纺丝膜作为防粘连材料既能达起到物理阻隔的作用，还能保证组织之间营养物质和代谢产物的流通环境，从而在起到防粘连效果的同时还有利于伤口愈合的正常进行。然而，由于三维孔洞结构的出现，使得静电纺丝膜作为防粘连材料的研究过程中面临很多问题。我们通过动物实验结果研究发现如果材料太薄的话，细胞会穿透膜而生
4长，无法起到防粘连的效果；而材料太厚的话，由于植入量的增加使得组织相容性降低而引起排异反应，从而对体内造成负担。因此，静电纺丝膜用作防粘连材料时，如何确定最佳厚度成为了该技术领域的一个关键突破点。本发明纤维膜层的厚度选择100 μ m 180 μ m之间，使用时既可以起到防粘连的效果，又不会对身体造成负担。本发明中静电纺丝的条件可采用现有技术，电压为15 30kV、溶液流量为10 100L/min、接收距离为5cm 25cm。步骤1)中聚乙丙交酯和聚丙交酯-b_聚乙二醇的混合物中聚乙丙交酯占 75wt% IOOwt %和聚丙交酯-b-聚乙二醇占0wt% 25wt%。作为优选，步骤1)中聚乙丙交酯的重均分子量为4万 20万，优选聚乙丙交酯中丙交酯与乙交酯的摩尔比为95 5 40 60。作为优选，步骤1)中聚丙交酯_b-聚乙二醇的重均分子量为2000 8万，优选聚丙交酯-b-聚乙二醇中聚丙交酯与聚乙二醇的摩尔比为9 1 2 8。作为优选，步骤1)中N，N-二甲基甲酰胺与丙酮的体积比为1 9 9 1。作为优选，步骤1)中聚合物溶液中聚合物总的质量体积百分浓度为25% 70%， 优选质量体积百分浓度为30% 60%，进一步优选质量体积百分浓度为30% 50%。本发明的目的之一还在于提供一种超细复合纤维膜用于体内切除术中，具有很好的材料相容性和结构相容性，可以自固定、促进伤口愈合及起到很好的物理阻隔作用，从而起到很好的防粘连效果。
图1实施例1中PLGA和PELA制备出来的超细纤维复合膜材料的表面SEM图。图2实施例1中PLGA和PELA制备出来的超细纤维复合膜材料的断面SEM图。
具体实施例方式为便于理解本发明，本发明列举实施例如下。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅用于帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。实施例一(1)溶液的配制将PLGA(分子量为8万，其中丙交酯与乙交酯的摩尔比为95 5) 与PELA(分子量为1万，其中聚丙交酯与聚乙二醇的摩尔比为2 8)溶解在N，N 二甲基甲酰胺(DMF)与丙酮(体积比为5 5)的混合溶剂中，得到总聚合物质量体积浓度为50%的 PLGA和PELA的混合溶液。溶液中，PLGA与PELA的质量比为95 5。(2)静电纺丝将步骤⑴中得到的PLGA溶液置于静电纺丝设备的给料注射器内。调节喷丝头与辊筒之间的距离为12cm，纺丝的环境温度为25°C，环境中的空气流速控制在0. 5 0. 8m3/hr,开启高压电源以及给料注射器泵，调节电压至20kV，溶液的给料速度为20μ Ι/min，进行纺丝，纺丝时间lOOmin，在旋转滚筒上得到静电纺丝超细纤维复合膜。(3)将步骤(2)中收集到的纤维膜反复用去离子水冲洗后，在20°C真空干燥箱中真空干燥M小时后，得到可生物降解及吸收的超细纤维复合膜材料。超细纤维复合膜材料为无纺布结构，超细纤维直径为1 3μπι之间，如图1所示；具有三维疏松的多孔结构，如图2所示。纤维层膜厚为100 180 μ m。实施例二
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(1)溶液的配制将PLGA(分子量为20万，其中丙交酯与乙交酯的摩尔比为3 1) 与PELA(分子量为1万，其中聚丙交酯与聚乙二醇的摩尔比为50 50)溶解在N，N 二甲基甲酰胺(DMF)与丙酮(体积比为9 1)的混合溶剂中，得到总聚合物质量体积浓度为35% 的PLGA和PELA的混合溶液。溶液中，PLGA与PELA的质量比为80 20。(2)静电纺丝将步骤⑴中得到的PLGA溶液置于静电纺丝设备的给料注射器内。调节喷丝头与辊筒之间的距离为12cm，纺丝的环境温度为25°C，环境中的空气流速控制在0. 5 0. 8m3/hr,开启高压电源以及给料注射器泵，调节电压至20kV，溶液的给料速度为20μ Ι/min，进行纺丝，纺丝时间150min，在旋转滚筒上得到静电纺丝超细纤维复合膜。(3)将步骤(2)中收集到的纤维膜反复用去离子水冲洗后，在20°C真空干燥箱中真空干燥M小时后，得到可生物降解及吸收的超细纤维复合膜材料。超细纤维复合膜材料为无纺布结构，超细纤维直径为1 3μπι之间；具有三维疏松的网络状结构。纤维层膜厚为 100 150 μ m。实施例三(1)溶液的配制将PLGA(分子量为4万，其中丙交酯与乙交酯的摩尔比为3 1) 与PELA(分子量为8万，其中聚丙交酯与聚乙二醇的摩尔比为9 1)溶解在N，N 二甲基甲酰胺(DMF)与丙酮(体积比为1 钔的混合溶剂中，得到总聚合物质量体积浓度为45wt% 的PLGA和PELA的混合溶液。溶液中，PLGA与PELA的质量比为75 25。(2)静电纺丝将步骤(1)中得到的PLGA溶液置于静电纺丝设备的给料注射器内。调节喷丝头与辊筒之间的距离为12cm，纺丝的环境温度为25°C，环境中的空气流速控制在0. 5 0. 8m3/hr,开启高压电源以及给料注射器泵，调节电压至20kV，溶液的给料速度为20μ Ι/min，进行纺丝，纺丝时间120min，在旋转滚筒上得到静电纺丝超细纤维复合膜。(3)将步骤O)中收集到的纤维膜反复用去离子水冲洗后，在20°C真空干燥箱中真空干燥M小时后，得到可生物降解及吸收的超细纤维复合膜材料。超细纤维复合膜材料为无纺布结构，超细纤维直径为1 5μπι之间；具有三维疏松的多孔结构。纤维层膜厚为 100 150 μ m。申请人:声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细工艺设备和工艺流程， 但本发明并不局限于上述详细工艺设备和工艺流程，即不意味着本发明必须依赖上述详细工艺设备和工艺流程才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进， 对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
权利要求
1.一种超细复合纤维膜，其特征在于，由75wt% IOOwt%的聚乙丙交酯和Owt % 25wt %的聚丙交酯-b-聚乙二醇组成。
2.根据权利要求1所述的超细复合纤维膜，其特征在于，由85wt% 95wt%的聚乙丙交酯和5wt% 15wt%的聚丙交酯-b-聚乙二醇组成。
3.根据权利要求1或2所述的超细复合纤维膜，其特征在于，所述的聚乙丙交酯的重均分子量为4万 20万；优选地，聚乙丙交酯中丙交酯与乙交酯的摩尔比为95 5 40 60。
4.根据权利要求1或2所述的超细复合纤维膜，其特征在于，所述的聚丙交酯-b-聚乙二醇的重均分子量为2000 8万；优选地，聚丙交酯-b-聚乙二醇中聚丙交酯与聚乙二醇的摩尔比为9 1 2 8。
5.根据权利要求1 4任一项所述的超细复合纤维膜，其特征在于，所述的纤维膜层的纤维直径为500nm 5000nm，优选IOOOnm 3000nm。
6.根据权利要求1 5任一项所述的超细复合纤维膜，其特征在于，所述的纤维膜层的厚度为 100 μ m 180 μ m,优选 IOOym- 150 μ m。
7.根据权利要求1 6任一项所述的超细复合纤维膜的制备方法，包括如下步骤1) 将聚乙丙交酯和聚丙交酯_b-聚乙二醇混合溶于N，N- 二甲基甲酰胺或丙酮或其混合物中， 得到均勻的聚合物溶液；幻将步骤1)所得的均勻的聚合物溶液在室温下进行搅拌，得到均一的混合液；幻将步骤幻所得的均一的混合液注入静电纺丝装置中进行静电纺丝，得到聚乙丙交酯和聚丙交酯_b-聚乙二醇的超细复合纤维膜。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤1)中聚乙丙交酯和聚丙交酯-b-聚乙二醇的混合物中聚乙丙交酯占75wt% 100wt%和聚丙交酯-b-聚乙二醇占Owt% 25wt% ；优选地，步骤1)中聚乙丙交酯的重均分子量为4万 20万，优选聚乙丙交酯中丙交酯与乙交酯的摩尔比为95 5 40 60;优选地，步骤1)中聚丙交酯-b-聚乙二醇的重均分子量为2000 8万，优选聚丙交酯-b-聚乙二醇中聚丙交酯与聚乙二醇的摩尔比为9 1 2 8;优选地，步骤1)中N，N-二甲基甲酰胺与丙酮的体积比为1 9 9 1;优选地，步骤1)中聚合物溶液中聚合物总的质量体积百分浓度为30% 70%，优选质量体积百分浓度为35% 60%，进一步优选质量体积百分浓度为35% 50%。
9.根据权利要求1 6任一项所述的超细复合纤维膜的用途，其特征在于，所述的超细复合纤维膜用于体内切除术中。
全文摘要
本发明涉及一种可生物降解及可生物吸收的超细复合纤维膜，由75wt％～100wt％的聚乙丙交酯和0wt％～25wt％的聚丙交酯-b-聚乙二醇组成。通过如下方法制得将聚乙丙交酯和聚丙交酯-b-聚乙二醇混合溶于N，N-二甲基甲酰胺或丙酮或其混合物中，得到均匀的聚合物溶液；然后将均匀的聚合物溶液在室温下进行搅拌，得到均一的混合液；最后将均一的混合液注入静电纺丝装置中进行静电纺丝，得到聚乙丙交酯和聚丙交酯-b-聚乙二醇的超细复合纤维膜。本发明所提供的材料具有良好的生物相容性、可调的生物降解性，同时具有质轻柔软、透气好的特点，可作为优异的体内防粘连材料。
文档编号A61L15/50GK102433684SQ201110347268
公开日2012年5月2日 申请日期2011年11月4日 优先权日2011年11月4日
发明者许杉杉, 韩志超 申请人:无锡中科光远生物材料有限公司