专利名称：用于治疗红斑狼疮的双氢青蒿素控释制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及药学领域，具体涉及用于治疗红斑狼疮的双氢青蒿素控释制剂。
背景技术：
红斑狼疮尤其是系统性红斑狼疮(SLE)是一种复杂的全身性疾病，不但侵犯皮肤，而且侵犯结缔组织、血管、内脏各系统器官，是一种难治的自身免疫性疾病。近年来，SLE的发病率有不断上升的趋势，据调查，目前全世界SLE的患病率大约是17/10-48/10万，在美国，18岁以上人群中，患病率为50.8/10万，我国人群患病率为30-70/10万，仅次于黑人(100/10万)，位居全球第二位。对红斑狼疮的治疗，西医多用大剂量类固醇皮质激素(简称激素)以及免疫抑制剂治疗，对部分患者可控制病情，但长期用药则引起严重的毒副作用和并发症，甚至成为该病致死的主要原因，甚至有些病例虽已用大剂量激素病情仍无法控制，因此该病的治疗已成为医学界的难题。中医采用辨证施治的方针，近年来开发了一些治疗系统性红斑狼疮的药物，如公开号为CN102284002A的发明专利，公开了一种治疗红斑狼疮的中药，以重量份计包含以下组分:黄芪25 35，黄精12 18，鸡血藤25 35，秦艽25 35，乌梢蛇4 8，丹参25 35，莲子心8 16，玉竹6 12，白参4 8，白芍12 18，当归12 18，女贞子25 35，熟地25 35，黄连4 8。该中药的疗效较好，但是中药组合物通常需要由医生根据患者的实际情况改变药量甚至成分，存在不便。目前,双氢青蒿素普遍被用于痕疾的预防与治疗。公开号为CN1266683的发明专利，首次公开了含双氢青蒿素的药物组合物在治疗红斑狼疮和光敏性疾病中的用途，该药物组合物中含有I 10重量％的双氢青蒿素，可以制成固体制剂、液体制剂和外用制剂用于临床，具有高效、安全的特点。但是由于双氢青蒿素的半衰期短，因而每日需服用多次以维持有效血药浓度，用药并不方便 。目前尚没有用于红斑狼疮治疗的双氢青蒿素控释制剂的相关报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种通过控制双氢青蒿素在体内的释放速度以长时间维持有效血药浓度的用于治疗红斑狼疮的双氢青蒿素控释制剂。本发明所述的用于治疗红斑狼疮的双氢青蒿素控释制剂，由速释微丸和控释微丸组成，所述速释微丸是由微粉化双氢青蒿素与辅料A制成，其中双氢青蒿素与辅料A的重量比为1:1 4;或者是由双氢青蒿素固体分散体与辅料B制成，其中双氢青蒿素与辅料B的重量比为1: 2 3 ;所述控释微丸是由微粉化双氢青蒿素与辅料C制成丸芯后经包衣而成，其中双氢青蒿素与辅料C的重量比为1: 2 6;所述双氢青蒿素在速释微丸和控释微丸中的重量比为10 20mg: 60 90mg ;上述组成的控释制剂显示出以下性质中的至少一种:(a)体外释放曲线，按照标准溶出试验(中国药典2010版第二部)放置0.5小时，双氢青蒿素的累积释放度为10 25% ； (b)对于健康成年人单剂量经口给药的双氢青蒿素体内吸收曲线，其中平均吸收40%的时间大于约2小时和/或平均吸收70%的时间大于约6小时。上述技术方案中:所述的控释微丸中，含有包I层衣控释小丸、包2层衣控释小丸和包3层衣控释小丸，它们的重量比为2 4: I 3: I 3，其中，包I层衣控释小丸的包衣材料为肠溶型包衣材料或胃溶型包衣材料，包2层衣控释小丸和包3层衣控释小丸的包衣材料为内层为肠溶型包衣材料，外层为胃溶型包衣材料，且在包2层衣控释小丸和包3层衣控释小丸中所述的胃溶型包衣层占I 2层，肠溶型包衣层占2 3层；或者是含有包I层衣控释小丸、包2层衣控释小丸、包3层衣控释小丸和包4层衣控释小丸，它们的重量比为2 4: I 3: I 3: I 3，其中，包I层衣控释小丸的包衣材料为肠溶型包衣材料或胃溶型包衣材料，包2层衣控释小丸、包3层衣控释小丸和包4层衣控释小丸的包衣材料为内层为肠溶型包衣材料，外层为胃溶型包衣材料，且在包2层衣控释小丸、包3层衣控释小丸和包4层衣控释小丸中所述的胃溶型包衣层占I 2层，肠溶型包衣层占2 3层；或者是含有一种包I层胃溶型包衣材料的包衣小丸1、两种包I层肠溶型包衣材料的包衣小丸2和包衣小丸3 ;所述包衣小丸1、包衣小丸2和包衣小丸3的重量比为I 3: 2 4: 3 5 ;或者是含有两种包I层胃溶型包衣材料的包衣小丸I和包衣小丸2、两种包I层肠溶型包衣材料的包衣小丸3和包衣小丸4 ;所述包衣小丸1、包衣小丸2、包衣小丸3和包衣小丸4的重量比为I 3: I 3: 2 3: 3 5。所述的辅料A由I 10%的崩解剂、0.1 I %的抗氧化剂、0.5 10%的粘合齐[J、10 % 20 %的润湿剂和余量的填充剂组成。所述的崩解剂、抗氧化剂、粘合剂和填充剂均为现有技术中的常规选择，具体的:崩解剂可以是选自干淀粉、可压性淀粉、交联聚维酮、交联羧甲纤维素钠、羧甲淀粉钠、羧甲淀粉钙、羟基乙酸淀粉钠、藻酸钠、低取代-羟丙纤维素、微晶纤维素、海藻酸和海藻酸钠中的一种或任意两种以上的组合；所述抗氧化剂可以是丁羟甲苯，或者是丁羟甲苯与柠檬酸的组合物；粘合剂可以是聚维酮、羟丙甲纤维素或羟丙纤维素等，润湿剂可以是纯化水、乙醇或二者的混合液；填充剂可以是乳糖、甘露醇、微晶纤维素或淀粉、糊精、蔗糖、山梨醇、磷酸氢钙、磷酸钙和硫酸钙中的一种或任意两种以上的组
口 o所述的辅料B由I 10%的崩解剂、0.1 1%的抗氧化剂、0.5 10%的粘合剂、10% 20%的润湿剂和余量的填充剂组成。所述的崩解剂、粘合剂、抗氧化剂、润湿剂和填充剂均为现有技术中的常规选择，具体的:所述崩解剂、抗氧化剂、粘合剂、润湿剂和填充剂与辅料A中的选择相同。所述的辅料C由I 5%的崩解剂、0.1 20%的粘合剂、0.1 I %的抗氧化剂、10% 20%的润湿剂和余量的填充剂组成。所述的崩解剂、粘合剂、抗氧化剂、润湿剂和填充剂均为现有技术中的常规选择，具体的:崩解剂可以是选自干淀粉、可压性淀粉、交联聚维酮、交联羧甲纤维素钠、羧甲淀粉钠、羧甲淀粉 钙、羟基乙酸淀粉钠、藻酸钠、低取代-羟丙纤维素、微晶纤维素、海藻酸和海藻酸钠中的一种或任意两种以上的组合；所述抗氧化剂可以是丁羟甲苯，或者是丁羟甲苯与柠檬酸的组合物；粘合剂可以是聚维酮、羟丙甲纤维素或羟丙纤维素等，润湿剂可以是纯化水、乙醇或二者的混合液；填充剂可以是选自乳糖、甘露醇、微晶纤维素或淀粉、糊精、蔗糖、山梨醇、无机盐类(磷酸氢钙、磷酸钙、硫酸钙等)和聚乙二醇中的一种或任意两种以上的组合。当控释微丸中含有包I层衣控释小丸、包2层衣控释小丸和包3层衣控释小丸时，它们的重量比优选为2:3:3;当控释微丸中含有包I层衣控释小丸、包2层衣控释小丸和包3层衣控释小丸和包4层衣控释小丸时，它们的重量比优选为3:2:2:2;当控释微丸中含有一种包I层胃溶型包衣材料的包衣小丸1、两种包I层肠溶型包衣材料的包衣小丸2和 包衣小丸3时；所述包衣小丸1、包衣小丸2和包衣小丸3的重量比优选为3:2:3;当控释微丸中含有两种包I层胃溶型包衣材料的包衣小丸I和包衣小丸2、两种包I层肠溶型包衣材料的包衣小丸3和包衣小丸4 ;所述包衣小丸1、包衣小丸2、包衣小丸3和包衣小丸4的重量比优选为1: 2: 2: 3。由于双氢青蒿素对热和光的不稳定性，可以将控释丸芯先包制一层底层衣再进行上述的各种包衣。所述包制底层衣的包衣液可以是常规选择，具体的底层衣材料可以是:玉米朊、IV号丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素或聚维酮等；溶剂可以选用95% (v/v)乙醇。所述包制底层衣的增重最好控制在0.5 1%。所述的胃溶型包衣材料、肠溶型包衣材料可以是现有技术中的常规选择，具体的:胃溶型包衣材料可以是阿拉伯胶、胃溶性丙烯酸树脂、甲基纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、明胶、氢化蓖麻油、甘油、乙二醇、蜂蜡、巴西棕榈蜡、石蜡和鲸蜡或欧巴代等；肠溶型包衣材料可以是肠溶性丙烯酸树脂、醋酸纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素或虫胶等。上述技术方案中，所述控释微丸中含有包I层衣控释小丸、包2层衣控释小丸和包3层衣控释小丸或者是还含有包4层衣控释小丸，各层之间的增重比例可为常规选择，最好为0.5%: 1%: 1.5%: 2% ;所述控释微丸中含有一种包I层胃溶型包衣材料的包衣小丸1、两种包I层肠溶型包衣材料的包衣小丸2和包衣小丸3，或者是含有两种包I层胃溶型包衣材料的包衣小丸I和包衣小丸2、两种包I层肠溶型包衣材料的包衣小丸3和包衣小丸4时，用胃溶型包衣材料包衣时增重比例为2 4%，用肠溶型包衣材料包衣时增重比例为2 6%。所述的双氢青蒿素固体分散体是将双氢青蒿素分散于亲水性载体制成。所述的亲水性载体优选选自烷基纤维素、轻烷基纤维素、轻烷基烷基纤维素、羧烷基纤维素、羧烷基烷基纤维素、羧烷基纤维素酯、淀粉、果胶、甲壳素衍生物、多糖、聚丙烯酸和它们的盐、聚甲基丙烯酸和它们的盐、甲基丙烯酸酯共聚物、氨烷基甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯醇缩乙醛、二乙基氨基醋酸酯、糖型表面活性剂、聚乙烯醇、聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、聚环氧烷和环氧乙烷与环氧丙烷共聚物中的一种或几种。与现有技术相比，本发明提供了一种用于治疗红斑狼疮的双氢青蒿素控释制剂，该制剂可以控制双氢青蒿素在体内的释放速度，患者每天只需服用一次即可达到维持长时间有效血药浓度的目的，用药更为方便；该制剂性能稳定，毒副作用小，由于每天只需服用一次，治疗成本降低。
图1为市售10 50 ii m的双氢青蒿素的体外释放曲线；图2为本发明实施例1、2、3和4制得的用于治疗红斑狼疮的双氢青蒿素控释制剂的体外释放曲线，其中， 表示实施例1的体外释放曲线，表示实施例2的体外释放曲线，表示实施例3的体外释放曲线，一表示实施例4的体外释放曲线。
具体实施例方式下面以实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不局限于这些实施例。实施例1速释微丸:10 50lim的双氢青蒿素20g、甘露醇10g、乳糖10g、微晶纤维素26g、交联聚维酮6g、丁羟甲苯0.2g、柠檬酸0.lg，以羟丙纤维素8g、95% (v/v)乙醇20g为粘合齐U，制成速释微丸。·控释丸芯:10 50iim的双氢青蒿素80g、蔗糖100g、淀粉147g、糊精60g、微晶纤维素136g、聚维酮27g、丁羟甲苯2g、柠檬酸lg，以羟丙甲纤维素14g、70% (v/v)乙醇350g为润湿剂，制成控释丸芯。包底层衣小丸:控释丸芯540g，用玉米朊5.4g,95% (v/v)乙醇270g混合液进行包衣，增重约1%。包衣小丸1:包底层衣小丸135g，以乙基纤维素2g、羟丙甲纤维素0.4g、聚乙二醇-400 0.3g,95% (v/v)乙醇70g混合液包衣，增重约2%0包衣小丸2:包底层衣小丸202.5g，以十六醇4g，丙酮300g，邻苯二甲酸醋酸纤维素2.1g混合液包衣,增重约3%。包衣小丸3:包底层衣小丸202.5g，以醋酸纤维素8g，丙酮400g，邻苯二甲酸醋酸纤维素15g混合液包衣,增重约4%。将速释微丸、包衣小丸1、包衣小丸2、包衣小丸3混合均匀，灌装0号胶囊。实施例2双氢青蒿素固体分散体:聚维酮IOg溶于100g95% (v/v)乙醇中，加入20g双氢青蒿素，使之溶解，将此溶液吸附于30g交联聚维酮上，蒸除溶媒，制成细粒。速释微丸:双氢青蒿素固体分散体60g、交联羧甲纤维素钠5g、乳糖5g、微晶纤维素10g、丁轻甲苯0.2g、朽1檬酸0.1g,以聚维酮2.lg、蒸懼水30g为润湿剂,制成速释微丸。控释丸芯:微粉化双氢青蒿素80g、淀粉117g、聚乙二醇-6000 150g、羟丙纤维素80g、微晶纤维素110g、丁羟甲苯2g、柠檬酸lg，以羟丙甲纤维素20g、70%乙醇溶液500g为润湿剂，制成控释丸芯。包底层衣小丸:控释丸芯540g，用IV号丙烯酸树脂5.4g,95% (v/v)乙醇300g混合液包底层衣，增重约1%。包I层衣控释小丸:包底层衣小丸120g，以IV号丙烯酸树脂0.8g、聚维酮0.2g、聚乙二醇-400 0.2g、丙二醇3g、95% (v/v)乙醇80g混合液包衣,增重约I %。
包2层衣控释小丸:包底层衣小丸180g，以95%乙醇300g，醋酸纤维素4g混合液包衣，增重约2%。再以IV号丙烯酸树脂4.4g、丙二醇lg、95% (v/v)乙醇240g混合液包衣，增重约3%。包3层衣控释小丸:包底层衣小丸240g，以邻苯二甲酸羟丙甲纤维素2.4g，丙酮300g包衣，增重约1%。再以醋酸纤维素4.8g、95% (v/v)乙醇500g混合液包衣，增重约2%。最后再以IV号丙烯酸树脂4.4g、丙二醇lg、95% (v/v)乙醇240g混合液包衣,增重约3%。将速释微丸、包I层衣控释小丸、包2层衣控释小丸和包3层衣控释小丸混合均匀，灌装0号胶囊。实施例3速释微丸:10 50 y m的双氢青蒿素20g、微晶纤维素35g、交联聚维酮4g、丁羟甲苯0.3g、朽1檬酸0.2g,以聚维酮3g、95%乙醇30g为粘合剂,制成速释微丸。控释丸芯:10 50iim的双氢青蒿素60g、蔗糖120g、微晶纤维素300g，聚维酮27g、丁羟甲苯3g，以羟丙纤维素30、蒸馏水300g为润湿剂，制成控释丸芯。包衣小丸1:控释丸芯67.5g，以羟丙甲纤维素lg、聚维酮1、聚乙二醇-400 0.5g、甘油0.5g,70% (v/v)乙醇150g混合液包衣，增重约2%。包衣小丸2:控释丸芯135g，以IV号丙烯酸树脂4g、聚维酮lg、聚乙二醇-400
0.2§、甘油0.2§、95%(v/v)乙醇300g混合液包衣，增重约2%。包衣小丸3:控释 丸芯135g，以邻苯二甲酸醋酸纤维素10g，丙酮440g，甲基纤维素5g混合液包衣,增重约4%。包衣小丸4:控释丸芯202.5g，以乙基纤维素10g，95% (v/v)乙醇350g，甲基纤维素5g混合液包衣,增重约6%。将速释微丸、包衣小丸1、包衣小丸2、包衣小丸3、包衣小丸4混合均匀，灌装0号胶囊。实施例4速释微丸:10 50 y m的双氢青蒿素20g、蔗糖20g、微晶纤维素26g、交联聚维酮6g、丁轻甲苯0.2g、朽1檬酸0.1g,以轻丙纤维素8g、95% (v/v)乙醇20g为粘合剂,制成速释微丸。控释丸芯:10 50iim的双氢青蒿素80g、蔗糖100g、淀粉147g、糊精60g、微晶纤维素136g、聚维酮27g、丁羟甲苯2g、柠檬酸lg，以羟丙甲纤维素14g、70% (v/v)乙醇350g为润湿剂，制成控释丸芯。包底层衣小丸:控释丸芯540g，用玉米朊5.4g,95% (v/v)乙醇300g混合液包底层衣,增重约1%。包I层衣控释小丸:包底层衣小丸67.5g，以羟丙甲纤维素0.4g、聚维酮0.lg、聚乙二醇_400 0.lg、丙二醇1.5g、95*% (v/v)乙醇60g混合液包衣,增重约I %。包2层衣控释小丸:包底层衣小丸135g，以95%乙醇250g、IV号丙烯酸树脂2.7g混合液包衣，增重约2%。再以羟丙甲纤维素4g、聚维酮0.lg、聚乙二醇-400 0.lg、丙二醇
1.5g,95% (v/v)乙醇200g混合液包衣增重约3%。包3层衣控释小丸:包底层衣小丸135g，以醋酸纤维素4g、95% (v/v)乙醇300g混合液包衣，增重约3%。再以95% (v/v)乙醇250g、IV号丙烯酸树脂2.7g混合液包衣，增重约2%。最后以羟丙甲纤维素2g、聚维酮0.lg、聚乙二醇-400 0.lg、丙二醇0.5g,95%(v/v)乙醇250g混合液包衣增重约I %。包4层衣控释小丸:包底层衣小丸202.5g,以Eudragit RL8g、丙酮300g、异丙醇IOOg混合液包衣，增重约4%。再以醋酸纤维素4g、95% (v/v)乙醇300g混合液包衣，增重约3%。再以95% (v/v)乙醇250g、IV号丙烯酸树脂2.7g混合液包衣，增重约2%。最后以轻丙甲纤维素2g、聚维酮0.lg、聚乙二醇-4000.lg、丙二醇0.5g、95% (v/v)乙醇250g混合液包衣增重约1%。
将速释微丸、包I层衣控释小丸、包2层衣控释小丸、包3层衣控释小丸和包4层衣控释小丸混合均匀，灌装0号胶囊。
权利要求
1.用于治疗红斑狼疮的双氢青蒿素控释制剂，由速释微丸和控释微丸组成，其特征在于:所述速释微丸是由微粉化双氢青蒿素与辅料A制成，其中双氢青蒿素与辅料A的重量比为1:1 4;或者是由双氢青蒿素固体分散体与辅料B制成，其中双氢青蒿素与辅料B的重量比为1: 2 3 ; 所述控释微丸是由微粉化双氢青蒿素与辅料C制成丸芯后经包衣而成，其中双氢青蒿素与辅料C的重量比为1: 2 6 ; 所述双氢青蒿素在速释微丸和控释微丸中的重量比为10 20mg: 60 90mg ； 上述组成的控释制剂显示出以下性质中的至少一种:(a)体外释放曲线，按照标准溶出试验放置0.5小时，双氢青蒿素的累积释放度为10 25% ； (b)对于健康成年人单剂量经口给药的双氢青蒿素体内吸收曲线,其中平均吸收40%的时间大于约2小时和/或平均吸收70%的时间大于约6小时。
2.根据权利要求1所述的用于治疗红斑狼疮的双氢青蒿素控释制剂，其特征在于:所述的控释微丸中， 含有包I层衣控释小丸、包2层衣控释小丸和包3层衣控释小丸，它们的重量比为2 4:1 3:1 3，其中，包I层衣控释小丸的包衣材料为肠溶型包衣材料或胃溶型包衣材料，包2层衣控释小丸和包3层衣控释小丸的包衣材料为内层为肠溶型包衣材料，外层为胃溶型包衣材料； 或者是含有包I层衣控释小丸、包2层衣控释小丸、包3层衣控释小丸和包4层衣控释小丸，它们的重量比为2 4: I 3: I 3: I 3，其中，包I层衣控释小丸的包衣材料为肠溶型包衣材料或胃溶型包衣材料，包2层衣控释小丸、包3层衣控释小丸和包4层衣控释小丸的包衣材料为内层为肠溶型包衣材料，外层为胃溶型包衣材料； 或者是含有一种包I层胃溶型包衣材料的包衣小丸1、两种包I层肠溶型包衣材料的包衣小丸2和包衣小丸3 ;所述包衣小丸1、包衣小丸2和包衣小丸3的重量比为I 3: 2 4: 3 5 ; 或者是含有两种包I层胃溶型包衣材料的包衣小丸I和包衣小丸2、两种包I层肠溶型包衣材料的包衣小丸3和包衣小丸4 ;所述包衣小丸1、包衣小丸2、包衣小丸3和包衣小丸4的重量比为I 3: I 3: 2 3: 3 5。
3.根据权利要求1所述的用于治疗红斑狼疮的双氢青蒿素控释制剂，其特征在于:所述的辅料A由I 10%的崩解剂、0.1 I %的抗氧化剂、0.5 10%的粘合剂、10 20%的润湿剂和余量的填充剂组成。
4.根据权利要求1所述的用于治疗红斑狼疮的双氢青蒿素控释制剂，其特征在于:所述的辅料B由I 10%的崩解剂、0.1 I %的抗氧化剂、0.5 10%的粘合剂、10 20%的润湿剂和余量的填充剂组成。
5.根据权利要求1所述的用于治疗红斑狼疮的双氢青蒿素控释制剂，其特征在于:所述的辅料C由I 5%的崩解剂、0.1 20%的粘合剂、0.1 I %的抗氧化剂、10 20%的润湿剂和余量的填充剂组成。
6.根据权利要求2所述的用于治疗红斑狼疮的双氢青蒿素控释制剂，其特征在于: 当控释微丸中含有包I层衣控释小丸、包2层衣控释小丸和包3层衣控释小丸时，它们的重量比为2:3:3;当控释微丸中含有包I层衣控释小丸、包2层衣控释小丸和包3层衣控释小丸和包4层衣控释小丸时，它们的重量比为3:2:2:2; 当控释微丸中含有一种包I层胃溶型包衣材料的包衣小丸1、两种包I层肠溶型包衣材料的包衣小丸2和包衣小丸3时；所述包衣小丸1、包衣小丸2和包衣小丸3的重量比为3:2:3; 当控释微丸中含有两种包I层胃溶型包衣材料的包衣小丸I和包衣小丸2、两种包I层肠溶型包衣材料的包衣小丸3和包衣小丸4 ;所述包衣小丸1、包衣小丸2、包衣小丸3和包衣小丸4的重量比为1: 2: 2: 3。
7.根据权利要求1所述的用于治疗红斑狼疮的双氢青蒿素控释制剂，其特征在于:所述的双氢青蒿素固体分散体是将双氢青蒿素分散于亲水性载体制成。
8.根据权利要求1 7中任一项所述的用于治疗红斑狼疮的双氢青蒿素控释制剂，其特征在于:所述控释丸芯在 进行包衣之前先包制一层底层衣。
全文摘要
本发明公开了一种用于治疗红斑狼疮的双氢青蒿素控释制剂，该控释制剂显示出以下性质中的至少一种(a)体外释放曲线，按照标准溶出试验放置0.5小时，双氢青蒿素的累积释放度为10～25％；(b)对于健康成年人单剂量经口给药的双氢青蒿素体内吸收曲线，其中平均吸收40％的时间大于约2小时和/或平均吸收70％的时间大于约6小时。该制剂可以控制双氢青蒿素在体内的释放速度，患者每天只需服用一次即可达到维持长时间有效血药浓度的目的，用药更为方便；该制剂性能稳定，毒副作用小，由于每天只需服用一次，治疗成本降低。
文档编号A61P37/02GK103181901SQ20111045344
公开日2013年7月3日 申请日期2011年12月30日 优先权日2011年12月30日
发明者龚秋燕, 潘梅 申请人:桂林南药股份有限公司