专利名称：重组人脑钠肽的冻干制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及重组人脑钠肽的冻干制剂及其制备方法，属于药物领域。
背景技术：
重组人脑钠肽(rhBNP)是由美国研制成功，并已在临床上用于治疗充血性心カ衰竭的新一代药物，其治疗心衰的机制为它在一定程度上能拮抗肾上腺素、肾素-血管紧张素-醛固酮素和内皮素系统的活性，松弛血管平滑肌而扩张外周动静脉血管，増加钠的排泄而利钠、利尿，减轻心脏的前后负荷，有益于心衰病情的缓解。国内临床应用的冻干重组人脑利钠肽，商品名新活素，每支0. 5mg。对于急性心衰患者的治疗，具体用法新活素0. 5mg溶于IOOml液体，给予负荷剂量1. 5 μ g/kg，静脉推注，推注时间不得少于90秒，余液静脉滴注0. 01 μ g(kg .minr1,持续滴注，持续用药48 72小吋。例如，对于体重为60kg的患者，将IOOml液体中抽取18 20ml静注，余液7 8ml/h持续静滴。对于慢性心衰的治疗，具体用法为给予(0. 0075 0. 01) μ g(kg -min)"1 静脉滴注，每周1 2次门诊静脉治疗，疗程为12周。然而，由于rhBNP为多肽类药物，它在体内外环境下可能经受多种复杂的化学降解和物理变化而失活，因此，研究提高该药物制剂的稳定性的方法就显得尤为必要，目前还没有关于改善新活素冻干制剂稳定性的相关文献报道。
发明内容
本发明的技术方案是提供了ー种稳定性好的重组人脑钠肽冻干制剂。本明还提供了该冻干制剂的制备方法。本发明提供了一种重组人脑钠肽冻干制剂，它是由如下重量配比的原料药及辅料制备而成重组人脑钠肽0. 5份、缓冲液体系0. 2-20份、赋形剂1_20份、NaCl 1-20份。其中，所述的缓冲液体系为磷酸盐、柠檬酸和醋酸盐；优选为磷酸盐或柠檬酸。其中，所述的缓冲液体系为磷酸盐。其中，所述的赋形剂为人血清白蛋白、甘露醇、甘氨酸、羟乙基淀粉；优选为人血清白蛋白或甘露醇。其中，所述的赋形剂为人血清白蛋白。本发明重组人脑钠肽冻干制剂是由如下重量配比的原料药及辅料制备而成重组人脑钠肽0. 5份，人血清白蛋白1-20份，Na2HPO4 0. 1-10份，NaH2PO4 0. 1-10 份，NaClト20份。进ー步优选地，它是由如下重量配比的原料药及辅料制备而成重组人脑钠肽0. 5份，人血清白蛋白10份，Na2HPO4 1. 73份，NaH2PO4O. 93份，NaCl 9份。本发明还提供了该重组人脑钠肽冻干制剂的制备方法，它包括如下步骤
(1)取处方量的重组人脑钠肽、缓冲液体系、赋形剂、NaCl，用注射用水溶解，溶液备用；或(2)取处方量的缓冲液体系、赋形剂、NaCl，溶解于含有处方量的重组人脑钠肽的溶液中，所得溶液备用；(3)将步骤⑴或⑵所得的溶液除杂精制后，将精制液分装，冷冻干燥，即得成品。本发明通过对辅料的优选，使得重组人脑钠肽具有良好的稳定性，保证了药物的有效性和安全性。以下通过实施例形式的具体实施方式
，对本发明的上述内容再做进ー步的详细说明。但不应理解为是对本发明保护范围的限制，凡基于上述技术思想，利用本领域普通技术知识和惯用手段所做的修改、替换、变更均属于本发明的范围。
图1举例示意图
具体实施例方式实施例1重组人脑钠肽装瓶剂量的选择国外rhBNP有关的临床试验的文献报道国外临床目前推荐剂量为静脉滴注为 0. 015ug/kg. min和0. 03ug/kg. min，连续滴注6小时，按欧美平均人体重为80kg，因此每剂量规格应为432ug和86^g。我们通过对动物的药理药效试验，结合国外已发表的文献，初步确定以0. 015μ g/kg. min作为给药剂量；按中国人平均体重以60kg计，连续静滴6小吋， 则每剂量应为3 μ g，故将装瓶量加大到500 μ g/剂量。实施例2重组人脑钠肽0. 5mgNa2HPO4 1. 73mgNaH2PO4 0. 93mg人血清白蛋白IOmgNaC19mg制法溶解后，加入适量活性炭、混勻，适当静置后，经粗滤、精滤，得精制液，按 Iml/支分装后，冷冻干燥，轧盖，即得成品，每支成品中含重组人脑钠肽500RU(0. 5mg)。实施例3重组人脑钠肽0. 5mgNa2HPO4 1. 73mgNaH2PO4 0. 93mg甘露醇8mgNaCl 9mg制法同实施例2实施例4重组人脑钠肽0. 5mgNa2HPO4 1. 73mgNaH2PO4 0. 93mg甘氨酸6mg
NaCl 9mg制法同实施例2实施例5重组人脑钠肽0. 5mgNa2HPO4 1. 73mgNaH2PO4 0. 93mg羟乙基淀粉6mgNaCl 9mg制法同实施例2实施例6重组人脑钠肽0. 5mg柠檬酸钠5.9mg柠檬酸0. Ilmg人血清白蛋白IOmgNaCl 9mg制法同实施例2实施例7重组人脑钠肽0. 5mg柠檬酸钠5.9mg柠檬酸0. Ilmg甘露醇8mgNaCl 9mg制法同实施例2实施例8重组人脑钠肽0. 5mg柠檬酸钠5.9mg柠檬酸0. Ilmg甘氨酸6mgNaCl 9mg制法同实施例2实施例9重组人脑钠肽0. 5mg柠檬酸钠5.9mg柠檬酸0. Ilmg羟乙基淀粉6mgNaCl 9mg制法同实施例2实施例10重组人脑钠肽0. 5mg醋酸钠1.64mg醋酸0. 002mg人血清白蛋白IOmgNaCl 9mg制法同实施例2实施例11重组人脑钠肽0. 5mg
醋酸钠1.6%ig醋酸0. 002mg甘露醇8mgNaCl 9mg制法同实施例2实施例12重组人脑钠肽0. 5mg醋酸钠1.6%ig醋酸0. 002mg甘氨酸6mgNaCl 9mg制法同实施例2实施例13重组人脑钠肽0. 5mg醋酸钠1.6%ig醋酸0. 002mg羟乙基淀粉6mgNaCl 9mg制法同实施例2以下为处方筛选试验及制剂的长期稳定性试验和活性试验。试验例1重组人脑钠肽冻干制剂处方优选试验一 .试验方法制剂处方优选试验主要通过检测不同制剂配方条件下rhBNP的稳定性来确定，具体为用RP-HPLC法对成品中的rhBNP的含量进行測定。层析柱Source5RPC 4. 6/150 预装柱(Pharmacia Biotech)仪器AKTAexplorerlOORP-HPLC条件为流动相A为含0. 1 % TFA,5 % Acetonitrile的水；流动相B为含 0. 1% TFA、10%水的 Acetonitrile ；梯度为0%- 20% B、2CV，20%— 30% B,3CV,30% -80% B、1CV，上样量为500 μ 1，流速为0. 5ml/min，检测波长215nm。ニ.制剂配方辅料表1 制剂配方辅料
权利要求
1.ー种重组人脑钠肽冻干制剂，其特征在于它是由如下重量配比的原料药及辅料制备而成重组人脑钠肽0. 5份、缓冲液体系0. 2-20份、赋形剂1-20份、NaCl 1-20份。
2.根据权利要求1所述的重组人脑钠肽冻干制剂，其特征在于所述的缓冲液体系为磷酸盐、柠檬酸和醋酸盐；优选为磷酸盐或柠檬酸。
3.根据权利要求2所述的重组人脑钠肽冻干制剂，其特征在于所述的缓冲液体系为磷酸盐。
4.根据权利要求1所述的重组人脑钠肽冻干制剂，其特征在于所述的赋形剂为人血清白蛋白、甘露醇、甘氨酸、羟乙基淀粉；优选为人血清白蛋白或甘露醇。
5.根据权利要求4所述的重组人脑钠肽冻干制剂，其特征在于所述的赋形剂为人血清白蛋白。
6.根据权利要求1-5任意一项所述的重组人脑钠肽冻干制剂，其特征在于它是由如下重量配比的原料药及辅料制备而成重组人脑钠肽0. 5份，人血清白蛋白1-20份，Na2HPO4 0. 1-10份，NaH2PO4 0. 1-10份， NaCl 1-20 份。
7.根据权利要求6所述的重组人脑钠肽冻干制剂，其特征在于它是由如下重量配比的原料药及辅料制备而成重组人脑钠肽0. 5份，人血清白蛋白10份，Na2HPO4 1. 73份，NaH2PO4O. 93份，NaCl 9份。
8.权利要求1-7任意一项所述的重组人脑钠肽冻干制剂的制备方法，其特征在于它包括如下步骤(1)取处方量的重组人脑钠肽、缓冲液体系、赋形剂、NaCl，用注射用水溶解，溶液备用；或(2)取处方量的缓冲液体系、赋形剂、NaCl，溶解于含有处方量的重组人脑钠肽的溶液中，所得溶液备用；(3)将步骤(1)或( 所得的溶液除杂精制后，将精制液分装，冷冻干燥，即得成品。
全文摘要
本发明公开了一种重组人脑钠肽冻干制剂，它是由如下重量配比的原料药及辅料制备而成重组人脑钠肽0.5份，缓冲液体系0.2-20份、赋形剂1-20份、NaCl 1-20份。本发明还公开了重组人脑钠肽冻干制剂的制备方法。本发明通过对辅料的优选，使得重组人脑钠肽具有良好的稳定性，保证了药物的有效性和安全性。
文档编号A61K47/26GK102552177SQ20111045343
公开日2012年7月11日 申请日期2011年12月30日 优先权日2010年12月30日
发明者任东升, 周裕程, 彭红卫, 杨伟, 王建洲, 董兆勇, 蒋娟, 赵斌, 韩佳, 颜永红 申请人:成都诺迪康生物制药有限公司