专利名称：包含左卡尼汀和羟苯磺酸盐的药物制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及包含左卡尼汀和羟苯磺酸盐的药物制剂及其制备方法。具体而言，本发明涉及包含左卡尼汀和羟苯磺酸盐的口服固体药物制剂。
背景技术：
慢性肾衰竭(CRF)是临床上常见的多种肾脏疾病的晚期表现，终末期肾衰竭及其一系列并发症严重地威胁着人们的生命健康。终末期肾衰竭时的透析治疗常给患者带来沉重的经济负担。如何能够减少其多系统并发症，更好地挽救患者残余肾功能，减少透析次数，延长透析间期，并维持患者良好的生活质量，是肾科医师一直在探讨的问题。羟苯磺酸盐是2，5-二羟基苯磺酸盐，分子式为(C6H5O5S)xM,结构式如下其中Mx+为金属离子，χ= 1、2或3。羟苯磺酸盐为白色或类白色粉末，无臭，味苦， 遇光易变质，有吸湿性，极易溶于水，易溶于乙醇或丙酮，并且极微溶于氯仿或乙醚。已知羟苯磺酸盐是微血管保护剂，具有降低血小板粘附和血粘度，改善微循环障碍的作用。该药物自70年代以来一直用于糖尿病微血管病变(尤其是糖尿病视网膜病变) 的治疗，具有良好疗效。近年来研究发现，该药物可以明显改善慢性肾衰竭患者的肾功能、 延缓病情进展、具有降低血肌酐、尿素氮和尿酸的作用。目前，该药物在临床上使用的剂型包括片剂、颗粒剂、胶囊剂、分散片等。左卡尼汀的分子式为C7H15NO3，化学名为(R)-3-羧基-2-羟基-N，N，N-三甲
基-1-丙胺氢氧化物。内盐形式的左卡尼汀分子结构式如下
V
(H3C)3NH--CH2 CH2COO"其为白色结晶或结晶性粉末，有轻微特殊气味，吸湿性极强，暴露在空气中会潮解甚至可能液化，易溶于水、乙醇、生物碱溶液及稀释矿酸中，而在丙酮或乙酸乙酯中几乎不溶。左卡尼汀是一种氨基酸类药物，广泛用于长期的血液透析、肌营养不良、心肌病、 急性和慢性心肌梗塞、心绞痛、三环类抗抑郁药引起的心律失常、老年性痴呆、早老性痴呆等疾病。目前，该药物在临床上使用的剂型包括注射液、冻干粉针、口服溶液和片剂等。中国专利申请201010215998. 9公开了包含左卡尼汀和羟苯磺酸盐的药物组合物，表明左卡尼汀与羟苯磺酸盐联合应用具有协同效应，能够有效地调节血肌酐和/或尿素氮水平，可用于治疗和/或预防影响肾功能的疾病和/或病症。然而，中国专利申请201010215998. 9采用常规技术制备药物组合物，存在一些问题，例如采用直接混合药物粉末后制粒，颗粒流动性差而导致片差大，并且容易造成压片机粘冲而影响生产的正常进行；药物粉末混合过程中吸湿，导致制成的颗粒在压片时产生花斑；缓释及控释片剂(特别是缓释及控释包衣片剂)的溶出度不理想。这些问题导致在进行规模性生产时的困难，因而限制了其应用。本发明的发明人意外地发现，在包含左卡尼汀和羟苯磺酸盐的口服固体药物制剂的制备过程中，采用将两种活性成分分开制粒的工艺，所得制剂的外观性状和溶出度得到了显著改善和提高。
发明内容
因此，在第一方面，本发明涉及口服固体药物制剂，所述制剂包含左卡尼汀、羟苯磺酸盐和药物学可接受的赋形剂，其中所述左卡尼汀和所述羟苯磺酸盐在所述制剂的制备过程中分开制粒。在第二方面，本发明涉及本发明第一方面的口服固体药物制剂的制备方法，所述方法包括将所述左卡尼汀和所述羟苯磺酸盐分开制粒。在第三方面，本发明涉及左卡尼汀和羟苯磺酸盐在制备用于治疗和/或预防影响肾功能的疾病如原发性肾炎、继发性肾炎、肾缺血/再灌注损伤、肾功能不全(如慢性肾功能不全)、肾病综合征、肾功能衰竭(如慢性肾功能衰竭)、尿毒症和糖尿病肾病，以及由影响肾功能的疾病引起的并发症如心血管疾病(例如心肌缺血/再灌注和慢性心功能不全) 和糖尿病的口服固体药物制剂中的应用，其中在所述制剂的制备中，将所述左卡尼汀和所述羟苯磺酸盐分开制粒。
图1显示比较例1与实施例1的片剂的溶出曲线，其中图1(a)显示羟苯磺酸钙的溶出，而图1(b)显示左卡尼汀的溶出。图2显示比较例2与实施例2的缓释片剂的溶出曲线，其中图2(a)显示羟苯磺酸钙的溶出，而图2(b)显示左卡尼汀的溶出。图3显示比较例3与实施例3的缓释包衣片剂的溶出曲线，其中图3(a)显示羟苯磺酸钙的溶出，而图3(b)显示左卡尼汀的溶出。图4显示比较例4与实施例4的分散片剂的溶出曲线，其中图4(a)显示羟苯磺酸钙的溶出，而图4(b)显示左卡尼汀的溶出。图5显示比较例5与实施例5的胶囊剂的溶出曲线，其中图5(a)显示羟苯磺酸钙的溶出，而图5(b)显示左卡尼汀的溶出。图6显示比较例6与实施例6的颗粒剂的溶出曲线，其中图6(a)显示羟苯磺酸钙的溶出，而图6(b)显示左卡尼汀的溶出。图7显示比较例7与实施例7的控释片剂的溶出曲线，其中图7 (a)显示羟苯磺酸钙的溶出，而图7(b)显示左卡尼汀的溶出。
具体实施例方式本发明第一方面涉及口服固体药物制剂，所述制剂包含左卡尼汀、羟苯磺酸盐和药物学可接受的赋形剂，其中所述左卡尼汀和所述羟苯磺酸盐在所述制剂的制备过程中分开制粒。如本文中所用，术语“左卡尼汀”涵盖化学名为(R)-3-羧基-2-羟基-N，N, N-三甲基-1-丙胺氢氧化物，内盐的化合物及其药物学可接受的盐。在一个实施方案中，所述左卡尼汀为药物学可接受的酸加成盐。在另一实施方案中，所述左卡尼汀为药物学可接受的碱加成盐。在再一实施方案中，所述左卡尼汀为内盐的形式。如本文中所用，术语“药物学可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。所述酸加成盐包括药物与药物学可接受的有机酸或无机酸所成的盐，如甲酸盐、肉桂酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、乙酸盐、乳酸盐、烟酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙二酸盐、水杨酸盐、苯乙酸盐、硬脂酸盐、甲磺酸盐、苦味酸盐或酒石酸盐。所述碱加成盐包括药物与药物学可接受的有机碱或无机碱所成的盐，如吡啶盐、铵盐、哌嗪盐、二乙胺盐、烟酰胺盐、碱金属盐、碱土金属盐、甲基氨基盐、三乙胺盐、二甲基氨基盐或三(羟甲基)氨基甲烷盐，优选碱金属盐或碱土金属盐，如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐及锂盐。其他药物学可接受的盐为本领域技术人员已知。如本文中所用，术语“羟苯磺酸盐”涵盖羟苯磺酸的各种药物学可接受的盐。在一个实施方案中，所述羟苯磺酸盐是羟苯磺酸与碱金属阳离子或碱土金属阳离子所形成的盐。优选地，所述羟苯磺酸盐是羟苯磺酸钙。术语“药物学可接受”的含义是所限定的成分与药物制剂的其他成分是相容的， 并且适于与人和动物的组织或器官接触，而没有过度的毒性、刺激、过敏反应、免疫原性或其他问题或并发症，与合理的利益/风险比相称(参见，Remington :The Science and Practice of Pharmacy,第 21 版；Lippincott Williams & Wilkins !Philadelphia, PA, 2005 ；Handbook of Pharmaceutical Excipients,第 5 版；Rowe 等编，The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association :2005 ； 禾口 Handbook of Pharmaceutical Additives,第 3 版；Ash 禾口 Ash 编，Gower Publishing Company :2007 ； Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson 编，CRC Press LLC :Boca Raton, FL, 2004)。术语“药物学可接受的赋形剂”涵盖各种药物学可接受辅料，如填充剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂、助流剂、致孔剂、骨架材料和包衣剂等。本发明的药物制剂可以是各种形式的口服固体药物制剂，如胶囊剂、颗粒剂或者片剂，特别是缓释片剂、缓释包衣片剂、分散片剂或控释片剂。本发明的药物制剂中，按重量计，左卡尼汀和羟苯磺酸盐与辅料的比例为约 1 0.001至1 50，优选为约1 0. 1至1 10，特别优选为约1 0. 2至1 5。作为本发明的药物制剂中的赋形剂，所述填充剂的实例包括但不限于乳糖、淀粉、预胶化淀粉(可压性淀粉)、葡萄糖、糖醇(如木糖醇或甘露醇)、微晶纤维素、蔗糖、果糖、、糊精、碳酸钙、碳酸镁、硫酸钙、磷酸氢钙、氧化镁、氢氧化铝、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙及它们中的任意两种或更多种的混合物；优选为糖醇、预胶化淀粉、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、微晶纤维素或者它们中的任意两种或更多种的混合物。作为本发明的药物制剂中的赋形剂，所述崩解剂的实例包括但不限于交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素、泡腾崩解剂、表面活性剂、海藻酸盐及它们中的任意两种或更多种的混合物。作为本发明的药物制剂中的赋形剂，所述粘合剂的实例包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、无水乙醇、各种浓度的乙醇-水溶液及它们中的任意两种或更多种的混合物。作为本发明的药物制剂中的赋形剂，所述润湿剂的实例包括但不限于水、无水乙醇和各种浓度的乙醇-水溶液。作为本发明的药物制剂中的赋形剂，所述润滑剂的实例包括但不限于硬脂酸、滑石粉、硬脂酸镁及它们中的任意两种或更多种的混合物。作为本发明的药物制剂中的赋形剂，所述助流剂的实例包括但不限于微粉硅胶、 滑石粉及它们的混合物。作为本发明的药物制剂中的赋形剂，所述致孔剂的实例包括但不限于蔗糖、乳糖、甘露醇、聚维酮、淀粉、滑石粉、聚乙二醇及它们中的任意两种或更多种的混合物。当本发明的药物制剂为缓释或控释制剂时，为了实现左卡尼汀和羟苯磺酸盐的缓释或控释，可以在制剂中加入骨架材料来控制药物的释放，或者使用包衣技术来控制药物的释放，或者将两种手段结合。所述骨架材料的实例包括但不限于-纤维素醚衍生物，如羧甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素和羟甲基纤维素钠等；-非纤维素多糖，如葡萄糖、壳聚糖、脱乙酰壳聚糖和半乳甘露聚糖等；-天然胶，如果胶、海藻酸钠、海藻酸钾、琼脂、角叉菜胶、刺槐豆胶、瓜耳树胶和西黄耆胶等；-乙烯基聚合物或丙烯酸聚合物，如聚乙烯醇和卡波姆(聚羧乙烯)等，特别是市售商品卡波姆934P、卡波姆971P和卡波姆974P等；-惰性脂肪或蜡，如蜂蜡、氢化植物油、合成蜡、硬脂酸丁酯、硬脂酸、巴西棕榈蜡、 甘油硬脂酸酯、丙二醇-硬脂酸酯和十八烷醇6、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷和聚氧乙烯；-聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)；-上述物质中的任意两种或者更多种的混合物。所述包衣剂的实例包括但不限于醋酸纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯醇、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素及它们中的任意两种或更多种的混合物。在本发明的药物制剂中，按重量计，左卡尼汀与羟苯磺酸盐的比例为约1 10至 10 1，例如约 1 10、约 1 6、约 1 3、约 1 2、约 1 1、约 2 1、约 3 1、约 6 1 或约10 1。优选地，在本发明的药物制剂中，左卡尼汀与羟苯磺酸盐的重量比例为约 1 3至3 1，更优选为约1 2至2 1，例如约1 1.25、约1 1. 5、约1 1. 75、约 1.25 1、约1.5 1或者约1.75 1。最优选地，在本发明的药物制剂中，左卡尼汀与羟苯磺酸盐的重量比例为约1 1。本发明的第二方面涉及本发明第一方面的口服固体药物制剂的制备方法，所述方法包括将所述左卡尼汀和所述羟苯磺酸盐分开制粒。在本发明的药物制剂的制备方法中，所述制粒可以采用干法制粒、湿法制粒或者喷雾制粒。优选地，所述制粒采用湿法制粒。各种制粒工艺是本领域技术人员所熟知的，例如参见《药剂学》第四版(毕殿洲，人民卫生出版社)。本发明的第三方面涉及左卡尼汀和羟苯磺酸盐在制备用于治疗和/或预防影响肾功能的疾病如原发性肾炎、继发性肾炎、肾缺血/再灌注损伤、肾功能不全(如慢性肾功能不全)、肾病综合征、肾功能衰竭(如慢性肾功能衰竭)、尿毒症和糖尿病肾病，以及由影响肾功能的疾病引起的并发症如心血管疾病(例如心肌缺血/再灌注和慢性心功能不全) 和糖尿病的口服固体药物制剂中的应用，其中在所述制剂的制备中，将所述左卡尼汀和所述羟苯磺酸盐分开制粒。本领域技术人员会理解，在给药本发明的药物制剂时，可以根据已知的因素对给药剂量进行调整，所述因素例如接受治疗的患者的年龄、健康状况及体重；疾病发展的程度；并存的其他治疗的类型；治疗频率；以及所希望的效果。例如，对于治疗和/或预防本发明所述的疾病和/或病症而言，本发明的药物制剂的优选剂量可为左卡尼汀0. 25g/天至 4g/天，优选0. 5g/天至Ig/天；以及羟苯磺酸盐0. 25g/天至3g/天，优选为0. 75g/天至 Ig/天。本发明的药物制剂与已有制剂(如中国专利申请201010215998. 9中所公开的制
齐U)相比，溶出度和外观均有显著改善。以下将通过具体实施例对本发明进行进一步的阐述。本领域技术人员会理解，尽管通过特定的实施方式对本发明进行具体阐述，但这些特定的实施方式决不应被理解为对本发明范围的限制。实施例实施例1-片剂配方
A部分左卡尼汀IOOg
微晶纤维素50 g硫酸韩20 g
B部分羟苯磺酸钙(以无水物计)200 g
微晶纤维素20 g外加部分交联聚维酮 5 g 低取代羟丙基纤维素 1 g 硬脂酸镁 1g _5% PVP无水乙醇溶液(粘合剂)_50 ml
制成1000片制备工艺将左卡尼汀、微晶纤维素和硫酸钙混勻，加入适量粘合剂制软材，50°C干燥3小时，作为A部分。将羟苯磺酸钙和微晶纤维素混勻，加入适量粘合剂制软材，50°C干燥2小时，作为B部分。将A部分及B部分混合，加入交联聚维酮和低取代羟丙基纤维素，混勻，然后加入硬脂酸镁，混勻，压片即得。实施例2-缓释片剂配方
A部分左卡尼汀IOOg
羟丙基甲基纤维素(K100M)50 g
微晶纤维素50 g
硫酸钙20 g
B部分羟苯磺酸钙(以无水物计)200 g
羟丙基甲基纤维素(K100M)30 g
微晶纤维素20 g
外加部分硬脂酸镁5 g
5% PVP K30无水乙醇溶液(粘合剂)50 ml
制成1000 J1,'制备工艺将左卡尼汀、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素和硫酸钙混勻，加入适量粘合剂制软材，50°C干燥3小时，作为A部分。将羟苯磺酸钙、羟丙基甲基纤维素和微晶纤维素混勻，力口入适量粘合剂制软材，50°C干燥2小时，作为B部分。将A部分及B部分混合，加入硬脂酸镁，混勻，压片即得。实施例3-缓释包衣片剂配方
权利要求
1.口服固体药物制剂，所述制剂包含左卡尼汀、羟苯磺酸盐和药物学可接受的赋形剂， 其中所述左卡尼汀和所述羟苯磺酸盐在所述制剂的制备过程中分开制粒。
2.如权利要求1所述的口服固体药物制剂，其为胶囊剂、颗粒剂或者片剂，特别是缓释片剂、缓释包衣片剂、分散片剂或控释片剂的形式。
3.如权利要求1或2所述的口服固体药物制剂，其中所述左卡尼汀选自左卡尼汀的酸加成盐如左卡尼汀甲酸盐、肉桂酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、乙酸盐、乳酸盐、烟酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙二酸盐、水杨酸盐、 苯乙酸盐、硬脂酸盐、甲磺酸盐、苦味酸盐或酒石酸盐，碱加成盐如左卡尼汀吡啶盐、铵盐、 哌嗪盐、二乙胺盐、烟酰胺盐、碱金属盐、碱土金属盐、甲基氨基盐、三乙胺盐、二甲基氨基盐或三(羟甲基)氨基甲烷盐，以及左卡尼汀内盐。
4.如权利要求1或2所述的口服固体药物制剂，其中所述羟苯磺酸盐选自羟苯磺酸吡啶盐、铵盐、哌嗪盐、二乙胺盐、烟酰胺盐、碱金属盐、碱土金属盐、甲基氨基盐、三乙胺盐、二甲基氨基盐和三(羟甲基)氨基甲烷盐，优选选自羟苯磺酸钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐及Τττ . ο
5.如权利要求1或2所述的口服固体药物制剂，其中所述制粒为湿法制粒。
6.如权利要求1-5之任一项所述的口服固体药物制剂，其中所述左卡尼汀和所述羟苯磺酸盐与所述药物学可接受的赋形剂的重量比为1 0.001-1 50，优选为 1 0. 1-1 10。
7.权利要求1-6之任一项的口服固体药物制剂的制备方法，所述方法包括将所述左卡尼汀和所述羟苯磺酸盐分开制粒。
8.如权利要求7所述的制备方法，其中所述制粒是湿法制粒。
9.左卡尼汀和羟苯磺酸盐在制备用于治疗和/或预防影响肾功能的疾病如原发性肾炎、继发性肾炎、肾缺血/再灌注损伤、肾功能不全(如慢性肾功能不全)、肾病综合征、肾功能衰竭(如慢性肾功能衰竭)、尿毒症和糖尿病肾病，以及由影响肾功能的疾病引起的并发症如心血管疾病(例如心肌缺血/再灌注和慢性心功能不全)和糖尿病的口服固体药物制剂中的应用，其中在所述制剂的制备中，将所述左卡尼汀和所述羟苯磺酸盐分开制粒。
全文摘要
本发明涉及包含左卡尼汀和羟苯磺酸盐的药物制剂及其制备方法。具体而言，本发明涉及口服固体药物制剂，其包含左卡尼汀、羟苯磺酸盐和药物学可接受的赋形剂，其中所述左卡尼汀和所述羟苯磺酸盐在所述制剂的制备过程中分开制粒。本发明还涉及所述口服固体药物制剂的制备方法及其用于治疗和/或预防影响肾功能的疾病如原发性肾炎、继发性肾炎、肾缺血/再灌注损伤、肾功能不全(如慢性肾功能不全)、肾病综合征、肾功能衰竭(如慢性肾功能衰竭)、尿毒症和糖尿病肾病，以及由影响肾功能的疾病引起的并发症如心血管疾病(例如心肌缺血/再灌注和慢性心功能不全)和糖尿病的应用。
文档编号A61P13/12GK102512409SQ201110455268
公开日2012年6月27日 申请日期2011年12月27日 优先权日2011年12月27日
发明者关玉晶, 刘莹, 王勇, 王惠姝, 王淑君, 田宁, 陈斌 申请人:辽宁思百得医药科技有限公司