专利名称：局部麻醉剂的生物黏附性组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有局部麻酔剂的用于外用给药的新型长效药物组合物。所述药物组合物能够被用于减少与临床症状和临床手术有关的疼痛。
背景技术：
局部麻酔剂通常被用于抑制伤害性疼痛，并且通常通过局部注射给药。用于局部注射的药物组合物通常含有浓度为1%_2%的局部麻酔剂。在制备用于外用给药的药物组合物时，优选使局部麻酔剂以较高的浓度存在。
酰胺类局部麻酔剂，ATC代码为N01BB，是pKa约为8的弱碱。因此，在中性pH下的水性溶液中，这些局部麻酔剂主要以其酸性形式存在。然而，所述酸性形式带有电荷，因此较不适合穿过生物膜。因此在用于外用给药的药物组合物中，局部麻酔剂优选以其碱性形式存在，所述碱性形式可很容易地穿过生物膜。这可以通过将所述药物组合物的PH调节到约为所述局部麻酔剂的PKa或甚至优选高于所述局部麻酔剂的pKa的pH，即调节至大于8甚至更高的PH来实现。然而，这会导致所述碱性形式的局部麻酔剂在水性溶液中出现溶解度和稳定性变差的问题。例如，在EP 0833612中提到了这ー问题，其公开了ー种含有由利多卡因碱和丙胺卡因碱形成的低共熔混合物的药物组合物。所述混合物在室温下呈油状，因此可被配制成乳剤。该低共熔混合物仅可通过很少的几种具有不同的合适熔点的局部麻酔剂(例如利多卡因碱和丙胺卡因碱)获得。EP 1629852描述了ー个系统，其中局部麻酔剂存在于处在酸性pH下的溶液中，仅在使用前不久与高pH的缓冲溶液混合，获得pH在5. 5和7之间的局部麻醉剂溶液。在该PH范围内，仅有ー小部分的局部麻酔剂以碱性形式存在，该形式容易穿透膜。在外用的基于脂质递送系统的现有技术中有很多例子，有可能适于将局部麻酔剂应用至皮肤或身体表面，例如在比如JP 2006335651 ;美国专利申请第US 20080139392和US20090247494号中所公开的系统。然而，对于在体内位置处(对于给药、无菌、稳定性、安全和效カ方面有很多特殊要求)也同样特别有效的长效麻醉剂的局部麻酔剂组合物，这些申请中没有一个给出了任何具体的指导。本发明的目的是提供这样ー种药物组合物，该组合物含有一种或多种浓度足够高且PH足够高的局部麻酔剂，在身体内部位置处也能同样有效。
发明内容
在对本发明描述之前，应当理解的是，本说明书中使用的术语仅仅出于描述具体的实施方案的目的，并非意味着限制，因为本发明的范围仅由附的权利要求及其等效方案所限制。应当注意的是，除非在上下文中清楚地另行声明，否则在本说明书和附的权利要求中使用的単数形式“一”、“ー种”及“所述”包括了复数形式的指代物。
同样地，术语“大约”被用于指示给定值的+/-2%的偏差，在适当的时候，优选为数值+/-5%,最优选为+/-10%的偏差。本发明总体上涉及麻醉有效量的ー种或多种局部麻酔剂的稳定的水溶性药物生物黏附性的胶凝组合物，至少在其施用的位置处具有非均质有机相特性，所述组合物能够在含过量水的施用位置(例如黏膜)处发生溶胀。所述组合物含有长链脂肪酸的甘油单酯或甘油ニ酯或它们的混合物，含量大约为15wt%-大约70wt% (重量比)，游离的长链脂肪酸的含量大约为5wt%-大约60wt%。所发明组合物的非均质有机相特性指的是所述组合物含有非均质、易溶、液晶相。为了能够溶胀，所述组合物包括六角相或层状相或它们的混合物。在本发明的内容中，所述组合物可被设计为在过量水中溶胀，増加生物黏附性，适合于在黏膜处使用。或者，所述组合物可以在不含过量水分的外用部位以合适的溶胀形式施用。所述组合物可以进一歩含有增溶剂(solubilizer)，增溶剂是为许多种局部麻酔剂提供麻酔有效的组合物所优选含有或者甚至是必须含有的。概括地说，这些组合物被特 地设计为是局部麻酔剂、增溶剤、甘油单酯和/或甘油ニ酷、脂肪酸和水的稳定系统，保留了稳定性，不会出现沉淀或降解，在经过高温灭菌(常规的高压灭菌)之后也能如此，同时具有合适的黏附性，可以通过常规的侵入性装置(例如含插管的注射器，所述插管在室温下为15规格细)或者通过具有端部的内径为大约I到2mm的给药工具进行给药。所述组合物能够在给药的位置处表现出黏附的胶凝特性，从而所述胶凝组合物能够释放麻醉剂，維持其长效的麻酔作用。所发明的组合物可用于传统的体表上的外用，但尤其适于在体内位置处(例如子宫颈和子宫处)提供可控的长效麻醉作用。在按照本发明的药物组合物中使用的局部麻酔剂可以是任何局部麻酔剂。所述局部麻酔剂优选为酰胺类局部麻酔剂，ATC代码N01BB，或者是酯类局部麻酔剂，ATC代码N01BA。最优选地，所述酰胺类局部麻酔剂选自利多卡因、丙胺卡因、甲哌卡因、罗哌卡因、丁哌卡因和左布比卡因。最优选地，所述酯类局部麻酔剂选自苯佐卡因、丁卡因和氯普鲁卡因。在制备按照本发明的药物组合物时使用的局部麻酔剂可以是碱性形式或其对应的酸。如果使用的是酸的形式的局部麻酔剂，则所述药物组合物的PH可通过加入适当量的碱，例如NaOH (水溶液(ag))进行调节。在制备时，局部麻酔剂也可以是盐的形式，例如盐酸盐，或者是溶剂合物的形式，如水合物。根据ー个实施方案，按照本发明的药物组合物包括一种或多种长效局部麻酔剂，例如罗哌卡因、丁哌卡因、左布比卡因。根据另ー个实施方案，按照本发明的药物组合物包括一种或多种短效局部麻酔齐U，例如利多卡因、丙胺卡因、甲哌卡因。本发明的ー个重要特征是药物组合物的最終pH值被调节到使足够量的局部麻酔剂以不带电荷的碱性形式存在的值。这ー特征对于促进局部麻酔剂向组织中的滲透，继而能够发挥其麻酔作用很重要。该PH足够高，使得局部麻酔剂有足够的量以其碱性形式存在(接近或高于局部麻酔剂的pKa)，由于不带电荷的碱性形式促进了渗透，因此与生理性pH(7. 4)相比具有优势。因此，药物组合物的pH值通过合适的酸或碱调节，使该组合物的最終pH值高于或等于局部麻酔剂的PKa减I. O，优选为使该组合物的最終pH值高于或等于局部麻酔剂的pKa减O. 5，更优选为使该组合物的最終pH值高于或等于局部麻酔剂的pKa。如果所述组合物含有两种或更多种局部麻酔剂，则该组合物的最終pH值被调节至具有最低PKa值的局部麻酔剂的PKa处。表I.局部麻酔剂的PKa示例
权利要求
1.ー种水性稳定的药物生物黏附性胶凝组合物，包括 Ca)麻醉有效量的ー种或多种局部麻酔剂；(b)长链脂肪酸的甘油单酯或甘油ニ酷，或它们的混合物，含量为15wt%_70wt%;以及 (c)游离长链饱和或不饱和的脂肪酸，含量为5wt%-60wt%，其中所述组合物具有非均质有机相特性，所述组合物能够在含过量水分的施用位点溶胀。
2.根据权利要求I所述的药物组合物，进ー步包括(d)0wt%-30wt%，优选为5wt%-25wt%，最优选为5wt%_15wt%的ー种或多种增溶剤。
3.根据权利要求I到2中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述ー种或多种局部麻醉剂的含量为O. lwt%-20wt%，优选含量为O. 5wt%-12wt%,最优选含量为2wt%_10wt%。
4.根据权利要求I到3中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述ー种或多种局部麻醉剂为酰胺类局部麻酔剂，ATC代码是N01BB。
5.根据权利要求4所述药物组合物，其特征在于，所述酰胺类局部麻酔剂选自利多卡因、丙胺卡因、甲哌卡因、罗哌卡因、丁哌卡因和左布比卡因。
6.根据权利要求I到3中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述ー种或多种局部麻醉剂为酯类局部麻酔剂，ATC代码是N01BA。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在干，所述酯类局部麻酔剂选自由苯佐卡因、丁卡因和氯普鲁卡因组成的组。
8.根据权利要求I到3中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述ー种或多种局部麻醉剂为长效局部麻酔剂。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述长效局部麻酔剂选自由罗哌卡因、丁哌卡因和左布比卡因组成的组，优选所述局部麻酔剂是罗哌卡因。
10.根据权利要求I到3中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述ー种或多种局部麻醉剂为短效局部麻酔剂。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，所述短效局部麻酔剂选自由利多卡因、丙胺卡因和甲哌卡因组成的组。
12.根据权利要求I到11中任一项所述的药物组合物，其特征在于，甘油单酯或甘油ニ酷和游离脂肪酸的总量在组合物中超过50wt%，优选为50wt%-75wt%。
13.根据权利要求I到12中任一项所述的药物组合物，其特征在于，水的含量不到30wt%，优选为 5wt%-20wt%。
14.根据权利要求I到13中任一项所述的药物组合物，其特征在于，甘油单酯和/或甘油ニ酯的含量为20wt%-50wt%。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述甘油単酯为单油酸甘油酷。
16.根据权利要求I到15中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述ー种或多种脂肪酸的含量为15wt%-70wt%，优选含量为25wt%-50wt%。
17.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述脂肪酸选自长链不饱和脂肪酸，优选为单不饱和脂肪酸，最优选所述脂肪酸选自油酸和蓖麻油酸。
18.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述脂肪酸选自长链饱和脂肪酸，最优选所述脂肪酸选自棕榈酸和硬脂酸。
19.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述增溶剂选自由非离子表面活性剂组成的组，优选为多山梨醇酯或脂肪酸脱水山梨醇酯、环亚甲基甘油醚、聚氧こ烯蓖麻油(例如 Cremophor EL )。
20.根据权利要求19所述的药物组合物，其特征在于，所述增溶剂为多山梨醇酯类或聚氧こ烯蓖麻油。
21.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物的最終PH值高于或等于所述局部麻酔剂的PKa减I. 0，优选为所述组合物的最終pH值高于或等于所述局部麻酔剂的PKa减O. 5，更优选为所述组合物的最終pH值高于或等于所述局部麻酔剂的PKa。
22.根据权利要求I所述的药物组合物，包括 -罗哌卡因，含量为3wt%-10wt% ； -单油酸甘油酷，含量为40wt%-70wt% ； -油酸或蓖麻油酸，含量为15wt%-30wt% ;以及 -增溶剂，含量为10wt%-20wt%。
23.根据权利要求22所述的药物组合物，包括含量为10wt%-20wt%的水，所述组合物在体温下基本上为半固体或固体。
24.一种制备能够在水环境下发挥长效麻醉作用的胶凝生物黏附性药物组合物的方法，包括如下连续步骤 (a)制备长链不饱和脂肪酸的甘油单酯、游离长链脂肪酸和局部麻酔剂的增溶剂的混合物； (b)向步骤(a)的混合物中加入局部麻醉剂； (c)向步骤(b)的混合物中加入具有碱性pH的水；以及 Cd)获得具有非均质有机相特性的胶凝组合物，所述胶凝组合物能够在含过量水的施用位置处发生溶胀。
25.一种制造含有极低水平的存活微生物，适于对体内部位进行外用给药的稳定的局部麻醉剂产品的方法，包括如下步骤 a)制备浓度为lwt%_10wt%的局部麻酔剂的组合物,用至少5%的增溶剂进行溶解,所述组合物进ー步包括至少50wt%的均含有长链游离脂肪酸的甘油单酯或甘油ニ酯或它们的混合物； b)准备含有所述组合物的密闭容器； c)将含有所述组合物的所述容器在低于120°C下加热灭菌(高压灭菌)大约10分钟以及； d)获得具有保持胶凝性状和极低水平的存活微生物的局部麻酔剂产品，所述产品适于对体内部位进行外用给药。
26.根据权利要求24或25所述的方法，其特征在于，在获得的组合物中，所含的甘油单酷和脂肪酸合在一起的含量超过50wt%，优选含量为50wt%-75wt% ;其中在获得的组合物中含水量为5wt%-20wt%。
27.根据权利要求24到26中任一项所述的方法，其特征在于，甘油単酯为单油酸甘油酷，脂肪酸为油酸。
28.根据权利要求24到27中任一项所述的方法，其特征在于，所述增溶剂是多山梨醇酷、脂肪酸脱水山梨醇酯或聚氧こ烯蓖麻油，所述局部麻酔剂为罗哌卡因。
全文摘要
本发明涉及含有以碱性形式存在的一种或多种局部麻醉剂的胶凝生物黏附性药物组合物，适用于外用给药。所述组合物具有非均质有机相特性，能够在含过量水的施用位置处发生溶胀。
文档编号A61K9/00GK102869344SQ201180016656
公开日2013年1月9日 申请日期2011年3月31日 优先权日2010年4月1日
发明者M·松德贝里, A·布罗丁, J·古斯塔夫松 申请人:帕玛内斯特公司