专利名称：取代的二氮杂萘及其作为syk 激酶抑制剂的用途的制作方法
取代的二氮杂萘及其作为SYK激酶抑制剂的用途本发明涉及新的式I的取代的二氮杂萘，
权利要求
1.式I化合物，
2.如权利要求I所述的式I化合物，其中 R4为氢或甲基， 上述化合物的N-氧化物，尤其上述化合物的I- 二氮杂萘基-氧化物，及上述化合物的药学上可接受的盐。
3.如权利要求I或2所述的式I化合物，其中 R5选自氢*、_甲基、_乙基、_正丙基、_异丙基、-正丁基、_异丁基、_叔丁基、-乙稀基、-丙稀基、-亚乙基 _0-甲基、-亚丙基-O-甲基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2-CF3 及-CH2-CF3,上述化合物的N-氧化物，尤其上述化合物的I- 二氮杂萘基-氧化物，及上述化合物的药学上可接受的盐。
4.如权利要求1-3中任一项的式I化合物，其中R3为被R5及R6取代的亚甲基或亚乙基， 上述化合物的N-氧化物，尤其上述化合物的I- 二氮杂萘基-氧化物，及上述化合物的药学上可接受的盐。
5.如权利要求1-4中任一项所述的式I化合物，其中R3为被R5及R6取代的亚甲基， 上述化合物的N-氧化物，尤其上述化合物的I- 二氮杂萘基-氧化物，及上述化合物的药学上可接受的盐。
6.如权利要求1-5中任一项的式I化合物，其中R6为选自以下的环X :
7.如权利要求1-6中任一项所述的式I化合物， 其中R2选自氢、苯基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、w恶唑基、异喷唑基、苯并[1，3] 二氧杂环戊烯基、IH-吡啶-2-酮-基、2-H-吡啶-3-酮-基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、噻唑基、喷'唑基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、吡喃酮基、吡啶酮基、噻喃基、吡喃基、四氢噻喃基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、R引唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、苯并喷唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、二唑基、三嗪基、香豆酮基、苯并噻吩基、3，4- 二氢-2Η-苯并[1，4] 恶,嗪基、1，2，3,4-四氢-喹啉基、1，2，3,4-四氢-异喹啉基、吲哚基、2，3- 二氢-IH-吲哚基、环丙基、环丁基、环戊基及环己基， 其中当R2不为氢时，该R2可任选如权利要求I中所定义被取代， 上述化合物的N-氧化物，尤其上述化合物的I- 二氮杂萘基-氧化物，及上述化合物的药学上可接受的盐。
8.如权利要求1-7中任一项所述的式I化合物，其中Q选自包含1、2或3个独立选自N、O及S的杂原子的5至6元杂环， 其任选可被氢、-氧代或-Cp3-烧基取代， 上述化合物的N-氧化物，尤其上述化合物的I- 二氮杂萘基-氧化物，及上述化合物的药学上可接受的盐。
9.如权利要求1-8中任一项的式I化合物，其中Q选自
10.如权利要求1-9中任一项所述的式I化合物,其中 R2选自氢；5_10元芳基；包含1、2或3个独立选自N、O及S的杂原子的5_10元杂芳基；包含1、2或3个独立选自N、0及S的杂原子的5-10元饱和或部分不饱和杂环；3-10元饱和或部分不饱和环烷基， 其中当R2不为氢时，该R2可任选被1、2、3或4个独立选自氢、-氧代、-F、-CI、-Br、-Q_6-烧基、-Q、-O-R7、-0-(]卜6-亚烧基 _R7、_0-C卜6-亚烧基-0-R7、-C卜3-齒代烷基、氰基的基团取代， 其中R7选自氢、支链或直链-Cu-烷基、-Cu-卤代烷基、-Cu-亚烷基-NR9R1q、-Q、3至8元饱和或部分不饱和环烷基； 其中当R7不为氢时，R7可任选被1、2或3个基团R8取代，R8独立选自氢、-氧代、羟基、-Cu-烷基、-CV6-卤代烷基、_Q、3至6元饱和或部分不饱和环烷基； 其中当R8不为氢时，R8可任选被1、2或3个选自氢、-氧代、-羟基、-C1^6-烷基、卤素、齒代烧基、-O-Cp6-烧基、亚烧基-O-C1--烧基的基团取代， 其中R9及Rici中的每个独立选自氢、-Cp6-烧基、_C3_8_环烧基、-Cp6-烧基_C3_8_环烧基及苯基， 且其中各Q独立选自包含1、2或3个独立选自N、O或S的杂原子的5至10元饱和或部分不饱和杂环或包含1、2或3个独立选自N、0及S的杂原子的5至10元杂芳基； 其中Q通过碳原子或氮原子连接至该分子的其余部分， 上述化合物的N-氧化物，尤其上述化合物的I- 二氮杂萘基-氧化物，及上述化合物的药学上可接受的盐。
11.如权利要求1-9中任一项的式I化合物,其中R2选自氢；5-10元芳基；包含1、2或3个独立选自N、O及S的杂原子的5_10元杂芳基；包含1、2或3个独立选自N、0及S的杂原子的5-10元饱和或部分不饱和杂环；3-10元饱和或部分不饱和环烷基， 其中当R2不为氢时，该R2可任选被1、2、3或4个独立选自由以下的基团取代Ku-烷基、_C2_6-稀基、-C1J-齒代烧基、氛基、-CV6-亚烧基-COOH、-COOH> -CO-NR9R10> -C^6-亚烧基-CO-NR9Rici、亚烧基-NR9Rici、-C^6-亚烧基-CO-Q、-CO-Q、-C^6-亚烧基-C0-NR9Q、-CO-NR9Q, -CV6-亚烷基-NR11-CO-NR9R' -C1^6-亚烷基-NRn-C0-Q、-(V6-亚烧基-NRn-S02R9、-C1^-亚烧基 _0-C0-R9、-C^6-亚烧基-O-CO-NR9Rici、-C^6-亚烧基-O-R9、-C^6-亚烧基-SO-NR9Rici、-C1^-亚烧基-SO2R9、-C^6-亚烧基-SOR9、-C^6-亚块基-0-R9、-Cp6-亚块基 _Q、-Cp6-亚块基-NR9R1' C5_1(l-芳基、_Q、_C3_8_ 环烧基， 其中R9、R1CI及R11中的每个独立选自氢、-Cp6-烧基、-C3_8-环烧基、-Cp6-烧基-C3_8-环烧基及苯基， 且其中各Q独立选自包含1、2或3个独立选自N、O或S的杂原子的5至10元饱和或部分不饱和杂环或包含1、2或3个独立选自N、0及S的杂原子的5至10元杂芳基； 其中Q通过碳原子或氮原子连接至该分子的其余部分， 上述化合物的N-氧化物，尤其上述化合物的I- 二氮杂萘基-氧化物，及上述化合物的药学上可接受的盐。
12.如权利要求1-9中任一项所述的式I化合物，其中 R2选自氢；5_10元芳基；包含1、2或3个独立选自N、O及S的杂原子的5_10元杂芳基；包含1、2或3个独立选自N、0及S的杂原子的5-10元饱和或部分不饱和杂环；3-10元饱和或部分不饱和环烷基， 其中当R2不为氢时，该R2可任选被1、2、3或4个独立选自-NR11R' -NR11 (C1^6-亚烷基 _R7)、_S (O) -C^6-烧基、_302-(^_6-烧基、-S-Ch6-烧基、-SO2-NR9Rici 及-SO2-NR11Q 的基团取代， 其中R7选自氢；支链或直链-C^6-烷基；-(^6-卤代烷基亚烷基-COOH -亚烷基-CO-NR9R10 ;-Ch6-亚烷基-CO-Q ;-C2_6-亚烷基-NRll-CO-NR9R10 ;-C2_6-亚烷基-NR11-CO-Q ；~C2-6~ 亚烧基-NR11-SO2R9 ;-C2_6-亚烧基-NR9Rici ;-C2_6-亚烧基 _Q ;-C2_6-亚烷基-O-CO-R9 ;-C2_6-亚烷基-O-CO-NR9R10 ;-C2_6-亚烷基-SO-NR9R10 ;-C2_6-亚烷基-SO2-R9 ;_C2_6_亚烧基_S0_R9 ；_S02_R9 厂SO-R9 厂SO2-NR9R10 ;_S02-NR11Q ；_S02_Q ;_(V5亚烧基 _0_C卜3_ 烧基 R9 ；-CO-NR9R10 ；-CO-NR9Q ；-CO-R9 ；-CO-Q ;-C卜6_ 亚烧基-Q ;-Cm。-芳基；-Q ；包含1、2或3个独立选自N、O或S的杂原子的5至10元饱和或部分不饱和杂环；3至10元饱和或部分不饱和环烷基亚烷基-NH2「Cu-亚烷基-MKCV3-烷基)及-Cu-亚烷基-N^3-烷基)2， 其中当R7不为氢时，R7可任选被1、2或3个基团R8取代，R8独立选自氢、-氧代、羟基、-Cu-烷基、-CV6-卤代烷基、-NR9R1' -Q、-NR9Q,3至6元饱和或部分不饱和环烷基；其中当R8不为氢时，R8可任选被1、2或3个选自氢、-氧代、羟基、-Cu-烷基、卤素、齒代烧基、-O-Cp6-烧基、亚烧基-O-C1--烧基的基团取代， 其中R9、R10及R11中的每个彼此独立选自氢、-(V6-烧基、_C3_8_环烧基、-(V6-烧基_C3_8_环烧基及苯基，且其中各Q个别地选自包含1、2或3个独立选自N、O或S的杂原子的5至10元饱和或部分不饱和杂环或包含1、2或3个独立选自N、0及S的杂原子的5至10元杂芳基；其中Q通过碳原子或氮原子连接至该分子的其余部分， 上述化合物的N-氧化物，尤其上述化合物的I- 二氮杂萘基-氧化物，及上述化合物的药学上可接受的盐。
13.如权利要求1-12中任一项所述的式I化合物，其中 当R7不为氢时，R7可任选被1、2或3个基团R8取代，R8独立选自氢、-氧代、-甲基、-乙基、_正丙基、_异丙基、_正丁基、_叔丁基、_异丁基、_Q， 其中当R8不为氢时，R8可任选被1、2或3个选自氢、-氧代、-甲基、-乙基、-正丙基、_异丙基、_正丁基、_叔丁基、_异丁基的基团取代， 其中R9、Rltl及R11中的每个独立选自氢和-Cu-烷基， 且其中各Q个别地选自包含1、2或3个独立选自N、0或S的杂原子的5至7元饱和杂环， 其中Q通过碳原子或氮原子连接至该分子的其余部分， 上述化合物的N-氧化物，尤其上述化合物的I- 二氮杂萘基-氧化物，及上述化合物的药学上可接受的盐。
14.如权利要求1-4或6-12中任一项所述的式I化合物,其中 R1选自
15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其用作药物。
16.权利要求I至14中任一项的化合物在制备通过抑制SYK酶来治疗的疾病的药物中的用途。
17.权利要求I至14中任一项的化合物在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途过敏性鼻炎、哮喘、C0PD、成人呼吸窘迫综合征、支气管炎、B细胞淋巴瘤、皮炎及接触性皮炎、过敏性皮炎、过敏性鼻炎结膜炎、类风湿性关节炎、抗磷脂综合征、Berger病、Evans综合征、溃疡性结肠炎、基于过敏性抗体的肾小球肾炎、粒细胞减少症、肺出血肾炎综合征、肝炎、过敏性紫癜、超敏性血管炎、免疫溶血性贫血、自身免疫溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、川崎综合征、过敏性结膜炎、红斑狼疮、被囊细胞淋巴瘤、嗜中性球减少症、非家族性侧索硬化、节段性回肠炎、多发性硬化、重症肌无力、骨质疏松症、溶骨疾病、骨质减少、牛皮癣、Sjogren综合征、硬皮病、T细胞淋巴瘤、荨麻疹/血管性水肿、韦格纳肉芽肿病及腹腔疾病。
18.权利要求I至14中任一项的化合物在制备用于治疗选自哮喘、COPD、过敏性鼻炎、成人呼吸窘迫综合征、支气管炎、过敏性皮炎、接触性皮炎、特发性血小板减少性紫癜、类风湿性关节炎及过敏性鼻炎结膜炎中疾病的药物中的用途。
19.权利要求I至14中任一项的化合物在制备用于治疗选自哮喘、COPD、过敏性鼻炎、过敏性皮炎及类风湿性关节炎中疾病的药物中的用途。
20.药物制剂，其特征在于其含有一种或多种如权利要求I至14中任一项的式I化合物。
21.药物制剂，其特征在于其含有一种或多种如权利要求I至14中任一项的式I化合物和选自抗胆碱能药、β模拟剂、皮质类固醇、PDE4抑制剂、EGFR抑制剂、LTD4拮抗剂、CCR3抑制剂、iNOS抑制剂及HMG-CoA还原酶抑制剂的活性物质。
22.化合物，其为选自式5的化合物，
23.选自式I’的化合物，
全文摘要
本发明涉及新的式(1)的取代的二氮杂萘及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物，其中R1选自-O-R3或-NR3R4，R3是被R5和R6取代的C1-6-烷基，R5选自氢、支链或直链C1-6-烷基、C2-6-烯基、-C1-6-亚烷基-O-C1-3-烷基、C1-3-卤代烷基，R6为环X，其中n为0或1，且式(I)为单键或双键，其中A、B、D及E彼此独立地选自CH2、CH、C、N、NH、O或S且其中环X通过A位、B位、D位或E位连接至分子，其中该环X可任选进一步被1、2或3个独立选自-氧代、羟基、-C1-3-烷基、-C1-3-卤代烷基、-O-C1-3-烷基、-C1-3-烷醇及卤素的基团所取代，其中R4、R2、R7、R8、R9、R10、R11及Q可具有如权利要求1中给出的含义，以及含有这些化合物的药物组合物。环X。
文档编号A61K31/4375GK102822172SQ201180016542
公开日2012年12月12日 申请日期2011年1月21日 优先权日2010年1月29日
发明者M.霍夫曼, G.达曼, D.菲根, S.汉德舒赫, J.克里希克, G.林兹, G.沙恩兹勒, A.施纳普, S.P.伊斯特, M.P.玛扎内兹, R.J.斯科特, E.沃尔克 申请人:贝林格尔.英格海姆国际有限公司