专利名称：用于治疗疾病的化合物的制作方法
用于治疗疾病的化合物本发明涉及用于治疗与嗜酸性粒细胞过氧化物酶(eosinophil peroxidase)相关的炎性疾病的化合物。人的过氧化物酶类是非特异性免疫防卫的一部分。在防卫病原性微生物时它们以高浓度被释放出来，并且 催化多种生物分子的氧化反应，由此使入侵者如细菌和病毒失活。然而，由于这些蛋白质的过量生产，经常会存在对身体内组织的氧化性损伤，并导致炎症。因此，这些酶与许多文明史上重要疾病相关。这些被称为“自溶酶诱导”的疾病，其中特别是身体内自身的蛋白质MP0(髓过氧化物酶)和EP0(嗜酸性粒细胞过氧化物酶；EC号1. 11. I. 7)与许多炎性疾病的致病机理相关(參见表I)。此外，乳(milk)中含有乳过氧化物酶(LPO)，其具有抗微生物性和抗氧化性。表I 自溶酶诱导”的疾病的实例，在该疾病的病程中通过过量生产涉及过氧化物酶(同样參见 Davies, MJ. et al. Antioxidants&Redox Signaling 10(2008) 1199-1234)。
权利要求
1.通式(III)化合物
2.根据权利要求I的化合物，其特征在于，R1为NH，R7为NH-NH2，所述化合物具有通式(IV)
3.根据权利要求I或2的化合物，其特征在于，所述C1至C5烷基选自CH3和CH2CH3。
4.根据权利要求I至3中任一项的化合物，其特征在于，R1为CH2、NH、0或S，R2为F或H,R3 为 Cl、Br 或 H, R4 为 Cl、F、CH3 或 H, R5 和 R6 为 H，R7 为 OH 或 NH-NH20
5.根据权利要求I至4中任一项的化合物，其特征在于，所述化合物选自2-氟-苯基氨基乙焼-酰肼、4-氟-苯基氨基乙焼-酰肼、2，4- 二-氟-苯基氨基乙焼-酰肼、4-氯-苯基氨基乙焼-酰肼、3-氯-4-氟-苯基氨基乙焼-酰肼、3-溴-4-氟-苯基氨基乙焼-酰肼、4-甲基-苯基氨基乙焼-酰肼、苯基氨基乙焼-酰肼、2-[ (4-氯苯基)硫基]乙酰肼、2-(4-氟苯氧基)乙酰肼、2-(2-溴苯氧基)乙酰肼、N-(2_氟苯基)甘氨酸，2_[(4_氯苯基)氨基]乙酸和3-(2-羟基苯基)丙酰肼。
6.根据权利要求I至5中任一项的化合物，其特征在于，所述炎性疾病选自支气管哮喘，多发性硬化，囊性纤维化，溃疡性结肠炎，克隆氏病，鼻炎，子宫内膜异位，鼻窦炎，嗜酸性食管炎，输血后紫癜综合征(嗜酸细胞性筋膜炎)，心内膜炎，丘-施二氏综合征，皮肤病，优选妊娠疱疹或嗜酸性粒细胞皮肤病，慢性特发性组织细胞增多症(ASCD)，心血管疾病，优选心内膜炎和由血管壁的炎症性过程导致的高血压。
7.根据权利要求I至6中任一项的化合物，其特征在于，所述化合物以静脉内、腔内、口腔、腹膜内、吸入和局部剂型提供。
8.根据权利要求I至7中任一项的化合物，其特征在于，所述化合物以浸剂、片剂、胶囊剂、霜剂、凝胶剂、乳剂或贴剂的形式存在。
9.根据权利要求I至8中任一项的化合物，其特征在于，所述化合物以O.OllOOOmg/kg体重、优选O. I 1000mg/kg体重、更优选O. I 500mg/kg体重的量给药。
10.药物组合物，其包含根据权利要求I至5中任一项所述的至少一种化合物，用于治疗与嗜酸性粒细胞过氧化物酶相关的疾病、特别是炎性疾病。
11.根据权利要求10的药物组合物，其特征在于，所述炎性疾病选自支气管哮喘，多发性硬化，囊性纤维化，溃疡性结肠炎，克隆氏病，鼻炎，子宫内膜异位，鼻窦炎，嗜酸性食管炎，输血后紫癜综合征(嗜酸细胞性筋膜炎)，心内膜炎，丘-施二氏综合征，皮肤病，优选妊娠疱疹或嗜酸性粒细胞皮肤病，慢性特发性组织细胞增多症(ASCD)，心血管疾病，优选心内膜炎和由血管壁的炎症性过程导致的高血压。
12.根据权利要求10或11的药物组合物，其特征在于，所述化合物以静脉内、腔内、口腔、腹膜内、吸入和局部剂型提供。
13.根据权利要求10至12中任一项的药物组合物，其特征在于，所述化合物以浸剂、片剂、胶囊剂、霜剂、凝胶剂、乳剂或贴剂的形式存在。
14.权利要求I至5中任一项的化合物用于制备治疗和/或预防与嗜酸性粒细胞过氧化物酶相关的疾病、特别是炎性疾病的药物的用途。
15.权利要求I至5中任一项的化合物用于抑制嗜酸性粒细胞过氧化物酶的用途。
全文摘要
本发明涉及用于治疗和/或预防与嗜酸性粒细胞过氧化物酶相关的疾病、特别是炎性疾病的通式(III)化合物，其中R1为CH2、NH、O、S或单键，R2、R3、R4、R5和R6彼此独立地为H、OH、F、Cl、Br、I或C1至C5烷基，且R7为H、OH、NH2、NH-NH2或CH3。
文档编号A61K31/216GK102858329SQ201180016552
公开日2013年1月2日 申请日期2011年1月28日 优先权日2010年1月29日
发明者A.库宾, P.福特穆勒, G.沃尔伯, D.舒斯特 申请人:伊诺克西亚生命科学股份有限公司