治疗高血压的医药组合物及方法

专利名称：治疗高血压的医药组合物及方法
技术领域：
本发明是关于一种治疗高血压或其相关症状的医药组合物及方法。
背景技术：
高血压是一个公共卫生问题，影响全世界超过25 %的成年人口 [1’2]。高血压已被确定为首要的死亡危险因子，且被列为失能调整生命年(disability-adjusted I if e-year)的第三大成因[1’3]。尽管已有许多降血压药，但高血压的诊断、管理及控制仍相当不理想，在世界各地不同的小区中，其控制率为6%至30% [1]。不遵从降血压治疗的医嘱一直与血压(BP)控制率低及心血管疾病发作率高有关[4_6]。目前用以改善医嘱遵从及血压控制的策略是以两类以上的降血压药来进行每日一次固定剂量组合(FDC)治疗。这个策略已在最近的 治疗准则中提出，甚至作为初始治疗的选项[7’8]。近年来已有数据显示NADPH氧化酶参与了高血压的发病机制。参见Williamset al. ,2007, J. Cardiovasc Pharmacol. , 50 :9_16及其参考文献。该篇文章已提出这些酶的特异性抑制剂可能具有治疗高血压疾病的潜力。最具特异性的抑制剂当中的两种gp91ds_tat及夹竹桃麻素(apocynin)已经证实可在高血压动物模型中降低血压。其它抑制剂，包含二伸苯基碘(二联苯碘,diphenylene iodonium),胺乙基苯磺酰氟(aminoethylbenzenesulfonofluoride)、S17834、PR39、蛋白激酶C抑制剂及VAS2870，也都已在活体外表现出可能性，但其于活体内对高血压的特异性、药物动力学及有效性仍未确定。目前可用的降血压药、血管收缩素转化酶抑制剂及血管收缩素受体阻断剂类亦可有效地抑制NADPH氧化酶的活化。同样地，现已证明降胆固醇药物(斯达汀类药物(statins))可减少NADPH氧化酶的活化。右美沙芬(dextromethorphan, DM)是右旋的吗啡喃(morphinan),在许多非处方药治疗中被广泛用作非类鸦片(nonopioid)止咳剂[17]。它是一种NMDA受体拮抗剂，但其止咳活性的确切作用机制仍然不明。使用脑缺血及低血糖性神经损伤的动物模型所进行的研究已显示，DM具有神经保护活性[18_23]。DM有效地抑制了由I-甲基-4-苯基-I，2，3，6-四氢批唳(MPTP)所诱导的活性氧族(reactive oxygen species,R0S)的产生。DM的神经保护作用取决于NADPH氧化酶的正常功能[24]。近来的活体外及活体内研究显示，DM会减少氧化压力，透过直接抑制NADPH氧化酶而在小鼠体内抑制动脉粥状硬化及内膜形成，并显示其亦在载脂蛋白E(apoE)基因缺陷小鼠的主动脉及颈动脉中减少超氧化物的生成。参见Liu et al. , 2009, CardiovascularResearch, 82 :161_169。Alvarez Y 等人指出，在高血压大鼠的血管中，从NADP(H)氧化酶产出的超氧阴离子(02_)增加有助于血管收缩剂反应，并抵消来自iNOS的NO的增加及这些反应的后续调控[25]。钙离子通道阻断剂(CCB)被指为高血压的初始治疗，现已在多个临床试验中探讨它们的优点及可能的风险te_14]。高剂量CCB的使用与不良事件(adverse events, AE)如周边水肿(peripheral edema)及便秘的高发生率有关[8’n’12]。氨氯地平(amlodipine)是一种被开立作为单一疗法(monotherapy)的具有降血压性质的CCB。它是一系列二氢吡啶钙离子拮抗剂当中的一个。现已发现，即使是对高风险患者(如患有冠心病、心衰竭或具有多个心血管事件危险因子的患者)来说，它的耐受性还是很好[12_16]。在与例如硝苯地平相较之下，氨氯地平一般起效较慢，但作用时间较长。(Jensen, H. et al. , J. Hum. Hypertens. ,42(5) :541-45,1990)。氨氯地平的代谢产物显然不具备显著的钙离子通道阻断活性，而母药(parent drug)的生物半衰期为约35-40 小时，故产生了每日一次的剂量方案。(Lorimer, A. R.，et al.，J. Hum. Hypertens.，3(3) :191-96,1989 ；Glasser, S. F. et al. , AJH, 2 (3) : 154-57，1989)。它在平滑肌中阻断钙离子通道的能力使周围血管舒张，进而降低收缩压及舒张压。氨氯地平的外消旋混合物(racemicmixture)是目前主要使用的降血压剂，当以它作为降血压剂时,其使周围血管舒张，进而降低收缩压及舒张压。当产生这种降血压作用时，相对来说不会对心跳速率(cardiacrate)造成明显或持续的影响。然而现已发现,对人类投予氨氯地平的外消旋混合物会造成副作用，如四肢水肿，周边水肿，头痛，面红/潮热，疲劳，眩晕，肌肉痉挛及头晕。目前仍需要新颖有效且安全的方法及医药组合物来治疗或预防高血压及其相关
症状。这种方法及医药组合物描述于本申请案中。

发明内容
现已发现，右美沙芬不仅能有效地降低罹患高血压的个体血压，还能与钙离子通道阻断剂产生协同作用，而大大地改善其于高血压的治疗，且不会或只会产生很小的副作用。以一般性观点而言，本发明的具体实施态样是关于一种在个体身上治疗高血压或其相关症状的方法，且该方法包含对该个体投予包含有效量右美沙芬及医药可接受载体的医药组合物。以一般性观点而言，本发明的具体实施态样是关于一种治疗个体高血压或其相关症状的方法，其包含对该个体投予有效量右美沙芬及有效量钙离子通道阻断剂。以另一一般性观点而言，本发明的具体实施态样是关于一种治疗个体高血压或其相关症状的医药组合物，其包含有效量右美沙芬、有效量钙离子通道阻断剂及医药可接受载体。本发明的一较佳具体实施态样是关于一种治疗个体高血压或其相关症状的医药组合物，其包含有效量右美沙芬、有效量氨氯地平及医药可接受载体。以另一一般性观点而言，本发明的具体实施态样是关于一种治疗个体高血压或其相关症状的医药组合物，其包含有效量钙离子通道阻断剂、有效量NADPH氧化酶抑制剂及医药可接受载体。本发明的其它具体实施态样是关于治疗个体高血压或其相关症状的方法，其包含对该个体投予有效量钙离子通道阻断剂及有效量NADPH氧化酶抑制剂，如右美沙芬。本发明的其它观点、特征及优点在以下揭露中将至为显明，其包括本发明的详细描述及其较佳具体实施态样，以及后附申请专利范围。


当与后面的附图一起阅读时，将可更加理解前文所述的发明内容及实施方式。为描述本发明，其是显示目前较佳的具体实施态样的图式。然而应当理解，本发明并不限于所示的制式排列及手段。在下列图式中图Ia-图Id描绘了三个剂量lmg/kg/天、5mg/kg/天及25mg/kg/天的右美沙芬(DM)在高血压动物模型中降低血压的效果，其动物模型为自发性高血压大鼠(SHR)图la DM治疗后的收缩压(SBP)变化；图Ib DM治疗后的舒张压(DBP)变化；图Ic DM治疗后的心跳速率(HR)变化；以及图Id DM治疗后的平均血压(MBP)变化。·图2a_图2d描绘了两个剂量lmg/kg/天及5mg/kg/天的氨氯地平(AM)在SHR模型中降低血压的效果图2a AM治疗后的SBP变化；图2b AM治疗后的DBP变化；图2c AM治疗后的HR变化；以及图2d AM治疗后的MBP变化。图3a-图3d描绘了多个剂量的DM与AM组合在SHR模型中降低血压的效果图3a DM+AM治疗后的SBP变化；图3b DM+AM治疗后的DBP变化； 图3c DM+AM治疗后的HR变化；以及图3d DM+AM治疗后的MBP变化。图4a_图4d描绘了不同治疗方案在SHR模型中降低血压的效果，其是以血压或心跳速率的百分比变化来表示图4a :不同治疗方案治疗后的SBP百分比变化；图4b :不同治疗方案治疗后的DBP变化；图4c :不同治疗方案治疗后的HR变化；以及图4d :不同治疗方案治疗后的MBP变化。图5a及图5b显示了在SHR模型中进行单一药物治疗及组合药物治疗在降低血压效果的比较，其是以SBP及DBP的百分比变化来表示图5a :在以lmg/kg/天的DM进行单一药物治疗、以5mg/kg/天的AM进行单一药物治疗、及以lmg/kg/天的DM与5mg/kg/天的AM进行组合药物治疗后的SBP及DBP百分比变化；以及图5b :在以5mg/kg/天的DM进行单一药物治疗、以5mg/kg/天的AM进行单一药物治疗、及以5mg/kg/天的DM与5mg/kg/天的AM进行组合药物治疗后的SBP及DBP百分比变化。图6是在本案动物研究中测量血压及进行采血的不同时间点的流程图。
具体实施例方式背景技术及说明书全文当中引用或描述了多种出版物、文章及专利，这些参考文献是分别以参照其全文方式并入本文。为充实本发明的内容，本说明书已包含文件、作用、材料、装置、对象等的讨论。以上的讨论并非承认这些事项任一或全部构成与已揭露或已请求的任何发明有关的先前技术的一部分。除非另有定义，否则在本文中使用的所有技术及科学术语都与本发明所属领域中具有通常知识者一般的理解相同。否则，在本文中使用的某些术语具有如说明书中所定意义。本文所引用的所有专利、已公开的专利申请案及出版品均以参照方式并入本文，一如全陈于本文。应注意的是，除非文中另有清楚定义，否则在本文及后附申请专利范围中使用的单数形式“一”和“该”亦包含其多数形式。本文中所使用的化合物名称，如右美沙芬或氨氯地平，可涵盖该化合物所有可能存在的异构物形式(如光学异构物、镜像异构物、非镜像异构物、外消旋物或外消旋混合物)、酯类、前药、代谢物形式、医药可接受盐类、医药可接受酯类、医药可接受酰胺类及受保护的衍生物。
本文中所使用的“医药可接受盐(类)” 一词是指目标化合物的那些就在哺乳动物身上医药使用途而言为安全有效且具有所需生物活性的盐类。医药可接受盐类包含存在于特定化合物中的酸基或碱基的盐。该酸基或碱基可以是有机的或无机的。医药可接受的酸加成盐包括但不限于氢氯酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟碱酸盐、醋酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥拍酸盐、马来酸盐(maleate)、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醒酸盐(glucaronate)、葡萄糖二酸盐(saccharate)、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐及双羟萘酸盐(pamoate，即1，Γ -亚甲基-双_(2_羟基_3_萘甲酸盐))。合适的碱盐包括但不限于铝盐、钙盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐、锌盐及二乙醇胺盐。在本发明中使用的某些化合物可与多种氨基酸形成医药可接受盐类，该氨基酸系如赖氨酸、N，N' -二苄基伸乙基二胺(N, N' -dibenzylethylenediamine),氯普鲁卡因(chloroprocaine)、胆喊、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(meglumine，即N-甲基还原葡萄胺)、普鲁卡因及tris，以及其它目前广泛用于医药用途且在发明所属领域技术人员所熟知的来源(如TheMerck Index)中列举的盐类。可选用任何一种合适成分来制得本文所讨论的活性药物的盐类，只要它无毒且不会对目标活性造成实质干扰即可。医药可接受盐类的回顾可参见BERGE等人，66J. PHARM.SCI. 1-19 (1977)，该篇文献以参照方式并入本文。在本文中所用的“NADPH氧化酶抑制剂”是一种抑制、减少或降低NADPH氧化酶(即，烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶)的酶活性的药物或天然物质。NADPH氧化酶会产生超氧化物(superoxide),其是透过从NADPH转移电子并使电子与分子氧稱合来产生超氧化物，一种可产生活性氧物种(ROS)的反应性自由基。“NADPH氧化酶抑制剂”能有效预防、降低或减少个体血管中超氧化物的产生，从而预防、降低或减少R0S。可用于本发明的NADPH氧化酶抑制剂的实例包括但不限于右美沙芬、gp91ds-tat、夹竹桃麻素(apocynin)、二伸苯基碘、胺乙基苯磺酰氟、S17834、PR39、蛋白激酶C抑制剂、VAS2870、血管收缩素转化酶抑制剂类、血管收缩素受体阻断剂类及斯达汀类药物。在本文中所用的“右美沙芬”或“DM”是指化合物(+)-3-甲氧基-17-甲基_9 α，13α，14α-吗啡喃，其亦可命名为(+) _3_甲氧基-N-甲基吗啡喃，及其任一医药可接受盐。举例来说，右美沙芬亦可为选自下列群组的医药可接受盐形式自由酸盐、无机盐、硫酸盐、氢氯酸盐及氢溴酸盐。常用的右美沙芬为单水合氢溴酸盐。右美沙芬是右旋(d)镜像异构物。根据本发明实施态样的较佳医药组合物包含实质上光学纯的右美沙芬或是实质上不含DM的左旋(I)镜像异构物。在本文中所用的“实质上光学纯的右美沙芬”或“实质不含DM的左旋(I)镜像异构物”是指该医药组合物所包含的DM的比例或百分比要比其左旋镜像异构物来得高。举例来说，该医药组合物较佳包含约90重量％、91重量％、92重量％、93重量％、94重量％、95重量％、96重量％、97重量％、98重量％、99重量％或100重量％的DM，其中百分比是根据该医药组合物中的DM及其左旋镜像异构物的总量来计算。可用发明所属领域习知的方法来合成右美沙芬并进行光学纯化，如在美国专利第2676177号所述的方法，该专利的内容以参照方式并入本文。它也可从不同的商业来源取得。
在本文中所用的“钙离子通道阻断剂”或“CBB”是指一种破坏钙离子通道的钙离子(Ca2+)传导的药物及天然物质。它们会阻断心肌及血管中的电压闸控钙离子通道(VGCCs)，并降低血压。“钙离子通道阻断剂”一词是包含可用于治疗个体高血压的任一种CBB,如二氢卩比唳类、苯烧胺类、苯并硫氮呼(benzothiazepine)类，以及非选择性CBB类。可用于本发明的CBB的实例包括但不限于氨氯地平、苄普地尔(bepridil)、克仑硫卓(clentiazem)、地尔硫卓(diItiazem)、芬地林(fendiline)、加洛帕米(galIopamiI)、米贝地尔(mibefradil)、异戍烯胺(prenyIamine)、司莫地尔(semotiadil)、特罗地林(terodiline)、维拉帕米(verapamil)、阿雷地平(aranidipine)、巴尼地平(barnidipine)、贝尼地平(benidipine)、西尼地平(cilnidipine)、依福地平(efonidipine)、依高地平(elgodipine)、非洛地平(felodipine)、伊拉地平(isradipine)、拉西地平(Iacidipine)、乐卡地平(Iercanidipine)、马尼地平(manidipine)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼伐地平(nilvadipine)、尼莫地平(nimodipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、桂利嗪(cinnarizine)、氟桂利嗪(flunarizine)、利多氟嗪(Iidoflazine)、洛美利嗪(Iomerizine)、节环烧(bencyclane)、依他苯酮(etafenone)、哌克昔林(perhexiline)及氟司必林(fIuspirilene) 在本文中所用的“氨氯地平”或“AM”是指化合物2-[(2_胺基乙氧基)甲基]-4- (2-氯苯基)-I，4- 二氢-6-甲基吡啶-3，5- 二羧酸3-乙酯5-甲酯及其任一光学异构物、镜像异构物、非镜像异构物、外消旋物或外消旋混合物、医药可接受盐或医药可接受酯。举例来说，氨氯地平可以是无机酸及有机酸的医药可接受盐形式。这些酸选自由下列各项所组成的群组醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、氢氯酸、2-羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、黏酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。特佳的酸是苯磺酸、氢溴酸、氢氯酸、磷酸及硫酸。(参见Campbell, S. F.等人，U. S. Pat. No. 4, 806, 557)。氨氯地平也可以是氨氯地平的医药可接受酯，特别是其低级烷基酯。氨氯地平是手性化合物。根据本发明实施态样的医药组合物可包含外消旋物，也就是(R)_(+)_及(S)--氨氯地平的I : I混合物、或(R) -(+)- M (S)-(-)-氨氯地平的不同比例的外消旋混合物。该医药组合物亦可包含经分离且实质上不含另一种立体异构物的(R)-(+)-氨氯地平或(S)-(-)-氨氯地平。(S)-(-)-氨氯地平是一种比(R)_(+)_氨氯地平更有效的钙离子通道阻断剂。因此，根据本发明实施态样的医药组合物较佳包含实质上光学纯的(S)-(-)-氨氯地平，或实质上不含(R)_(+)_氨氯地平。在本文中所用的“实质上光学纯的(S) - -氨氯地平”或“实质上不含(R) - (+)-氨氯地平”是指该医药组合物所包含的(S)-(-)-氨氯地平的比例或百分比要比(R)_(+)_氨氯地平来得高。举例来说，该医药组合物较佳含有约90重量％、91重量％、92重量％、93重量％、94重量％、95重量％、96重量％、97重量％、98重量％、99重量％或100重量％的(S)-(-)_氨氯地平，其中百分比是根据该医药组合物中的(R)_(+)_氨氯地平及
(S)-(-)-氨氯地平的总量来计算。
J.E.等人，J. Med. Chem.，29 :1696-1702(1986)中所描述的方法。它也可以从不同的商业来源购得。可用习知方法从外消旋混合物中分离出氨氯地平异构物，如在美国专利第6，448，275号及美国专利第7，482，464号中所描述的方法。以上参考文献以参照方式并入本文。在本文中所用的“医药组合物” 一词意欲涵盖含有特定量的特定成分的产品或组合物，以及任何直接或间接得自该特定量的特定成分的组合的产品。在本文中所用的“个体” 一词是指将被投予或已被投予根据本发明实施态样的化合物或医药组合物的任何动物，较佳为哺乳动物，最佳为人类。在本文中所用的“哺乳动物”一词包含任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、兔、天竺鼠、猴、人类等；较佳为人类。个体较佳为需要治疗或预防高血压及其相关症状、或已经为其观察或实验对象。在本文中所用的“治疗高血压或其相关症状”一词是指引起一种降血压效果，如藉由使因其它因素升高的收缩压及/或舒张压正常化，或藉由这样做来舒缓因血压升高而引起的一或多种可能症状或其它血液动力学效应。在一实施态样中，“治疗”是指减轻、预防或逆转一疾病或病症、或其至少一种可识别的症状，举例来说，藉由将升高的收缩压及/或舒张压降低来治疗高血压及/或其相关症状。在另一实施态样中，“治疗”是指减轻、预防或逆转至少一个与正在接受治疗的疾病或病症有关的可计算的物理参数，而不必然是在哺乳动物身上或由哺乳动物所引起的可识别的症状，举例来说，藉由降低血管中的ROS来治疗高血压或其相关症状。在另一实施态样中，“治疗”是指抑制或减缓一疾病或病症的进展，无论是身体上的，如使可识别的症状稳定，或生理上的，如使一生理参数稳定，或二者。在又一实施态样中，“治疗”是指延缓一疾病或病症发病或降低得到一疾病或病症的风险，如高血压或其相关症状。举例来说，即使高血压症状不存在或极轻微，仍将特定医药组合物作为预防性措施投予可能罹患高血压的个体。在本文中所用的化合物的“有效量” 一词是指该化合物在一组织系统、动物或人类身上引发由研究员、兽医、医生或其它临床医师所寻求的生物或医学反应的用量，包含减轻被治疗的疾病或病症的症状。在一较佳实施态样中，化合物的有效量是足以治疗高血压或其相关症状、改善其治疗，或预防性的预防高血压或其相关症状，但又不致于造成与该化合物的投予相关的明显副作用。测定如本发明实施态样的治疗活性成分有效量的方法是发明所属领域已知的。此夕卜，又正如发明所属领域技术人员所理解，用于任一特定个体的特定剂量取决于多种因素，包含年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄率、与其组合投予的任一其它治疗剂，以及所治疗的疾病或病况的严重性。一般而言，上述经鉴别的病况的预防性或治疗性处理预期在透过投予下列剂量的活性成分后应可达成每日约O. O lmg/kg体重至100mg/kg体重、O. 03mg/kg体重至约75mg/kg体重、O. 05mg/kg体重至约50mg/kg体重，或每日约O. lmg/kg体重至10mg/kg体重。无论所需或适当剂量水平为何,它可以每日单一剂量来投予，或可将每日总剂量分为每日两次、三次或四次的剂量来投予。或者，可将剂量配制成以实质上连续的方式递送，其配制成可藉由持续释出及/或控制释出剂型，或藉由经皮贴剂来提供。
“副作用”一词包括但不限于心血管效应(包含心搏过速(tachycardia)及心脏收缩力减弱)、四肢水肿、头痛、头晕、潮红、疲倦、眩晕、肌肉痉挛、幻觉、腹泻、发烧、尿滞留、呕吐、体表出疹/搔痒等。现已发现，单独或与其它抗高血压剂组合使用右美沙芬可有效降低罹患高血压个体的血压。且已进一步发现，右美沙芬(一种NADPH氧化酶抑制剂)与氨氯地平(一种CCB)可在降低罹患高血压个体的血压方面协同地作用。这项协同作用是出乎意料之外的。故得以目前的发现为基础，开发出新颖且更加有效的医药组合物及方法来治疗高血压或其相关症状。以一般性观点而言，本发明的具体态样是关于一种治疗个体高血压或其相关症状的方法。该方法包含对该个体投予一医药组合物，且该医药组合物包含有效量右美沙芬及医药可接受载体。可在本发明实施态样的医药组合物及方法中使用右美沙芬的任何医药可接受盐。在较佳实施态样中，本发明是使用实质上光学纯的右美沙芬，如实质上光学纯的右美沙芬
氢溴酸盐。在大多数患者中，右美沙芬会迅速地从胃肠道被吸收，并在肝中被细胞色素P450酶CYP2D6转化为活性较低的代谢产物右啡烷(dextrorphan)。抑制CYP2D6的酶活性会增加右美沙芬的稳定性，并延长其于该个体体内的半衰期，从而产生更加有效的治疗，同时得到更加一致且可预测的结果。因此，根据本发明实施态样的方法可进一步包含对该个体投予一 CYP2D6抑制剂。可用于本发明的CYP2D6抑制剂的实例包括但不限于奎尼丁。CYP2D6抑制剂可与DM在同一医药组合物中一起投予，或与DM在不同的医药组合物中分别投予，只要DM及CYP2D6抑制剂的给剂时程表在时间上有所重迭即可，如此则已投予的CYP2D6抑制剂会有效延长右美沙芬在该个体体内的半衰期。以另一一般性观点而言，本发明的具体态样是关于一种治疗个体高血压或其相关症状的方法，其包含对该个体投予有效量右美沙芬及有效量钙离子通道阻断剂(CCB)。可有效治疗个体高血压的任一种CBB均可用于本发明，其包括但不限于氨氯地平、苄普地尔、克仑硫卓、地尔硫卓、芬地林、加洛帕米、米贝地尔、异戊烯胺、司莫地尔、特罗地林、维拉帕米、阿雷地平、巴尼地平、贝尼地平、西尼地平、依福地平、依高地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、乐卡地平、马尼地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、桂利嗪、氟桂利嗪、利多氟嗪、洛美利嗪、苄环烷、依他苯酮、哌克昔林及氟司必林。在本发明的一具体态样中，CCB为氨氯地平。氨氯地平的光学异构物、镜像异构物、非镜像异构物、外消旋物或消旋混合物、医药可接受盐或医药可接受酯任一者均可用于本发明。在一具体态样中，是于本发明中使用氨氯地平的外消旋混合物或(R，S)-氨氯地平。在一较佳具体态样中，是于本发明中使用一实质上光学纯的(S)-(-)_氨氯 地平，如实质上光学纯的(s)-(-)-氨氯地平苯磺酸盐、(s)-(-)-氨氯地平甲磺酸盐或(s)-(-)-氨氯地平马来酸盐。根据本发明的实施态样，右美沙芬与CCB可在同一医药组合物中一起投予，或在不同的医药组合物分别投予，只要DM及CCB的给剂时程表在时间上有所重迭即可。在本发明的一具体实施态样中，CCB及DM系以在同一医药组合物(如包含CCB及DM两者的剂型)或在不同的医药组合物(如各别包含CCB及DM的分离剂型)中CCB DM为 I : O. 5 至 I : 100，例如 I : 1、1 5、1 10、1 20、1 30、1 40、1 50、1 60、I 70、1 80、1 90或I : 100的剂量比投予。本发明的另一一般性观点是关于一种治疗个体高血压或其相关症状的医药组合物，其包含有效量右美沙芬、有效量钙离子通道阻断剂及医药可接受载体。本发明的实施态样亦关于一种治疗个体高血压或其相关症状的医药组合物，其包含有效量钙离子通道阻断剂、有效量NADPH氧化酶抑制剂及医药可接受载体。如前文所述的任一可有效治疗个体高血压的CCB均可以用于本发明。可用于本案的NADPH氧化酶抑制剂的实例包括但不限于gp91ds_tat、夹竹桃麻素、二伸苯基碘、胺乙基苯磺酰氟、S17834、PR39、蛋白激酶C抑制剂、VAS2870、血管收缩素转化酶抑制剂类、血管收缩素受体阻断剂类、斯达汀类药物及右美沙芬。根据本发明具体态样的医药组合物可选择性包含其它治疗活性成分，如另一类的降血压剂。本发明的具体态样亦关于治疗个体高血压或其相关症状的方法。这些方法包含对该个体投予有效量NADPH氧化酶抑制剂(如右美沙芬)及有效量CCB (如氨氯地平)。该NADPH氧化酶抑制剂及CCB可在单一医药组合物中一起投予，或在大约相同的时间分别投予，或以不同的给剂时程表分别投予。以上投予方式必要的是，NADPH氧化酶抑制剂及CCB的给剂时程表在时间上有所重迭而因此可同时进行。本发明具体态样的方法可选择性包含投予该个体其它治疗活性成分，如另一类的降血压剂。无论是单独投予或与其它治疗剂组合投予，治疗活性成分均可藉由任何已知给药途径(包含口服、外用、非经口(包括皮下、静脉内、肌肉内及胸骨内注射或输注投予技术))来投予，或可藉由吸入喷雾或经直肠来投予，其可以剂量单位、或含有习知医药可接受载体及任一这类剂量单位的医药组合物、或在本发明范围内的医药组合物投予。
用于口服的医药组合物包含固体形式，如丸剂、锭剂、膜衣锭(caplet)、硬质或软质胶囊(各包含立即释放、定时释放及持续释放的制剂)以及口含锭(lozenge)及可分散粉末或颗粒剂。适用于口服的医药组合物的液体形式包含溶液、糖浆、酏剂、乳化液、以及水性或油性悬浮液。以上剂型任一者均可用医药组合物制造技术中已知的方法或配混技术来加以制备。可在固体口服剂型的制造中刻意运用的医药可接受载体包含惰性稀释剂(如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠)、粒化剂或崩散剂(如玉米淀粉或藻酸)、黏合剂(如淀粉、明胶或阿拉伯胶)，以及润滑剂(如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石)。如有需要，适用于口服给药的固体医药组合物可进一步包含一或多种甜味剂、风味剂、着色剂或防腐剂，以提供能够吸引人或可口的制剂。在剂型为锭剂或丸剂的实施态样中，其可以是未经包覆或经包覆的，若经包覆，则可用任何已知技术加以包覆。此外，若是刻意提供的包覆层，则可由已知技术来配制或施用，故其包覆层可延迟锭剂或丸剂的崩解，而因此延迟有效成分的吸收，藉此提供一种能在长时间内提供持续的治疗或预防作用的控制释出及/或持续释出剂型。举例来说，该锭剂 或丸剂可包含一内部剂量组成分及一外部剂量组成分，后者是呈前者外部封套的形式。用以在胃中防止崩解并使内部组成分实质完整地进入十二指肠或使之延迟释出的肠溶层可分隔这两种组成分。多种材料均可用于这类肠溶层或包覆层，包含多种聚合酸(polymericacid)、虫胶、鲸蜡醇及乙酸纤维素。或者，在想要这种控制释出及持续释出的实施态样中，可藉由任何已知方法将锭剂、丸剂或胶囊配制为渗透泵剂型。适用于口服的医药组合物也可以硬质或软质明胶胶囊来呈现，其中在前者的情况下，活性成分可与惰性固体稀释剂(如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或者在后者的情况下，其可与水或易混合的溶剂(如丙二醇、PEG及乙醇)或油介质(如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。水性悬浮液可制备为含有与适用于制造水性悬浮液的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂包含悬浮剂(如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄蓍胶及阿拉伯胶、葡聚醣、聚乙烯基吡咯烷酮或明胶)；以及分散剂或湿润剂(如卵磷脂、聚氧乙烯硬脂酸酯、十七碳伸乙基氧基鲸蜡醇、聚氧乙烯山梨醇单油酸酯、聚乙烯山梨糖醇酐单油酸酯)。水性悬浮液亦可包含一或多种防腐剂(如对羟基苯甲酸的乙酯或正丙酯)、一或多种着色剂、一或多种风味剂、以及一或多种甜味剂(如蔗糖、糖精或阿斯巴甜)。油性悬浮液可藉由将活性成分悬浮于植物油(如棉籽油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(如液体石蜡)中制备得出。油性悬浮液可含有增稠剂(如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇)。可添加甜味剂，诸如上述所说明的，以及风味剂来提供可口的口服制剂。这种油性悬浮液可藉由包含抗氧化剂(如抗坏血酸)来防腐。适用于制备用于口服的医药组合物的可分散粉末及颗粒剂能够提供与分散剂或润湿剂、悬浮剂及一或多种防腐剂混合的活性成分，以上各项都如前文所述。如有需要，亦可包含甜味剂、风味剂或着色剂。适用于口服的医药组合物亦可以水包油的乳化液来呈现。油相可为如前文所述的植物油或矿物油，或其混合物。适用的乳化剂可为自然产出的磷脂(如大豆、卵磷脂、山梨糖醇酐单油酸酯、或聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯)。乳化液亦可包含甜味剂或风味剂。
糖浆及酏剂可与甜味剂(如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖)共同配制。这类制剂亦可含有缓和剂、防腐剂、风味剂或着色剂。该医药组合物可进一步以适用于非经口给药(即注射或输注)的形式。可注射的水状或油状悬浮液为无菌，且可根据已知方法而使用该适当的分散剂、润湿剂及悬浮剂来配制。也可使用非经口可接受的稀释剂或溶剂，如1，3_ 丁二醇、水、林格氏液及等渗氯化钠。亦可使用共溶剂(cosolvent)，如乙醇，丙二醇或聚乙二醇。此外，无菌的不挥发油常在可注射或可输注的溶液中用作溶剂或悬浮媒剂，它们可包含任何无刺激性的不挥发油，如任一人工合成的单甘油酯或二甘油酯。亦可在可注射或可输注的溶液制剂中使用脂肪酸，如油酸。医药组合物亦可用栓剂形式呈现。栓剂可藉由混合活性成分、任何其它理想的治疗剂及适用的无刺激性赋形剂来配制，该赋形剂在室温下为固体但在体温下会融化，从而释放出活性成分。适用材料包含可可脂及聚乙二醇。在外用部分，可配制含有活性成分的乳霜、药膏、凝胶、溶液或悬浮液。本文中的外 用包含漱口水(mouth wash)及漱口药(gargle)。外用制剂可包含共溶剂、乳化剂、渗透促进剂、防腐剂、软化剂等。根据本发明实施态样的活性成分亦可以呈脂质体递送系统形式如单层小微泡(smalIunilamelIar vesicle)、单层大微泡(large unilamellar vesicle)、多层微泡(multilamellarvesicle)的医药组合物提供。脂质体可由多种脂类形成,其包括但不限于两亲媒性脂类(如磷脂酰胆碱类、神经鞘磷脂类、磷脂酰乙醇胺类、磷脂酰胆碱类、心磷脂类、磷脂酰丝氨酸类)、磷脂酰甘油类、磷脂酸类、磷脂酰肌醇类、二酰基三甲基铵丙烷类、二酰基二甲基铵丙烷类及硬脂胺)、中性脂类(如甘油三酸脂)、及其组合。它们可含有胆固醇或不含胆固醇。根据本发明实施态样的医药组合物较佳是配制成口服给药。该医药组合物可适切地以剂型来呈现，并由药剂学技术领域所知的任一方法根据本案的揭露来加以制备。一般来说，医药组合物的制备是将活性成分与液态载剂或细分的固态载剂或二者均匀、密切地混和，之后视其需要，将产物塑造为所需的样式。拟被包含在剂型内的治疗活性成分的量将取决于接受治疗的患者、给药模式及所需给药剂量。代表性医药组合物一般将会包含由约O. Olmg至约lOOOmg、由约0. Img至500mg、由约Img至约IOOmg或由约IOmg至约IOOmg的活性成分。在本发明的一具体实施态样中，口服给药的各剂型(如丸剂、锭剂、膜衣锭、硬质或软质胶囊)包含约IOmg至约IOOmg的NADPH氧化酶抑制剂(如DM)。各剂型可进一步包含IOmg至约IOOmg的CYP2D6抑制剂(如奎尼丁)。各剂型可另外包含约0. 5mg至约IOmg的 CCB (如 AM)。在本发明的另一项具体实施态样中，口服给药的各剂型(如丸剂、锭剂、膜衣锭、硬质或软质胶囊)所包含的CCB (如AM) NADPH氧化酶抑制剂(如DM)之比为I : 0. 5到I 100、如 I : 1、1 5、1 10、1 20、1 30、1 40、1 50、1 60、1 70、1 80、I : 90 或 I : 100。在使用口服医药组合物的情况下，本发明所用NADPH氧化酶抑制剂(如右美沙芬)的合适剂量范围为由约0. Img至约500mg每日总剂量，其是每日一次在早上给药，如有需要，可分剂投予。较佳而言，在约Img至约300mg之间的剂量范围是以每日一次给药给予，如有需要，可分剂投予；最佳而言，在约IOmg至约IOOmg之间或在约20mg至约50mg之间的剂量范围是以每日一次给药给予，如有需要，可分剂投予。视情况，患者可从低于至在此剂量范围内向上滴定到满意地控制症状或血压。在使用口服医药组合物的情况下，本发明所用CCB (如氨氯地平)的合适剂量范围为由约O. Olmg至约100. Omg每日总剂量，其是每日一次在早上给药，如有需要，可分剂投予。较佳而言，在约O. 5mg至约20. Omg之间的剂量范围是以每日一次给药投予，如有需要，可分剂投予；最佳而言，在约O. 5mg至约10. Omg之间的剂量范围是以每日一次给药投予，如有需要，可分剂投予。视情况，患者可从低于至在此剂量范围内向上滴定到满意地控制症状或血压。在参考以下非限制性实施例后，将可更加理解本发明，但发明所属领域技术人员将很容易理解这些实施例只是说明性质，后附申请专利范围将描述得更加全面。实施例I :对右美沙芬及氨氯地平的单一药物治疗及组合药物治疗的动物研究在自发性高血压大鼠(高血压的动物模型)中进行右美沙芬及氨氯地平的单一药物治疗及组合药物治疗的活体内研究，以测量及比较其降血压效果及耐受度。同样的研究可以其它NADPH氧化酶抑制剂及CCB来进行。材料与方法动物本研究符合美国国家卫生研究院所公布的实验动物的照护及使用指南(NIH出版物编号85-23，1996年修订)的规范，且符合台北荣民总医院现行法规。在这项研究中，使用了 18周大的雄性血压正常的Wistar Kyoto大鼠(WKY)及自发性高血压大鼠(spontaneoushypertensive rat, SHR)。将未经治疗的WKY及SHR大鼠与经氨氯地平(l、5mg/kg/天)或右美沙芬(1、5、25mg/kg/天)治疗及经上述剂量的矩阵组合的固定剂量组合(AM+DM)治疗的SHR大鼠进行比较，治疗时间为4周。所有治疗组群系列于表1，包括SHR大鼠的Gl G12，以及WKY大鼠的GO作为对照组。表1，治疗组群
~治疗 *~ AOAlA2
DOGlG5G9
~DlG2G6GlO
D2G3G7GU
D3G4G8G12* 氨氯地平治疗A0 :不给药；A1 lmg/kg/ 天；A2 5mg/kg/ 天。右美沙芬治疗D0:不给药；D1 lmg/kg/ 天；D2 5mg/kg/ 天；D3 25mg/kg/ 天。实验设计
根据上表1，将大鼠分为下列实验组群GO =WKY作为对照组(正常血压大鼠，不给药，η = 10):SHR(高血压大鼠，不给药，η = 10)G2 SHR+D1 (DM lmg/kg/ 天,η = 10)G3 SHR+D2 (DM 5mg/kg/ 天，n = 10)G4 SHR+D3 (DM 25mg/kg/ 天，n = 10)SHR+A1 (AM lmg/kg/ 天,n = 10) ’
G6 SHR+A1+D1 (AM lmg/kg/ 天 +DM lmg/kg/ 天,n = 10) G7 SHR+A1+D2 (AM lmg/kg/ 天+DM 5mg/kg/ 天，n = 10)G8 SHR+A1+D3 (AM lmg/kg/ 天+DM 25mg/kg/ 天，n = 10)G9 SHR+A2 (AM 5mg/kg/ 天,n = 10)GlO SHR+A2+D1 (AM 5mg/kg/ 天 +DM lmg/kg/ 天,n = 10)Gll SHR+A2+D2 (AM 5mg/kg/ 天+DM 5mg/kg/ 天,n = 10)G12 SHR+A2+D3 (AM lmg/kg/ 天+DM 25mg/kg/ 天，n = 10)对照组大鼠(GO及Gl)是灌食作为媒剂(vehicle)的1%甲基纤维素溶液(ImL/kg)。而AM及DM则是悬浮于1%甲基纤维素溶液中，并以lmL/kg的量灌食投予。所有化合物均给药4周。在治疗前及给药后第二周和第四周测量动脉血压并进行采血。血压测定使用尾部环带充气法(tail-cuff method),在清醒大鼠身上用自动血压计测量动脉血压。测量前，将动物置于暖室(约34°C) 30分钟，这个步骤的目的是使动物平静下来，并使尾部血管扩张。对每只动物测量至少三次动脉血压。压力变化是以基线值的百分比来呈现。生物化学米用全自动生化分析仪(SpotchemTM SP 4410Kyoto Daiichi Kagaku Co. Ltd.)来测量总胆固醇、LDL-胆固醇、ALT、AST及肌酸酐。血清氧化压力及发炎标记该氧化剂系统包含酶(如超氧化物歧化酶，过氧化氢酶(catalase)，谷胱甘肽过氧化酶(glutathionine peroxidase))、大分子(如白蛋白、血衆铜蓝蛋白及铁蛋白)、小分子(如抗坏血酸，<1-生育酹、0-胡萝卜素、还原态谷胱甘肽(reduced gluthionine)、尿酸及胆红素)。内源性及来自食品的抗氧化剂的总和代表系统的整体抗氧化剂活性。血浆、血清、尿液、唾液或细胞溶解产物(cell lysate)的整体抗氧化能力或整体抗氧化状态(TAS，mmol/L)可用市售试剂盒套组并依套组中的方法来测量,如Antioxidant Assay Kit (CatNo. 709001, Cayman)或 Total Antioxidant Status (Randox Lab Ltd),其结果以 mmol/L 表
/Jn ο此外也进行下列评估血清过氧硝酸盐(peroxynitrate) (3_硝基酪氨酸,3_NT)、8-羟基脱氧鸟苷(8-0HdG)、内皮素-l(ET-l)、超氧化物歧化酶(SOD)及谷胱甘肽过氧化酶(GPx)的活性(IU/g Hb)。硝基酪氨酸是在活性代谢产物NO存在的情况下形成。有多种途径会产生硝基酪氨酸，包括形成过氧亚硝酸盐的途径在内。因为硝基酪氨酸是过氧亚硝酸盐氧化反应的稳定终产物，评估其血浆浓度可作为活体内NO依变性损害的标记。在多种发炎状况一直都可检测到硝基酪氨酸的存在，该发炎状况包含动脉粥状硬化斑块、乳糜泻、类风湿性关节炎、慢性肾衰竭及败血性休克。硝基酪氨酸也曾被定义为一发炎标记(marker)。在正常血浆中，会有少量、无法检测的硝基酪氨酸存在。可使用市售试剂盒套组对血浆及其它生物样本进行硝基酪氨酸的定量测定，如 Nitrotyrosine ELISA kit (Hycult Biotech, HK501)。活性氧族及氮族所造成的DNA氧化损伤产生8-OHdG，其可作为氧化压力的既定标记。8-OHdG的增加与高血压有关，此外亦与老化及许多其它病况(如癌症及糖尿病)有关。可使用市售试剂盒套组对血浆及其它生物样本进行8-OHdG的定量测定，如8-hydroxy-2-deoxy Guanosine EIA Kit (Cayman, Cat No. 589320 或 589321)。血浆内皮素I (ET-I)是一种有21个氨基酸残基的肽，是目前已知最具潜力的血管收缩剂物质。ET-I已经证明对平滑肌细胞、纤维母细胞的具有效作用，且参与许多疾病的进程，尤其是心血管疾病。现已显示，它在郁血性心衰竭、肾衰竭及肺高血压扮演重要角色。可 使用市售试剂盒套组对血衆及其它生物样本进行ET-I的定量测定,如Endothelin-IAssayKit(L) (IBL, Code No. 27165)。亦可用市售酶联免疫吸附分析法(ELISA) (Quantikine,R&D Systems,USA)试剂盒套组并依制造商的指示对3-NT、8-0HdG、ET-I进行重复测量。这些测定是根据双位点ELISA三明治法(two-site ELISA sandwich format)使用两种针对MMP的不同抗原决定基(epitope)的抗体来进行。在96孔微孔盘中预先涂覆MMP的抗体。将血浆样本加入到微孔盘，再加以检测与以辣根过氧化酶共轭结合的抗体。然后使用四甲基联苯胺(TMB)受质。藉由加入硫酸使过氧化物-TMB反应终止，并在微孔盘分光光度计于450nm测量所得的颜色。这样将100 μ L样本用工作标准品重复分析，并以微孔盘读取仪(Asys-Hitech, Austria)进行测量。在建立标准曲线后，再以微孔盘读取仪的软件(version 3 · I, Asys-Hitech, Austria)测定样本的数值。SOD及GPx的活性是以IU/g Hb表示，其是以市售试剂盒套组(分别是购自RandoxLab Ltd, Crumlin, UK 的 Ransod 及 Ransel)进行测定。脂质过氧化反应的产物，即丙二醛(MDA)，是以硫代巴比妥酸(TBA)测定法来进行测定。测定的混合物是由下列成分组成0. ImL血清、O. 4mL O. 9% NaCUO. 5mL 3%十二烷基硫酸钠(SDS)及3mL TBA试剂(含等量的O. 8% TBA水溶液及醋酸)；上述混合物于95°C加热75分钟后，之后加入ImL 0.9%冷似(1，并以51^正丁醇萃取。于4°C在730g离心15分钟，用分光光度计在532nm分析其有机相，以1，1，3，3_四甲氧基丙烷作为外部标准品。结果系以μ mol/L的MDA表不。测量时间点在治疗前及给药后第二周和第四周测量动脉血压并进行采血(图6)。统计分析结果以平均值土标准差来表示。使用Kolmogorov-Smirnov检定与Lilliefors检定来确认分布的常态。以变异数分析(ANOVA)进行统计评估，并以最小显著差异法(LSD)测试的方式进行事后比较。如果数据并非常态分布，则以ANOVA(KruSkall-WalliS)及Mann-Whitney U检定来进行统计评估。当p < O. 05时,则认为有显著差异。表2列出了对照组(即WKY及SHR大鼠)在接受空白治疗(1%甲基纤维素溶液)前、后测量所得的血压。如表2所示，在两个测量点测得的血压一般保持不变。表2，对照组的血压测量
权利要求
1.一种治疗个体高血压或其相关症状的方法，该方法包括对所述个体投予包含有效量右美沙芬及医药可接受载体的医药组合物。
2.如权利要求I所述的方法，其中所述有效量包含约O.Img/天至约500mg/天的右美沙芬。
3.如权利要求I所述的方法，其中所述医药组合物是藉由下列方式投予静脉输注、经皮递送或以锭剂或胶囊口服。
4.如权利要求I所述的方法，其进一步包括对所述个体投予CYP2D6抑制剂，该CYP2D6抑制剂可有效延长右美沙芬在个体体内的半衰期。
5.一种治疗个体高血压或其相关症状的医药组合物，其包含有效量右美沙芬、有效量钙离子通道阻断剂及医药可接受载体。
6.如权利要求5所述的医药组合物，其中所述钙离子通道阻断剂选自由下列各项所组成的群组氨氯地平、苄普地尔、克仑硫卓、地尔硫卓、芬地林、加洛帕米、米贝地尔、异戊烯胺、司莫地尔、特罗地林、维拉帕米、阿雷地平、巴尼地平、贝尼地平、西尼地平、依福地平、依高地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、乐卡地平、马尼地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、桂利嗪、氟桂利嗪、利多氟嗪、洛美利嗪、苄环烷、依他苯酮、哌克昔林及氟司必林。
7.如权利要求5所述的医药组合物,其包含每剂型约O.Img至约500mg的右美沙芬及约O. Olmg至约IOOmg的I丐离子通道阻断剂。
8.如权利要求5所述的医药组合物，其包含每剂型约Img至约300mg的右美沙芬及约O. 5mg至约20mg的钙离子通道阻断剂。
9.一种治疗个体高血压或其相关症状的方法，其包括对所述个体投予有效量右美沙芬及有效量钙离子通道阻断剂。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述右美沙芬及钙离子通道阻断剂是以包含有效量右美沙芬、有效量钙离子通道阻断剂及医药可接受载体的医药组合物投予。
11.如权利要求9所述的方法，其进一步包括对所述个体投予CYP2D6抑制剂，该CYP2D6抑制剂可有效延长右美沙芬在个体体内的半衰期。
12.如权利要求9所述的方法，其中所述钙离子通道阻断剂及右美沙芬是以钙离子通道阻断剂右美沙芬为I : O. 5至I : 100的剂量比来投予。
13.一种治疗个体高血压或其相关症状的医药组合物，其包含有效量右美沙芬、有效量氨氯地平及医药可接受载体。
14.如权利要求13所述的医药组合物,其包含每剂型约O.Img至约500mg的右美沙芬及约O. Olmg至约IOOmg的氨氯地平。
15.如权利要求13所述的医药组合物,其包含每剂型约IOmg至约IOOmg的右美沙芬及约 O. 5mg至约20mg的氨氯地平。
16.如权利要求13所述的医药组合物，其中所述氨氯地平为实质上光学纯的S-(-)_氨氯地平。
17.如权利要求13所述的医药组合物，其中所述氨氯地平为(R，S)-氨氯地平。
18.如权利要求13所述的医药组合物，其包含I: O. 5至I : 100的氨氯地平右美沙芬比。
19.一种治疗个体高血压或其相关症状的方法，其包括对所述个体投予有效量右美沙芬及有效量氨氯地平。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述右美沙芬及氨氯地平是以包含有效量右美沙芬、有效量氨氯地平及医药可接受载体的医药组合物投予。
21.如权利要求19所述的方法，其进一步包括对所述个体投予CYP2D6抑制剂，该CYP2D6抑制剂可有效延长右美沙芬在个体体内的半衰期。
22.—种治疗个体高血压或其相关症状的医药组合物，该医药组合物包含有效量钙离子通道阻断剂、有效量NADPH氧化酶抑制剂及医药可接受载体。
23.如权利要求22所述的医药组合物，其中所述钙离子通道阻断剂选自由下列各项所组成的群组氨氯地平、苄普地尔、克仑硫卓、地尔硫卓、芬地林、加洛帕米、米贝地尔、异戊烯胺、司莫地尔、特罗地林、维拉帕米、阿雷地平、巴尼地平、贝尼地平、西尼地平、依福地平、依高地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、乐卡地平、马尼地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、桂利嗪、氟桂利嗪、利多氟嗪、洛美利嗪、苄环烷、依他苯酮、哌克昔林及氟司必林；且其中所述NADPH氧化酶抑制剂选自由下列各项所组成的群组gp91ds-tat、夹竹桃麻素、二伸苯基碘、胺乙基苯磺酰氟、S17834、PR39、蛋白激酶C抑制齐U、VAS2870、血管收缩素转化酶抑制剂、血管收缩素受体阻断剂、斯达汀类及右美沙芬。
24.一种治疗个体高血压或其相关症状的方法，其包括对所述个体投予有效量钙离子通道阻断剂及有效量NADPH氧化酶抑制剂。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述钙离子通道阻断剂及NADPH氧化酶抑制剂是以包含有效量钙离子通道阻断剂、有效量NADPH氧化酶抑制剂及医药可接受载体的医药组合物投予。
全文摘要
右美沙芬被用来降低罹患高血压的个体血压，其是单独使用或与其它抗高血压剂合并使用。特定言之，右美沙芬与钙离子通道阻断剂(如氨氯地平)协同作用，而大大地改善于高血压的治疗，且不会或只会产生很小的副作用。
文档编号A61K31/485GK102869360SQ201180022318
公开日2013年1月9日 申请日期2011年4月29日 优先权日2010年5月3日
发明者陈肇文, 王锡杰, 庄欣怡 申请人:东生华制药股份有限公司