医药组合物及医药组合物的制造方法

专利名称：医药组合物及医药组合物的制造方法
技术领域：
本发明涉及一种作为过敏症的预防或治疗剂有效的医药组合物。本发明特别是涉及一种变应原的稳定性优异、储存及操作等的便利性优异的医药组合物及医药组合物的制造方法。
背景技术：
作为对花粉过敏等过敏性疾病的治疗，目前，大部分为使用抗组胺剂的对症疗法，但是，近年来，作为可以根治过敏性疾病的治疗方法，脱敏疗法备受瞩目。认为脱敏疗法通常需要2 3年左右的长期给药，从该观点考虑，需要进一步改善护理者及患者的QOL (生活品质)那样的剂型。
现在，特异性脱敏疗法用制剂大部分是用于皮下注射的注射剂。但是，通过皮下注射进行的特异性脱敏疗法存在如下问题过敏性休克的危险性、通过医务工作者给药的必要性、长期频繁到医院去的必要性、由注射引起的疼痛感、需要冷
藏保管等。针对上述情况，近年来，欧美国家市售有用于舌下给药的液体制剂及片剂，因其副作用小和简便而备受瞩目。但是，通过液体制剂的舌下给药进行的特异性脱敏疗法存在给药量不准确、需要冷藏保管等问题。另外，通过片剂的舌下给药进行的特异性脱敏疗法存在误服、难以调节给药量、携带性差、由残渣引起的口腔内的不适感等问题。另外，在变应原的制剂化中，需要稳定地保存变应原、即将生物学活性的损失抑制在最小限度。作为这样的变应原的制剂化技术，例如，专利文献I提出了，对包含作为稳定剂的选自由葡萄糖、麦芽酮糖、异麦芽酮糖、乳酮糖、蔗糖、麦芽糖、乳糖、山梨糖醇、异麦芽糖、麦芽糖醇、乳糖醇、益寿糖(palatinit)、海藻糖、棉籽糖、水苏糖、松三糖及葡聚糖构成的组中的玻璃化多元醇(glass forming polyol)的生物学样品进行干燥，以使其可以以具有高粘性的液体的形式保存。另外，例如，作为与专利文献I同样的技术，例如，专利文献2提出了一种包含蔗糖或海藻糖作为第一成分、包含选自由甘露糖醇、棉籽糖、乳糖醇、山梨糖醇及乳糖酸构成的组中的这些糖作为第二成分的生物学样品的高粘度液体。另外，例如，专利文献3中，作为用于使蛋白质稳定化或可溶化的方法，提出了接触糖聚合物衍生物，作为该糖聚合物衍生物，可列举赤藓糖、苏阿糖、核糖、阿拉伯糖、木糖、来苏糖、阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古罗糖、艾杜糖、半乳糖、塔罗糖、阿洛酮糖、果糖、山梨糖、塔格糖、木酮糖、核酮糖。另外，例如，专利文献4中，作为用于蛋白质剂的稳定化的组合物，提出了包含表面活性剂、两种氨基酸、二糖类及乙二胺四乙酸的组合物，作为二糖类，可列举蔗糖、海藻糖或乳糖。另外，例如，专利文献5中提出了一种包含至少一种氨基酸、至少一种糖及至少一种多胺的稳定剂组合物，作为其糖，可列举葡萄糖、乳糖、麦芽醇、海藻糖、山梨糖醇、甘露糖醇。另外，例如，专利文献6中，作为使液体疫苗稳定化的方法，提出了添加海藻糖。进而，作为变应原的制剂化技术，提出了使用添加了稳定剂、赋形剂的冷冻干燥剂的方法。例如，专利文献7中提出了一种医药组合物，其通过对含有明胶及甘露糖醇或者淀粉及甘露糖醇作为稳定剂的溶液进行冷冻干燥，使梯牧草花粉变应原稳定化。在对比文件7中提出了，在对含有基体的溶液进行固化之前，为了防止变应原改性、沉淀、保证形成稳定的产物，优选对PH进行调节，并且提出了溶液的pH优选为3. 5 10、更优选为4 9、最优选为6 9。另外，例如，专利文献8中提出了一种医药组合物，其通过对含有作为稳定剂的甘露糖醇及作为PH调节剂的磷酸钠的溶液进行冷冻干燥，使源于柳杉花粉变应原的肽稳定化。另外，例如，专利文献9中也提出了一种医药组合物，其通过对含有作为稳定剂的甘露糖醇及作为PH调节剂的乙酸的溶液进行冷冻干燥，使柳杉花粉主要变应原的基因重组蛋白质稳定化。此外，还提出过一种医药组合物，其通过对含有聚乙二醇4000、聚山梨酯80及蔗糖的溶液进行冷冻干燥而使螨主要变应原的基因重组蛋白质稳定化。 但是，变应原的热稳定性差，现有的变应原的制剂化技术难以稳定地储存及输送变应原。现有技术文献专利文献专利文献I:日本特表2006-504801号公报专利文献2:日本特表2007-535514号公报专利文献3:日本特表2008-501639号公报专利文献4:日本特表2006-528137号公报专利文献5:日本特表2008-532977号公报专利文献6:日本特表2002-540079号公报专利文献7:日本特表2006-513269号公报专利文献8:日本特许第4179422号专利文献9:日本特许第3932272号

发明内容
发明要解决的问题本发明的课题在于，鉴于上述现状，提供可以稳定地储存及输送热稳定性差的变应原的医药组合物、该医药组合物的制造方法。用于解决问题的方案本发明人等为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现，通过含有选自由有机酸盐、无机酸盐及PH调节剂构成的组中的至少一种作为稳定剂并调节pH，即使是热稳定性差的变应原也可以稳定地储存及输送，从而完成了本发明。S卩，本发明提供一种医药组合物，其特征在于，其含有变应原和选自由有机酸盐、无机酸盐及PH调节剂构成的组中的至少一种。在本发明的医药组合物中，上述有机酸盐优选含有选自由乳酸钙、柠檬酸钠、柠檬酸钙、苹果酸钠、甘草酸二钾、甘草酸二钠、葡糖酸钙、葡糖酸钠、葡糖酸镁、硬脂酰富马酸钠、酒石酸钠、酒石酸钠钾、琥珀酸二钠、乙酸钠、L-天冬氨酸钠及L-抗坏血酸钠构成的组中的至少一种有机酸盐。另外，上述无机酸盐优选含有选自由碳酸钙、(无水)磷酸氢钙、碳酸镁、硅酸钙、硅酸镁、偏硅酸铝酸镁、合成硅酸铝、碳酸氢钠、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、碳酸氢钾、磷酸二氢钾及磷酸二氢钙构成的组中的至少一种有机酸盐。另外，本发明的医药组合物优选变应原为柳杉花粉变应原蛋白质。另外，本发明的医药组合物优选进一步含有明胶。另外，本发明的医药组合物优选进一步含有水。另外，上述pH调节剂优选为将pH调节至5. 5 8. 5的范围内的pH调节剂。 另外，本发明的医药组合物优选pH调节剂含有选自由乙酸、磷酸或硼酸或这些酸的混合物、氢氧化钠及碳酸钠构成的组中的至少一种PH调节剂。另外，本发明的医药组合物优选不含水。另外，本发明的医药组合物优选为固体制剂、液体制剂或胶状制剂。另外，本发明的医药组合物优选用于经口给药。另外，本发明的医药组合物优选用于脱敏疗法。 另外，本发明的医药组合物优选用于皮下注射。另外，本发明还提供一种医药组合物的制造方法，其特征在于，包含如下工序使变应原和选自由有机酸盐、无机酸盐及PH调节剂构成的组中的至少一种溶解于水中，得到含变应原水溶液的工序；及使所述含变应原水溶液冷冻干燥的工序。对于本发明的医药组合物的制造方法而言，优选进一步使明胶溶解在上述含变应原水溶液中。另外，上述含变应原水溶液的pH优选在5. 5 8. 5的范围内。下面，详细说明本发明。本发明的医药组合物含有变应原和选自由有机酸盐、无机酸盐及pH调节剂构成的组中的至少一种。在本发明的医药组合物中，上述有机酸盐及无机酸盐是发挥提高变应原的稳定性的作用的材料。另外，在本发明的医药组合物中，上述pH调节剂是对本发明的医药组合物的pH进行调节的材料，其通过将本发明的医药组合物的PH调节至特定的范围内，即使是热稳定性差的变应原也可以稳定地储存及输送。在本发明的医药组合物中，作为上述有机酸盐，例如，优选含有选自由乳酸钙、柠檬酸钠、柠檬酸钙、苹果酸钠、甘草酸二钾、甘草酸二钠、葡糖酸钙、葡糖酸钠、葡糖酸镁、硬脂酰富马酸钠、酒石酸钠、酒石酸钠钾、琥珀酸二钠、乙酸钠、L-天冬氨酸钠及L-抗坏血酸钠构成的组中的至少一种有机酸盐。另外，在本发明中，作为上述有机酸盐，例如，也可以以有机酸和氯化钠、氯化钙、氯化镁、氯化钾等的组合的形式使用形成与医药组合物中上述的有机酸盐同等的有机酸盐的组合。另外，作为上述无机酸盐，例如，优选含有选自由碳酸钙、(无水)磷酸氢钙、碳酸镁、硅酸钙、硅酸镁、偏硅酸铝酸镁、合成硅酸铝、碳酸氢钠、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、碳酸氢钾、磷酸二氢钾及磷酸二氢钙构成的组中的至少一种无机酸盐。另外，在本发明中，作为上述无机酸盐，例如，也可以以无机酸和氯化钠、氯化钙、氯化镁、氯化钾等的组合的形式使用形成与医药组合物中上述的无机酸盐同等的无机酸盐的组合。另外，由于变应原通常为低pH材料，因此，在本发明中，优选使用可以维持变应原的低PH的有机酸盐及/或无机酸盐，具体而言，优选使用PH低于5. 5的有机酸盐及/或无机酸盐。作为在维持上述变应原的低pH的情况下可以使该变应原稳定化的有机酸盐，可列举例如乳酸钙(PH4. 8)、甘草酸二钾(pH4. 7)、酒石酸钠(？113.8)、抗坏血酸钠(？册.0)、苹果酸钠(PH5.4)、硬脂酰富马酸钠(pH4. I)等。这些有机酸盐可以单独使用，也可以两种以上并用。另外，作为在维持上述变应原的低pH的情况下可以使该变应原稳定化的无机酸 盐，可列举例如合成硅酸铝(PH4. 6)、磷酸二氢钠(pH4. 4)、磷酸二氢钙(pH4. I)、磷酸二氢钾(pH4. 4)等。这些无机酸盐可以单独使用，也可以两种以上并用。作为上述有机酸盐及/或无机酸盐的添加量，例如，在以注射剂的形式使用本发明的医药组合物的情况下，优选为0. I 5重量％。当其添加量低于0. I重量％时，对变应原的稳定化效果弱，另一方面，当其添加量超过5重量％时，因有机酸盐、无机酸盐的性质而异，但有可能会造成安全性问题。另外，在以经口液体制剂的形式使用本发明的医药组合物的情况下，上述有机酸盐及/或无机酸盐的添加量优选为0. I 20重量％。当其添加量低于0. I重量％时,对变应原的稳定化效果弱，另一方面，当其添加量超过20重量％时，因有机酸盐、无机酸盐的性质而异，但有可能会有结晶析出。另外，在以固体制剂的形式使用本发明的医药组合物的情况下，上述有机酸盐及/或无机酸盐的添加量优选为0. I 30重量％。当其添加量低于0. I重量％时，对变应原的稳定化效果弱，另一方面，当其添加量超过30重量％时，有机酸盐、无机酸盐的物性有可能会对固体制剂产生影响。另外，在本发明的医药组合物中，作为上述pH调节剂，优选为可以使pH为后述的范围的PH调节剂，而且优选为有经口给药使用经历的pH调节剂。作为这样的pH调节剂，例如，可列举有作为药品添加剂的经历的己二酸、氨水、盐酸、碳酸钠、稀盐酸、水合柠檬酸、甘氨酸、葡萄糖酸-S -内酯、葡糖酸、结晶磷酸二氢钠、琥拍酸、乙酸、乙酸铵、水合乙酸钠、二异丙醇胺、酒石酸、D-酒石酸、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钠、氢氧化镁、碳酸氢钠、水合碳酸钠、三异丙醇胺、三乙醇胺、二氧化碳、乳酸、乳酸钠液、冰乙酸、富马酸一钠、富马酸、丙酸钠、硼酸、硼酸铵、硼砂、马来酸、柠檬酸酐、无水磷酸一氢钠、无水磷酸二氢钠、葡甲胺、甲磺酸、单乙醇胺、硫酸、水合硫酸铝钾、DL-苹果酸、磷酸、磷酸三钠、磷酸二钾、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠等。这些PH调节剂可以单独使用，也可以两种以上并用。另外，对于上述pH调节剂，从本发明的医药组合物的制造上的观点考虑，优选为少量使用即可调节PH的pH调节剂。作为这样的pH调节剂，可列举有作为药品添加剂的经历的己二酸、氨水、盐酸、碳
酸钠、稀盐酸、水合柠檬酸、甘氨酸、葡糖酸-S -内酯、葡糖酸、结晶磷酸二氢钠、琥珀酸、乙酸、乙酸铵、水合乙酸钠、二异丙醇胺、酒石酸、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钠、氢氧化镁、碳酸氢钠、水合碳酸钠、三异丙醇胺、三乙醇胺、二氧化碳、乳酸、乳酸钠液、冰乙酸、富马酸、富马酸一钠、丙酸钠、硼酸、硼酸铵、硼砂、马来酸、柠檬酸酐、无水磷酸一氢钠、无水磷酸二氢钠、葡甲胺、甲磺酸、单乙醇胺、硫酸、水合硫酸铝钾、DL-苹果酸、磷酸、磷酸三钠、磷酸二钾、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠等。这些PH调节剂可以单独使用，也可以两种以上并用。另外，上述pH调节剂还优选为具有抑制蛋白质改性、聚集的效果的有机酸及有机酸盐。作为这样的PH调节剂，可列举例如水合柠檬酸、甘氨酸、葡萄糖酸-S-内酯、葡糖酸、琥珀酸、乙酸、水合乙酸钠、酒石酸、乳酸、冰乙酸、富马酸、富马酸一钠、丙酸钠、马来酸、柠檬酸酐、苹果酸等。进而，在本发明的医药组合物中，上述pH调节剂优选为缓冲能在后述的pH的范围内达到最大的缓冲液、包含具有抑制蛋白质改性、聚集的效果的有机酸或有机酸盐的缓冲溶液。具体而言，可列举例如柠檬酸缓冲液(包含柠檬酸及柠檬酸钠的混合物)、乙酸缓冲液(包含乙酸及乙酸钠的混合物)、柠檬酸-磷酸缓冲液(包含柠檬酸及磷酸氢二钠的混合 物)、磷酸缓冲液(包含磷酸二氢钠及磷酸氢二钠的混合物)等。另外，如果是在后述的pH的范围内，则也可以使用作为广域缓冲液的伯瑞坦-罗宾森(Britton-Robinson)缓冲液作为上述pH调节剂。作为上述伯瑞坦-罗宾森缓冲液，只要是使本发明的医药组合物为后述的PH的范围内的缓冲液即可，没有特别限制，例如，可优选使用乙酸磷酸硼酸=1 I 1(重量比)的混合物。其中，在本发明的医药组合物中，可优选使用包含选自由乙酸、磷酸或硼酸或者这些酸的混合物、氢氧化钠及碳酸钠构成的组中的至少一种的PH调节剂。另外，对于上述pH调节剂，例如，也可以以有机酸和氯化钠、氯化钙、氯化镁、氯化钾等的组合的形式使用形成与医药组合物中作为上述PH调节剂示例的有机酸盐同等的有机酸盐的组合。作为上述pH调节剂的含量，没有特别限制，优选以使本发明的医药组合物的pH为后述的范围内的形式进行适当调节。本发明中使用的上述变应原，是指与具有过敏疾病的人的抗体特异性反应的抗原，典型的为蛋白质。具体而言，可列举源于树木类的花粉的变应原(金合欢(golden acacia)、红棺木、美国白腊树、美国山毛榉、桦木、柊叶枫、山柳杉(mountain cedar)、红柳杉(red cedar)、白杨(common cottonwood)、丝柏、美洲榆、榔榆、日本道格拉斯冷杉、香枫、桉树、朴树、山胡桃树、椴树、糖枫、豆科灌木、桑树、橡树、橄榄树、美国山核桃树、胡椒树、松树、地中海女贞木、沙枣树、美洲桐木、臭椿、黑胡桃树、黑柳等)、源于草木类的花粉的变应原(木棉、狗牙草、肯塔基蓝草、无芒雀麦草、玉米大刍草(cultivated corn)、牛尾草、约翰逊草、燕麦草(cultivated oats)、野茅、小糠草、黑麦草、大米草、黄花茅、梯牧草、觅(careless weed)、藜草、普通苍耳、酸模草、秋麒麟草、扫帚草、羊腿藜、金盖草、荨麻、红根觅(pigwood)、车前草、三裂叶豚草、短豚草、西方猪草、钾猪毛草、蒿属植物、金雀花、小酸模(sheep sorrel)等)、源于虫的变应原(蚕、螨、蜜蜂、马蜂、蚂蚁、蟑螂等)、源于菌的变应原(链格孢菌、曲霉、肉毒杆菌、念珠菌、头孢霉、弯孢霉、黑附球菌、表皮癣菌、镰孢菌属、长蠕孢霉属、芽孢状单孢枝霉、毛霉菌、青霉菌、茎点菌属、出芽茁霉、根霉等)、源于动物的体毛的变应原(犬、猫、鸟等)、源于室内尘埃的变应原、源于食物的变应原等，只要是与具有过敏疾病的人的抗体发生特异性反应的抗原即可，没有特别限制。这里，目前，大量患者希望进行柳杉花粉过敏症的脱敏疗法。因此，在本发明的医药组合物中，作为上述变应原，优选为柳杉花粉变应原蛋白质。作为上述柳杉花粉变应原蛋白质，可列举如下的柳杉花粉变应原蛋白质包含选自以从柳杉花粉提取的具有与有过敏疾病的人的抗体发生特异性反应的抗原性的蛋白质、与该蛋白质的氨基酸序列的同源性高的蛋白质为有效成分而成的组中的一种以上蛋白质。作为上述由柳杉花粉提取的具有抗原性的蛋白质，可列举可以诱导柳杉花粉特异性IgE抗体产生那样的柳杉花粉中含有的蛋白质。该柳杉花粉中含有的蛋白质包含主要柳杉花粉变应原蛋白质和次要柳杉花粉变应原蛋白质。
需要说明的是，花粉中所含的几种柳杉花粉提取物内，将大多数患者有强烈过敏反应的成分称为主要柳杉花粉变应原蛋白质，将仅一部分患者有过敏反应的成分称为次要柳杉花粉变应原蛋白质。上述柳杉花粉变应原蛋白质可以是包含它们的液态，也可以是固体。这里，将液态的称为柳杉花粉提取物，在液态的柳杉花粉提取物的情况下，可以使用本发明中的上述有机酸盐及/或无机酸盐作为稳定剂，将本发明的医药组合物原样以注射剂或经口液体制剂的形式使用，也可以在本发明的医药组合物中进一步加入胶凝剂进行固态化而作成经口固体制剂。另外，将柳杉花粉提取物和上述有机酸盐及/或无机酸盐混合后，进行冷冻干燥等操作，由此可以将本发明的医药组合物作成经口固体制剂。作为上述柳杉花粉提取物，特别优选作为主要柳杉花粉变应原蛋白质的Cryjl、Cry j2及它们的混合物。另外，在本发明中，还优选不仅含有上述Cryjl及Cryj 2而且还含有次要柳杉花粉变应原蛋白质的作为柳杉花粉提取液的柳杉花粉提取物原样或稀释而成的提取物、或者使其冷冻干燥而成的固体物质。需要说明的是，实际上作为药品由鸟居药品株式会社销售有相当于上述柳杉花粉提取物的治疗用标准化变应原提取物皮下注射“T0RII”柳杉花粉200JAU/mL及治疗用标准化变应原提取物皮下注射“T0RII”柳杉花粉2000JAU/mL，可以使用该药品。这里,上述“JAU”是“日本变应原单位(Japanese Allergy Units)”的缩写，是指利用作为主要变应原蛋白质的Cryjl进行标准化的柳杉花粉变应原的效价。作为上述变应原的配合量，也因其性质等而异，但相对于本发明的医药组合物的总重量，通常为I X 10, 60重量％。低于I X 10,重量％时，有时不适于脱敏疗法，超过60重量％时，在将本发明的医药组合物作成膜状制剂时，有可能会使膜强度显著下降，膜的形状保持性产生问题。特别是在上述变应原为柳杉花粉变应原蛋白质并含有上述有机酸盐及/或无机酸盐的情况下，作为该柳杉花粉变应原蛋白质的配合量，也因其性质等而异，但相对于添加的上述有机酸盐及/或无机酸盐，优选为I X 10, 100重量％。超过100重量％时,在保管稳定性上，有机酸盐及/或无机酸盐有可能无法显示作为稳定剂的充分效果，低于IX 10_1Q重量％时，实用上可能无法得到最佳临床效果。对于本发明的医药组合物而言，在含有上述pH调节剂的情况下，优选pH在5. 5 8. 5的范围。当含有上述pH调节剂的本发明的医药组合物的pH在低于5. 5或大于8. 5的范围时，变应原的物理化学稳定性显著减少，造成安全性问题。需要说明的是，上述治疗用标准化变应原提取物的规格设定为PH 4 5。对于本发明的医药组合物的pH，可以利用上述的pH调节剂调节至上述范围。另外，在本发明的医药组合物含有上述有机酸盐及/或无机酸盐的情况下，优选pH在5. 0 9. 0的范围内。当含有上述有机酸盐及/或无机酸盐的本发明的医药组合物的PH在低于5. 0或大于9. 0的范围时，有时变应原的物理化学稳定性显著减少，造成安全性问题。更优选PH为6.0 8.0。另外，对于含有上述有机酸盐及/或无机酸盐的本发明的医药组合物，为了设定为上述PH范围，优选含有上述的pH调节剂。在本说明书中，“pH”是指通过以下方法测定的值。 在测定对象为液体制剂的情况下，使用pH测定仪(例如,株式会社堀场制作所制、PH计)，在25±2°C的温度下直接测定液体制剂的pH。另外，在测定对象为固体制剂(包括胶状制剂)的情况下，首先，取Ig固体制剂置于IOmL量瓶，用蒸馏水稀释至刻度。在30 35°C的恒温下进行搅拌直至固体制剂完全溶解而得到样品溶液。使用PH测定仪(例如，株式会社堀场制作所制、pH计)，在25±2°C的温度下测定得到的样品溶液的pH。本发明的医药组合物优选进一步含有水。通过进一步含有上述水，可以优选以后述的胶状制剂的形式使用本发明的医药组合物。需要说明的是，其理由将在后面叙述。另外，本发明的医药组合物优选含有明胶。上述明胶作为胶凝剂或稳定剂起作用，可列举将动物的皮、骨中含有的蛋白质利用酶进行分解提取而得到的明胶，例如，可以使用对源于猪、牛及鱼的明胶进行酸处理或碱处理而得到的任一种明胶。从上述的变应原的保管时稳定性的观点考虑，作为上述明胶，优选碱处理明胶，从其溶解性的观点考虑，优选水溶性明胶。另外，从近年来的BSE问题的观点考虑，作为上述明胶，优选源于鱼及源于猪的明胶。另外，上述明胶作为稳定剂添加的情况下，认为其添加量越多越优选，但依存于所要求的最终剂型。例如，在将本发明的医药组合物以注射剂的形式使用的情况下，作为上述明胶的添加量，优选为I 3重量％。低于I重量％时，对变应原的稳定化效果弱，超过3重量％时，有可能会因其粘性而造成实用上问题。另外，在将本发明的医药组合物以经口液体制剂的形式使用的情况下，作为上述明胶的添加量，优选为I 10重量％。低于I重量％时，对变应原的稳定化效果弱，超过10重量％时，有可能会因其粘性而造成实用上问题。另外，在将本发明的医药组合物以经口固体制剂的形式使用的情况下，作为上述明胶的添加量，优选为I 80重量％。低于I重量％时，对变应原的稳定化效果弱，超过80重量％时，存在经口给药时变应原的释放性变低，无法充分发挥效果的可能性。如上所述，本发明的医药组合物可以制备注射剂、经口液体制剂、经口固体制剂，在以这些剂型的形式使用的情况下，除了上述的材料以外，也可以根据要求适当使用赋形齐U、粘合剂、香料、掩味剂、甜味剂、着色剂、防腐剂、抗氧化剂、上述的有机酸盐及/或无机酸盐以外的稳定剂、表面活性剂等。作为这些材料，没有特别限制，可以使用目前公知的材料。另外，作为本发明的医药组合物的优选剂型，可列举例如固体制剂、液体制剂或胶状制剂。另外，本发明的医药组合物优选为皮下注射用、经口给药用或经口给药用的液体制剂。上述经口固体制剂包括片剂、糖衣片、散剂、颗粒剂、细粒剂、口腔内崩解片、口腔内粘贴齐IJ、胶状制齐IJ、膜剂，只要是经口、舌下、口腔给药的固体状的制剂即可，没有特别限·制。另外，本发明的医药组合物优选用于脱敏疗法。上述用于脱敏疗法的本发明的医药组合物优选为胶状制剂。作为上述胶状制剂，可列举在上述的本发明的医药组合物中含有水和作为胶凝剂的明胶的胶状制剂。上述胶状制剂可以优选用于需要控制过敏时间的口腔内脱敏疗法用，特别适于舌下脱敏疗法。另外，由于上述胶状制剂含有明胶和特定的稳定剂，因此可以稳定地维持变应原、特别是蛋白质、肽。作为上述胶状制剂的厚度，没有特别限制，优选为30 5000 iim。低于30iim时，从薄片强度及产品的操作性的观点来看可能成为问题，超过5000 时，在向口腔内、特别是舌下给药的情况下，可能会有不适感。另外，作为上述胶状制剂的尺寸，没有特别限制，优选平面面积在0. 5 6. Ocm2的范围内。低于0. 5cm2时，将胶状制剂用手拿起来给药时有可能不容易操作，超过6. Ocm2时，有可能无法完全放入口腔内、特别是舌下。另外，上述胶状制剂的平面形状没有特别限制，可列举例如长方形、正方形等矩形、五边形等多边形、圆形、椭圆形等任意的形状。对于这里所说的多边形，除了典型的多边形以外，还包括角部具有略圆角的形状。上述胶状制剂含有作为胶凝剂的明胶。上述明胶是构成上述胶状制剂的基材的材料，具有膜形状形成能力及可食性。通过含有这样的明胶，上述胶状制剂可以在常温下发生凝胶化，在口腔内的体温程度的温度下容易溶解。另外，明胶可以在热可逆性胶凝剂中在最低温下发生凝胶化，可以在常温 40°c附近的温度下制造制剂，因此，可以确保制造热稳定性低的药物时的稳定性。需要说明的是，在本说明书中，“可食性”是指可以经口给药且制剂学上容许使用。作为上述明胶，优选可溶解于常温下的水的被称为水溶性明胶的等级的明胶。通过使用上述水溶性明胶，可以在常温附近制造胶状制剂，可以确保后述的药物制造时的稳定性。需要说明的是，本说明书中所说的“水溶性明胶”是指Ig明胶溶于20mL常温(30°C)水的明胶。另外，上述明胶优选具有在制成浓度10重量％的水溶液时在32°C不发生凝胶化、在5°C附近发生凝胶化的特性。其原因在于，在为具有这样的特性的明胶的情况下，即使不是上述水溶性明胶，也存在根据分子量及明胶中的羟基脯氨酸含量充分发挥本发明的效果的等级。作为上述胶状制剂中可使用的明胶，可列举将动物的皮、骨中含有的蛋白质利用酶进行分解提取而得到的明胶，例如，可以使用对源于猪、牛及鱼的明胶进行酸处理或碱处理而得到的任一种明胶。其中，作为上述明胶，从制造时可以在常温下制备、制造不耐热的药物时的稳定性的观点考虑，优选源于鱼或猪的明胶。从这样的观点来看，上述明胶只要是平均分子量超过9万、氨基酸组成中的羟基 脯氨酸量为5. 2 9.2摩尔％的明胶即可。作为这样的明胶，可列举例如源于鲑鱼的明胶(氨基酸组成中的羟基脯氨酸量5. 4摩尔％)、源于鲤鱼的明胶(氨基酸组成中的羟基脯氨酸量7. 6摩尔％)、源于罗非鱼的明胶(氨基酸组成中的羟基脯氨酸量8. 0摩尔％)等源于鱼的明胶，其中，特别优选源于罗非鱼的明胶。这里，上述氨基酸组成是通过使明胶水解后利用离子交换色谱法进行分离并利用茚三酮进行检测的分析而得到的。需要说明的是，作为利用上述方法得到的氨基酸组成中的羟基脯氨酸量(摩尔％)的具体例，例如，如下所述。鸡10.8%驼鸟10.4%鼠8.7%猪9.4%牛9.5%另外，作为上述明胶，只要是平均分子量为5万 9万的明胶，就与氨基酸组成中的羟基脯氨酸量无关而是优选的明胶。这里，本说明书中“平均分子量”是指重均分子量，利用凝胶过滤色谱分析进行测定。进而，这里所说的平均分子量不是明胶的多肽链3聚物的分子量，是指各个多肽链单体的分子量。在上述胶状制剂中，对于上述明胶的含量，基于该胶状制剂的总重量，优选为2 40重量％、更优选为3 30重量％。低于2重量％时，有可能在常温下不发生凝胶化，另一方面，超过40重量％时，上述胶状制剂在口腔内的溶解非常慢，有可能会造成使用问题。对于上述胶状制剂而言，在作为上述可食性高分子的明胶的基础上，只要是不损害本发明的效果的范围，就还可以适当组合使用仅溶于水的可食性高分子或不溶于水也不溶于有机溶剂的可食性高分子(以下将这些可食性高分子统称为其他可食性高分子)。对于上述其他可食性高分子的配合量，以上述胶状制剂的总重量标准计，优选为0. I 10重量％。另外，上述胶状制剂含有水。
上述水是具有辅助上述胶状制剂溶解的作用的材料。另外，通过控制上述胶状制剂内的水分含量，可以容易地控制胶状制剂的溶解时间。因而，上述胶状制剂不管是在口腔内溶解服用的情况，还是在口腔内、特别是舌下慢慢溶解而使药物释放的情况下都适用。在本发明中，基于胶状制剂的总重量，水含量优选为I 60重量％、更优选为5 50重量％。低于I重量％时，有可能在口腔内的溶解性变得非常差而造成使用上问题，另一方面，超过60重量％时，可能会使常温下的物性方面的保管稳定性变差。另外，上述胶状制剂优选进一步含有改善物性及溶解性的添加剂，例如选自由糖、糖醇及糖脂肪酸构成的组中的至少一种。作为上述糖，可列举例如以下所示的单糖、二糖、三 六糖。作为单糖类，可列举例如赤藓糖、苏阿糖等丁醛糖；核糖、来苏糖、木糖、阿拉伯 糖等戊醛糖；阿洛糖、塔罗糖、古罗糖、葡萄糖、阿卓糖、甘露糖、半乳糖、艾杜糖等己醛糖；赤藓酮糖等酮丁糖；木酮糖、核酮糖等戊酮糖；阿洛酮糖、果糖、山梨糖、塔格糖等己酮糖等。作为二糖类，可列举例如海藻糖、曲二糖、黑霉糖、麦芽糖、异麦芽糖等a-双糖苷、异海藻糖、槐糖、昆布二糖、纤维二糖、龙胆二糖的3 -双糖苷、新海藻糖等a，3 -双糖苷、以及乳糖、蔗糖、异麦芽酮糖(帕拉金糖)等。作为三糖类，可列举例如棉籽糖等。作为三糖 六糖的低聚糖，可列举例如低聚果糖、低聚半乳糖、低聚木糖、低聚异麦芽糖、甲壳素低聚糖、低聚壳聚糖、低聚氨基葡萄糖、糊精、环糊精等环状低聚糖等。另外，作为单糖的醇，可列举例如赤藓糖醇、D-苏丁醇、L-苏丁醇等丁糖醇、D-阿拉伯糖醇、木糖醇等戊糖醇、D-艾杜糖醇、半乳糖醇(卫矛醇)、D-葡萄糖醇(山梨糖醇)、甘露糖醇等己糖醇、肌醇等环多醇等。另外，作为二糖的醇，可列举例如麦芽糖醇、乳糖醇、还原帕拉金糖(异麦芽酮糖醇)等，作为低聚糖的醇，可列举季戊四醇、还原麦芽糖糖浆等。在上述胶状制剂中，上述糖或糖醇可以被取代，另外，也可以单独使用I种或混合使用2种以上。对于上述糖或糖醇，从上述胶状制剂在口腔内容易溶解的观点、而且制造工序中溶液粘性不会发生大的变化的观点考虑，优选为单糖类 三糖类或这些糖的糖醇。另外，作为上述糖脂肪酸，可列举例如山梨糖醇酐脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯等。作为上述山梨糖醇酐脂肪酸酯，可列举例如山梨糖醇酐单油酸酯、山梨糖醇酐三油酸酯、山梨糖醇酐倍半油酸酯、山梨糖醇酐椰子油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酷等。另外，作为上述蔗糖脂肪酸酯，可列举例如蔗糖硬脂酸酯、蔗糖油酸酯、蔗糖软脂酸酯、蔗糖肉豆蘧酸酯、蔗糖山嵛酸酯、蔗糖芥酸酯、蔗糖混合脂肪酸酯等。对于这些糖脂肪酸而言，除了作为蛋白质、肽的稳定剂的效果以外，还作为消泡剂起作用，因此非常合适。另外，作为改善上述胶状制剂的物性的添加剂，优选进一步含有聚乙二醇或其衍生物、纤维素。作为上述聚乙二醇，优选平均分子量为200 2万的聚乙二醇，更优选平均分子量为400 8000的聚乙二醇。平均分子量低于200时，增塑性高，可能无法得到使用上所需要的充分的物性，平均分子量超过2万时，溶解时的粘性升高，口腔内可能会有不适感。需要说明的是，这里所说的平均分子量可利用第十五改正日本药局方各条聚乙二醇400中记载的平均分子量试验求得。作为上述纤维素，优选为结晶纤维素、粉末纤维素，更优选为结晶纤维素。对于这样的纤维素，优选平均粒径为0. 01 100 m的纤维素，更优选平均粒径为0. 01 50 i! m的纤维素。平均粒径低于0. Olum时，有在制备中的溶液中容易发生聚集、反而损害物性的担心。平均粒径超过IOOiim时，可能在制备中的溶液中容易发生沉降，而且，在口腔内给药时有可能残留残渣感而感觉不适。这里所说的平均粒径是指用激光散射式粒度分布测定装置求得的50%平均粒径。对于上述胶状制剂中上述的添加剂的量，基于上述胶状制剂的总重量，优选为 I 80重量％，更优选为5 70重量％。低于I重量％时，有可能无法担保使用上充分的物性，另一方面，超过80重量％时，有难以利用添加的添加剂控制胶状制剂的物性的担心。进而，对于上述胶状制剂而言，作为构成基材的成分，除了上述的材料以外，也可以根据要求适当使用香料、掩味剂、甜味剂、着色剂、防腐剂、抗氧化剂、其它稳定剂、表面活性剂等。作为这些材料，没有特别限制，可以使用目前公知的材料。由于如上所述上述胶状制剂含有明胶，因此，可以在常温下发生凝胶化，在口腔内的体温程度的温度下容易溶解，另外，通过含有明胶和特定的添加剂，可以显著改善使用上的物性。另外，可以稳定地维持变应原蛋白质、特别是柳杉花粉变应原蛋白质。另外，对于上述胶状制剂，通过控制其水分含量，可以容易地控制其溶解时间，因此，适于需要控制过敏时间的口腔内、特别是舌下脱敏疗法。对于上述胶状制剂，当然可以以原样的状态咽下，也可以使其在口腔内立即溶解并咽下。进而，也可以控制在口腔内的溶解时间以被口腔粘膜、舌下粘膜吸收。从由于在体温程度的温度下可以完全溶解而没有残渣感的观点、以及其形状为薄片状且其表面积比片剂等大从而患者及护理者均容易用手指把持的观点来看，可大幅度提高患者及护理者的QOL。对于上述的胶状制剂，例如，可以通过如下方法来制造具有混合水、明胶、有机酸盐及/或无机酸盐以及变应原来制备混合溶液的工序和使用上述混合溶液形成薄膜的工序，在制备上述混合溶液的工序中调节添加水分量、或者在形成上述薄膜的工序之后使上述薄膜干燥以调节得到的医药组合物中含有的水量的方法。在上述制备混合溶液的工序中，例如，首先，在常温下或通过加热使明胶、有机酸盐及/或无机酸盐以及根据需要的其他添加剂溶解在规定量的水中，另外，对于不溶解的添加剂，使其均匀分散。在上述变应原为对热稳定的变应原的情况下，该变应原与上述明胶等一起添加来制备混合溶液。另一方面，在对热不稳定的变应原的情况下，使上述明胶等溶解而制备明胶溶液后，在将该明胶溶液冷却至常温 35°C附近之后添加变应原并进行搅拌混合来制备混合溶液。需要说明的是，上述变应原也可以在后述的分注或延展混合溶液时添加。需要说明的是，在制备上述混合溶液时起泡的情况下，放置一夜、进行真空脱泡或减压脱泡即可。另外，在上述形成薄膜的工序中，例如，将规定量的上述混合溶液在28 32°C的温度下分注入所希望的尺寸的塑料制泡罩盒内，分注后立即使其冷却固化而形成薄膜。也可以替代该分注方式，将上述混合溶液适当量延展在剥离膜上并冷却固化，从而形成薄膜并裁剪成所希望的尺寸。本工序形成的薄膜优选与上述的胶状制剂具有同等的尺寸。在上述胶状制剂的制造方法中，在上述制备混合溶液的工序中调节添加水分量，或者在上述形成薄膜的工序之后使上述薄膜干燥从而调节得到的胶状制剂中含有的水量。S卩，通过在制备混合溶液的工序中调节添加水分量来进行上述水量的调节的情况下，可以通过上述形成薄膜来制造本发明的胶状制剂。另一方面，通过在形成上述薄膜的工序之后使上述薄膜干燥来进行上述水量的调节的情况下，可以通过使上述薄膜干燥来制造上述胶状制剂。
作为使上述薄膜干燥的方法，可列举例如进行冷风干燥工序或冷却减压干燥工序的方法。对于上述胶状制剂的制造方法而言，由于使用可以谋求变应原的热稳定性的提高的有机酸盐及/或无机酸盐或者PH调节剂，因此，可以防止制造过程中的变应原的失活损失，特别是在即使是热稳定性低的变应原蛋白质也可以在高温(常温 40°C)下制备方面非常有用。另外，对于得到的医药组合物，优选根据需要进行密封包装作成产品。另外，本发明的医药组合物也优选不含水。通过使本发明的医药组合物不含水，不需要例如使用医药组合物而成的普通胶状制剂所需要的灭菌工序、防腐剂的添加，在制造成本面有优势，另外，也适合于应用在用于需要限制水分的患者的营养辅助食品的情况。需要说明的是，本说明书中“不含水”包括基本上不含水的情况，是指例如以本发明的医药组合物的总重量为基准水含量为5重量％以下、优选为2. 5重量％以下、更优选为
I重量％以下。在本发明的医药组合物不含水的情况下，优选的是，本发明的医药组合物为含有上述明胶并被称为块状物(cake)的多孔性固体，为通过利用冷冻干燥法使作为含有变应原的水溶液的溶剂的水分升华而形成的冷冻干燥制剂。作为本发明的医药组合物的冷冻干燥制剂在常温 60°C左右物理性质稳定。另外，由于主基材为明胶，因此，本发明的医药组合物在口腔内的体温程度的温度和水分量下容易溶解，通过含有特定的添加剂，可以显著改善使用上的物性。另外，可以稳定地维持变应原蛋白质、特别是柳杉花粉变应原蛋白质。对于本发明的医药组合物，当然可以以原样的状态咽下，也可以在口腔内立即溶解并咽下。进而，也可以控制在口腔内的溶解时间以期待口腔粘膜、舌下粘膜的吸收。进而，对于本发明的医药组合物，从由于在体温程度的温度下可以完全溶解而没有残渣感的观点、还有物理性质稳定、患者及护理者均容易用手指把持的观点来看，可大幅度提高患者及护理者的Q0L。对于本发明的医药组合物的物理强度没有特别限制，优选为例如在包装、储存、运输及由患者处理制剂时看不到破裂 缺损等物理性崩解的程度。另外，在用手把持的情况下，体温程度的接触时看不到制剂溶解、性状恶化。进而，对于使用本发明的医药组合物得到的制剂，要求其在具有物理稳定性，另一方面，要求其在水分的共存下迅速发生崩解，例如在口中与唾液接触时迅速发生崩解。优选在90秒以内、更优选60秒以内在口腔内发生崩解。另外，作为 本发明的医药组合物的尺寸，没有特别限制，优选平面面积在0.5 6. Ocm2的范围内。低于0. 5cm2时，有将使用本发明的医药组合物得到的制剂用手拿起来给药时不易操作的担心，超过6. Ocm2时，有无法完全放入口腔内、特别是舌下的担心。上述的本发明的医药组合物例如可以利用包含如下工序的方法来制造使变应原和选自由有机酸盐、无机酸盐及PH调节剂构成的组中的至少一种溶解于水而得到含变应原水溶液的工序；及使上述含变应原水溶液冷冻干燥的工序。这样的本发明的医药组合物的制造方法也是本发明之一。本发明的医药组合物的制造方法具有制备含变应原水溶液的工序。在本工序中，例如，首先，在常温下或通过加热使选自由有机酸盐、无机酸盐及pH调节剂构成的组中的至少一种以及根据需要使用的其他添加剂溶解在规定量的水中，另夕卜，对于不溶解的添加剂，使其均匀分散。在上述变应原为对热稳定的变应原的情况下，该变应原与上述有机酸盐等同时添加来制备含变应原水溶液。另一方面，在对热不稳定的变应原的情况下，制备溶解有上述有机酸盐等的溶液后，将该溶液冷却至常温 35°C附近，之后添加变应原并进行搅拌混合来制备含变应原水溶液。需要说明的是，上述变应原也可以在后述的分注或延展含变应原水溶液时添加。需要说明的是，在制备上述含变应原水溶液时起泡的情况下，放置一夜、进行真空脱泡或减压脱泡即可。在上述制备含变应原水溶液的工序中，优选进一步使明胶溶解在该含变应原水溶液中。通过使明胶溶解于上述含变应原水溶液，可以制造上述的明胶制剂。另外，优选使得上述得到含变应原水溶液的工序中得到的含变应原水溶液的pH在5. 5 8. 5的范围内。需要说明的是，上述含变应原水溶液含有上述有机酸盐及/或无机酸盐的情况下，PH优选为5. 0 9. O。通过使上述含变应原水溶液的pH在上述范围内，可以防止变应原的物理化学稳定性显著减少、确保安全性。作为将上述含变应原水溶液的pH调节至上述范围的方法，可列举调节上述的pH调节剂的添加量的方法。另外，在上述使含变应原水溶液冷冻干燥的工序中，例如，优选将规定量的上述含变应原水溶液在28 V 35°C的温度下分注入所希望的尺寸的冷冻干燥用泡罩(blister)内，分注后立即使其冷冻干燥。另外，对于得到的医药组合物，优选根据需要进行密封包装作成产品。通过上述方法得到的本发明的医药组合物如上所述为冷冻干燥制剂，优选作为经口固体制剂，但由于其冷冻干燥后的使用适应性、对注射用水的溶解性良好，且可以长期保持变应原的稳定性，因此，也可以以注射剂的形式或以经粘膜给药(经鼻、经口、舌下)的制剂的形式使用。发明的效果本发明的医药组合物含有变应原和作为稳定剂的选自由有机酸盐、无机酸盐及pH调节剂构成的组中的至少一种，因此，可以稳定地储存及输送已知热稳定性差的变应原。本发明的医药组合物可以应用于注射剂及经口液体制剂这两种剂型，不仅可以制备这些溶液状的制剂，而且通过添加作为胶凝剂的明胶，还可以制备稳定的经口固体制剂。另外，通过含有明胶，本发明的医药组合物可以作成胶状制剂，患者可以自己给药，没有了由注射引起的疼痛感，还可以分割来调节给药量，携带性也优异、也没有残渣感，在通过使其与片剂的剂型不一样来防止误服方面也优异，护理者容易给药等，可以大幅度提高患者及护理者的Q0L。进而，上述胶状制剂使用作为稳定剂的有机酸盐及/或无机酸盐或含有pH调节剂来调节PH，因此，在其制造工序中可以稳定地维持已知热稳定性差的变应原。
具体实施方式
利用以下的实施例具体说明本发明，但本发明并不限定于这些实施例。(实验例I 4)在860重量份的纯水中，加入水溶性明胶(鱼)(CSF、Nippi Inc.制)10重量份，在30 40°C的温度下使其溶解。溶解后恢复到室温，确认没有发生凝胶化。另外在20重量份的纯水中加入柳杉花粉提取物干燥粉末(LSL公司制)0. I重量份，在室温下使其溶解。然后全部加入之前的明胶溶液中，迅速混合，再次确认没有发生凝胶化。使用pH调节剂(氢氧化钠),调节至表I所示的pH,进一步加入纯水使总量为1000重量份，得到含变应原明胶水溶液。将得到的含变应原明胶水溶液装入35°C的搅拌器(shaker)中并进行搅拌，通过以下方法测定经过30分钟后、经过60分钟后的变应原活性。接着，使含变应原明胶水溶液恢复到室温，确认没有发生凝胶化后，迅速分注入冷冻干燥用小瓶(vial)中各I. 0g，使其冷冻干燥，得到含医药组合物。作为得到的含医药组合物的保管稳定性试验，在40±2°C保管14日，并通过以下方法测定经过7日后和经过14日后的变应原活性。结果示于表2。(实验例5 12)通过与实验例I 4同样的步骤得到冷冻干燥而成的含医药组合物。需要说明的是，实验例5 8使用猪骨明胶(AEP、Nippi Inc.制)、实验例9 12使用碱处理牛明胶(AD4、Nippi Inc.制)。对于pH,分别使用适当的pH调节剂调节至表I所示的值。另外，与实验例I 4同样地测定含变应原明胶水溶液及保管稳定性试验后的变应原活性。(比较实验例I 6)通过与实验例I 4同样的步骤得到冷冻干燥而成的含医药组合物。需要说明的是，比较实验例I 2使用水溶性明胶(鱼)(CSF、Nippi Inc.制)、比较实验例3 4使用猪骨明胶(AEP、Nippi Inc.制)、比较实验例5 6使用碱处理牛明胶(AD4、Nippi Inc.制)。对于PH，分别使用适当的pH调节剂调节至表I所示的值。另外，与实验例I 4同样地测定含变应原明胶水溶液及保管稳定性试验后的变应原活性。[表 I]
权利要求
1.一种医药组合物，其特征在于，含有变应原和选自由有机酸盐、无机酸盐及pH调节剂构成的组中的至少一种。
2.根据权利要求I所述的医药组合物，其中，有机酸盐含有选自由乳酸钙、柠檬酸钠、柠檬酸钙、苹果酸钠、甘草酸二钾、甘草酸二钠、葡糖酸钙、葡糖酸钠、葡糖酸镁、硬脂酰富马酸钠、酒石酸钠、酒石酸钠钾、琥珀酸二钠、乙酸钠、L-天冬氨酸钠及L-抗坏血酸钠构成的组中的至少一种有机酸盐。
3.根据权利要求I所述的医药组合物，其中，无机酸盐含有选自由碳酸钙、(无水)磷酸氢钙、碳酸镁、硅酸钙、硅酸镁、偏硅酸铝酸镁、合成硅酸铝、碳酸氢钠、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、碳酸氢钾、磷酸二氢钾及磷酸二氢钙构成的组中的至少一种无机酸盐。
4.根据权利要求I所述的医药组合物，其中，变应原为柳杉花粉变应原蛋白质。
5.根据权利要求I所述的医药组合物，其进一步含有明胶。
6.根据权利要求I所述的医药组合物，其进一步含有水。
7.根据权利要求I所述的医药组合物，其中，PH调节剂是将pH调节至5.5 8. 5的范围内的pH调节剂。
8.根据权利要求I所述的医药组合物，其中，PH调节剂含有选自由乙酸、磷酸或硼酸或者这些酸的混合物、氢氧化钠及碳酸钠构成的组中的至少一种pH调节剂。
9.根据权利要求I所述的医药组合物，其特征在于，不含水。
10.根据权利要求I所述的医药组合物，其为固体制剂、液体制剂或胶状制剂。
11.根据权利要求I所述的医药组合物，其用于经口给药。
12.根据权利要求I所述的医药组合物，其用于脱敏疗法。
13.根据权利要求I所述的医药组合物，其用于皮下注射。
14.一种医药组合物的制造方法，其特征在于，包含如下工序 使变应原和选自由有机酸盐、无机酸盐及PH调节剂构成的组中的至少一种溶解或分散于水中，得到含变应原水溶液的工序 '及 使所述含变应原水溶液冷冻干燥的工序。
15.根据权利要求14所述的医药组合物的制造方法，其中，进一步使明胶溶解在含变应原水溶液中。
16.根据权利要求14所述的医药组合物的制造方法，其中，含变应原水溶液的pH在5. 5 8. 5的范围内。
全文摘要
本发明的目的在于，提供医药组合物及医药组合物的制造方法，所述医药组合物可以稳定地储存及输送热稳定性差的变应原。本发明的医药组合物的特征在于，含有变应原和选自由有机酸盐、无机酸盐及pH调节剂构成的组中的至少一种。
文档编号A61K47/04GK102793919SQ20121015749
公开日2012年11月28日 申请日期2012年5月18日 优先权日2011年5月20日
发明者浅利大介, 堀光彦, 宍户卓矢 申请人:日东电工株式会社