专利名称：抗病毒化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及能有效抑制丙型肝炎病毒(“HCV”)复制的化合物。本发明还涉及制备所述化合物的方法，包含所述化合物的组合物，用于合成所述化合物的中间体，以及使用所述化合物/组合物来治疗HCV感染或者与其有关的病症/症状的方法。此外，本发明涉及所述化合物在制备用于治疗HCV感染的药物中的应用。
背景技术：
HCV, 一种人病原体，是一种属于黄病毒家族的肝病毒(Hepacivirus)属的RNA病毒。象黄病毒家族的所有其他成员一样，HCV具有有包膜的病毒颗粒，所述病毒颗粒含有正链RNA基因组，该基因组在单、未间断、开放读框中编码所有已知的病毒特异性蛋白。开放读框中包含大约9500个核苷酸,所述核苷酸编码大约3000个氨基酸的单一大多蛋白。该多蛋白包含核心蛋白，包膜蛋白El和E2，膜结合蛋白p7，以及非结构蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B。细胞蛋白酶裂解在NS2-NS3接点的病毒蛋白，让病毒蛋白酶(NS3蛋白酶)介导随后的裂解。NS3蛋白还表现出三磷酸核苷和RNA螺旋酶活性。NS2和NS4A也可以参与蛋白酶解活性。NS5A是参与复制的磷酸蛋白。NS5B是RNA-依赖性RNA聚合酶。于2004年12月30日公布的U.S.专利公开2004/0265792提及了抑制上述非结构蛋白可以抑制HCV复制。HCV感染与进行性肝病变有关，包括肝硬化和肝细胞癌。与HCV有关的晚期肝病是成人肝移植的最常见适应症。慢性丙型肝炎可以用每周注射一次聚乙二醇干扰素-a (peginterferon-alpha)与每天给予一次的利巴韦林(ribavarin)来联合治疗。聚乙二醇干扰素-α是连接在聚乙二醇上以减缓药物从体内消除的干扰素-α。与每天注射干扰素-α相比，这带来了顺从性的提高以及临床上优异的抗病毒活性。但是仍然具有显著的效力和耐受性限制，因为很多使用者受到副作用的影响以及病毒从体内的消除经常不充分。已经进行了努力来设计能够特异性地抑制丙型肝炎病毒的药物。BoehringerIngelheim的U. S.专利6，323，180提及了三肽化合物，所述化合物是作为HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂而被提出用于治疗HCV感染。另一方法是ISIS-14803 (Isis Pharmaceuticals), 一种与丙型肝炎病毒 RNA 的保守序列互补的反义抑制剂。该分子结合病毒RNA，并且抑制复制所需蛋白的表达。通过能够结合细胞多肽，并且阻止其与病毒内核糖体进入位点(BRES)相互作用的酵母 RNA 来抑制 HCV 翻译描述在 Das 等人，J. VIROLOGY, 72 (7) :5638-5647 (1998)中。已经提出了稠合二环杂环化合物的多种生命科学相关应用。这样的杂环化合物的实例包括二氮杂萘、吡啶并嘧啶、嘧啶并嘧啶、吡唑并嘧啶和噻唑并/噻吩并嘧啶化合物。已经评估了二氮杂萘型稠合二环化合物在疾病治疗中的应用。例如，于1993年7月8日公布的Boots的WO 93/13097公开了 [1，8] 二氮杂萘化合物，例如4-(4-甲氧基苯氨基)-6-乙氧基-7-甲基-1，8-二氮杂萘-3-甲酸乙酯盐酸盐，其被提出用作抗风湿剂。于1995年I月5日公布的Boots的WO 95/00511公开了取代的环稠合的4-氨基吡啶化合物，例如3-乙氧基-5- (2-乙氧基-5-吡啶基氨基)-2-甲基-1，8- 二氮杂萘，其被提出用作抗风湿剂。于1998年4月2日公布的Zeneca的WO 98/13350公开了 [1，8] 二氮杂萘化合物，例如2-乙酰氨基-5-(2-氟-5-轻基-4-甲基苯氨基)-1,8- 二氮杂萘盐酸盐，其被提出用作抗血管生成剂。于2004年7月I日公布的Neurogen的WO 2004/055004公开了用作辣椒碱受体调节剂的二氮杂萘化合物，具体化合物是5-(4-三氟甲基-苯基氨基)-2-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)_[1，6] 二氮杂萘-7-甲酸和2-甲氧基甲基-4-(4-三氟甲基-苯基氨基)-7-(3- 二氟甲基-卩比唳-2-基)-[1，8] 二氮杂萘-3-甲酸。
已经研究了吡啶并嘧啶型化合物的多种治疗疾病的应用。例如，于1998年2月12日公布的Pfizer的WO 98/05661公开了取代的吡啶并嘧啶化合物，例如[8-(1-乙基-丙基)-2-甲基_5，6，7，8-四氢-吡啶并(2，3-d)嘧啶-4-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，其被提出作为促肾上腺皮质激素释放因子(激素)CKF(CRH)拮抗剂而用于治疗阿尔茨海默病和肥胖症。于1998年6月4日公布的Pfizer WO 98/23613公开了稠合的二环嘧啶化合物，包括吡啶并嘧啶基-氨基苯基化合物，例如(3-乙炔基-苯基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基-胺，其被提出用于治疗高增殖疾病例如癌症。于2001年I月2日公布的GlaxoWellcome的U.S.专利6，169，091公开了二环杂芳族化合物，例如4-(4-苄氧基苯氨基)吡啶并[2，3-d]_嘧啶，其被提出作为酪氨酸激酶抑制剂而用于治疗纤维变性、炎症、中枢神经系统疾病和癌症。于2001年5月10日公布的Eli Lilly的WO 01/32632公开了 4-取代的嘧啶化合物，包括2-三氟甲基-4-[2-(2-(2-氯苯基)乙基氨基]吡啶并_[2，3-d]嘧啶盐酸盐，其被提出作为mGluRl拮抗剂来用于治疗与谷氨酸功能障碍有关的神经病症，例如惊厥、偏头痛、精神病、焦虑症和疼痛。于2001年8月9日公布的Abbott Laboratories的TOO 1/57040公开了 6，7- 二取代的-4-氨基吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物，例如4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶，其被提出作为腺苷激酶抑制剂而用于治疗疼痛和炎症。于2004年7月I日公布的Neurogen的WO 2004/055004公开了吡啶并嘧啶基-氨基苯基化合物，例如2-甲基-2- {4- [2-甲基-7- (3-甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-苯基}-丙酸，其是用作辣椒碱受体调节剂。于2002年5月28日公布的Pfizer的U. S.专利6，395，733公开了杂环稠合的嘧啶化合物，例如3-氯-苯基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基-胺，其被提出用于治疗高增殖疾病例如癌症。已经研究了嘧啶并嘧啶型稠合二环化合物在害虫控制和疾病治疗方面的应用。例如，于1994年9月27日公布的Dow Elanco的U. S.专利5，350, 749公开了 4-取代的嘧啶并[2，3-d]嘧啶化合物，其被提出用作杀真菌剂、杀虫剂和杀螨剂。于1995年7月27日公布的Warner-Lambert的WO 95/19774公开了嘧啶并嘧啶化合物，例如4-苄基氨基-7-甲基氨基嘧啶并[4，5-d]嘧啶，其被提出作为酪氨酸激酶抑制剂用于治疗癌症、血管再狭窄和牛皮癣。已经研究了噻吩并嘧啶型稠合二环化合物在治疗多种疾病中的应用。例如，于1995年7月27日公布的Warner-Lambert的WO 95/19774公开了稠合杂环嘧啶化合物，包括4-(3-溴苯氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶，其被提出作为酪氨酸激酶抑制剂用于治疗癌症、血管再狭窄和牛皮癣。于2001年I月2日公布的Glaxo Wellcome的U. S.专利6，169，091公开了二环杂芳族化合物，例如5-甲基-4-(4-苯氧基苯氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶盐酸盐，其被提出作为酪氨酸激酶抑制剂而用于治疗纤维变性、炎症、中枢神经系统疾病和癌症。于2001年5月10日公布的Eli Lilly的WO 01/32632公开了 4-取代的嘧啶化合物，例如6-甲基-4-[2，6-二氯苄硫基)乙基氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶盐酸盐，其被提出作为mGluRl措抗剂来用于治疗与谷氣Ife功能障碍有关的神经病症，例如惊厥、偏头痛、精神病、焦虑症和疼痛。于2004 年 2 月 19 日公布的 fcistol-Myers Squibb 的 W02004/014852 公开了亚氨基噻唑烷酮化合物，包括2-(4-氨基苯基)-5H-噻唑并[2，3-6]喹唑啉_3_酮的稠合二环衍生物，其被提出作为NS5A-蛋白抑制剂而阻止HCV复制。于2004 年 2 月 19 日公布的 fcistol-Myers Squibb 的 W02004/014313 公开了用于治疗病毒疾病的联合治疗，包括亚氨基噻唑烷酮NS5A-蛋白抑制性抗-HCV化合物与能够干扰HCV功能的其他活性剂的组合。
发明概述本发明涉及具有式I、I (a)、I (b)、I (C)、I (d)、I (e)、I (f)、I (g)或 I (h)的化合物,这些化合物的互变异构体，以及这些化合物或互变异构体的可药用盐。这些化合物、互变异构体或盐可以单独使用或者与其他药物或活性剂联合使用，以抑制HCV或其他病毒复制。这些化合物、互变异构体或盐还可以单独使用或者与其他药物或活性剂联合使用，以中断HCV或其他病毒的功能。本发明还涉及包含本发明化合物、互变异构体或盐的组合物。本发明组合物可包含一种或多种本发明化合物、互变异构体或盐。本发明组合物还可以包含一种或多种其他抗病毒剂或治疗剂。此外，本发明还涉及使用本发明化合物、互变异构体或盐或包含本发明化合物、互变异构体或盐的组合物来抑制HCV或其他病毒复制的方法。这些方法包括将HCV或另一种病毒或者感染了 HCV或所述另一种病毒的细胞与有效量的本发明化合物、互变异构体或盐接触，以由此抑制HCV或所述另一种病毒的复制。本发明还涉及使用本发明化合物、互变异构体或盐或包含本发明化合物、互变异构体或盐的组合物来抑制HCV或其他病毒增殖或传播的方法。这些方法包括将HCV或另一种病毒或者感染了 HCV或另一种病毒的细胞与有效量的本发明化合物、互变异构体或盐接触，以由此抑制HCV或所述另一种病毒的增殖或传播。此外，本发明还涉及使用本发明化合物、互变异构体或盐或包含本发明化合物、互变异构体或盐的组合物来治疗HCV或其他病毒感染的方法。这些方法包括给需要这种治疗的患者施用有效量的本发明化合物、互变异构体或盐，以由此降低患者中HCV或其他病毒的血液或组织水平。本发明还涉及本发明化合物、互变异构体或盐在制备用于治疗HCV或其他病毒感染的药物中的应用。本发明还涉及制备本发明化合物、互变异构体或盐的方法以及在这些方法中采用的中间体。本发明的其他特征、目的以及优点在下面的详细描述中是显而易见的。然而，应当理解，虽然指出了本发明的优选实施方案，但是给出的发明详述只是为了举例说明，而不是限制。对于本领域技术人员来说，通过发明详述，在本发明范围内的多个不同改变和变型都将是显而易见的。
发明详述下面的描述是示例性的，并且不是为了限制本发明公开内容、应用或用途。化合物本发明涉及具有式I的化合物，其互变异构体，以及化合物或互变异构体的可药用盐，
权利要求
1.化合物、化合物的互变异构体或者化合物或互变异构体的可药用盐，其中所述化合物具有式I，
2.权利要求I的化合物、互变异构体或可药用盐，其中=WpW2J3和W4分别独立地选自N 或 C(R33)； Z是一个键、-CR41R4u -或-NR41-，其中R41和R41”分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基； A是碳环基或杂环基，并且任选被一个或多个R18取代，其中R18在每次出现时独立地选自卤素、氧代基、硫代基、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯、叠氮基、C1-C6 烧基、C2-C6 链稀基、C2-C6 块基、-Ls-O-Rs、-Ls-S-Rs、-Ls-C (0) Rs、-Ls-OC (0) Rs、-Ls-C (0)0Rs、-Ls-N(RsRs’)、-Ls-C( = NRs)Rs’、-Ls_S(0)Rs、-Ls_S02Rs、-Ls-C(0)N(RsRs’)、_LS_N(Rs)C(O)Rs.> -Ls-C( = NRS)N(RS，RS”)、-Ls-N(RS，)C( = NRs)Rs，，、-Ls-N(Rs)C(O)N(Rs，Rs”)、-Ls-N(Rs)SO2Rs,、-Ls-SO2N (RsRs,)和-Ls-N (Rs) SO2N (Rs，Rs”)； R10> R17> R33和R35在每次出现时分别独立地选自氢、卤素、氧代基、硫代基、羟基、疏基、硝基、氰1基、氣基、竣基、甲酸基、憐酸酷、置氣基、C1-C6烧基、C2-C6链稀基、C2_C6 块基、C3_C6 碳环基、M3HVI6 杂环基、_Ls_0_Rs、_Ls_S_Rs、_LS_C (0) Rs> _Ls_0C (0)Rs、-Ls-C(0)0Rs、-Ls-N (RsRs,) > -Ls-C ( = NRs) Rs’、-Ls-S(O)Rs' -Ls-SO2Rs' -Ls-C(O)N(RSRS，)、-Ls-N(Rs)C(O)Rs，、-Ls-C( = NRS)N(RS，Rs，，)、-Ls-N(Rs，)C( = NRs)RS”、-LS_N(Rs)C(O)N (Rs，Rs”)、-Ls-N (Rs) SO2Rs,、-Ls-SO2N (RsRs’)、-Ls-N (Rs) SO2N (Rs，Rs”)、-Le-Q-Le, - (C3-C18 碳环基)和-Le-Q-Le. - (M3-M18 杂环基)；X 选自一个键、—Ls—0—> —Ls-S-> —Ls-C (0)— > —Ls-N(Rs)— > —Ls-N(Rs) C (0)— > —Ls-C (0)N (Rs)-, -Ls-N (Rs) C (0) O-、-Ls-OC (0) N (Rs) -、-Ls-N (Rs) C (0) N (Rs,) -、-Ls-C ( = NRs)N (Rs,)_、_LS_N (Rs,) C ( = NRs)_、_Ls_S (0)_、_Ls_S02_、_LS_C (0) O-和 _LS_0C (0)-； R22是碳环基或杂环基、并且任选被一个或多个R26取代，其中R26在每次出现时独立地选自齒素、氧代基、硫代基、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯、叠氮基、C1-C6 烧基、C2-C6 链稀基、C2-C6 块基、-Ls-O-Rs、-Ls-S-Rs、-Ls-C (0) Rs、-Ls-OC (0) Rs、-Ls-C (0)0Rs、-Ls-N(RsRs’)、-Ls-C( = NRs)Rs’、-Ls_S(0)Rs、-Ls_S02Rs、-Ls-C(0)N(RsRs’)、_LS_N(Rs)C(O)Rs，、-Ls-C ( = NRs) N (Rs, Rs”)、-Ls-N (Rs,) C ( = NRs) Rs”、-Ls-N = C (NRsRs,) (NRsRs,)、-Ls-N (Rs)C (0) N (Rs’ Rs”)、-Ls-N (Rs) SO2Rs,、-Ls-SO2N (RsRs,)、-Ls-N (Rs) SO2N (Rs, Rs”)、-Le-Q-Le, - (C3-C18碳环基)和-LE-Q-LE，-(M3-M18杂环基);或者R22是C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，并且任选被一个或多个R26取代；或者R22是氢； Y 选自一个键、-O-、-C (0) -、-S (0) 2_、-S (0) -、-OS (0) 2_、-OS (0) -、-C (0)O-、-OC (0) -、-OC (0) O-、-C (0) N (R15) -、-N (R15) C (0) -、-C (0) N (R15) O-、-N (R15) C (0) O-、-C (0)N(R15) N(R15> )-、-S-、-C(S)-, -C (S) O-、-C (S) N (R15)-、-N (R15)-、-N(R15)C(S)-' -N(R15)S (0) -、-N (R15) S (0) 2-、_S (0) 2N (R15) -、-S (0) N (R15) -、_C (S) N (R15) 0-和-C (S) N (R15) N (R15，)-，其中R15和R15’在每次出现时分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基； R50是-L1-A1,其中A1选自碳环基、杂环基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基，且L1选自一个键、C1-C6亚烷基、C2-C6亚链烯基和C2-C6亚炔基，其中A1任选被一个或多个R3ci取代，并且R3ci在每次出现时独立地选自卤素、氧代基、硫代基、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯、叠氮基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、_Ls_0_Rs、_Ls_S_Rs、_LS_C (O) Rs> _Ls_0C (0) Rs> _LS_C (0) ORs> _LS_N (RSRS’)、_LS_C (=NRs) Rs’、-Ls-S (0) Rs、-Ls-SO2Rs, -Ls-C (0) N (RsRs,)、-Ls-N (Rs) C (0) Rs’、-Ls-C (=NRs) N (Rs’ Rs”)、-Ls-N (Rs’) C ( = NRs) Rs’’、-Ls-N (Rs) C (0) N (Rs’ Rs”)、-Ls-N (Rs)SO2Rs,、-Ls-SO2N (RSRS’)、-Ls-N (Rs) SO2N (RS’RS”)、-Le-Q-Le,-(C3-C18 碳环基)和-Le-Q-Le,- (M3-M18杂环基)，并且其中L1任选被一个或多个R38取代，R38在每次出现时独立地选自齒素、氧代基、硫代基、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯、叠氮基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烧基氨基、C1-C6 烧氧基羰基氨基、-Ls-O-Rs> -Ls-S-Rs> -Ls-C(0)Rs> -Ls-OC(0)Rs> -Ls-C(O)0Rs、-Ls-N(RsRs’)、-Ls-C( = NRs)Rs’、-Ls_S(0)Rs、-Ls_S02Rs、-Ls-C(0)N(RsRs’)、_LS_N(Rs)C(O)Rs.> -Ls-C( = NRS)N(RS，RS”)、-Ls-N(RS，)C( = NRs)Rs，，、-Ls-N(Rs)C(O)N(Rs，Rs”)、-Ls-N(Rs)SO2Rs,, -Ls-SO2N(RsRs,)、-Ls-N(Rs) SO2N(Rs，Rs )、碳环基、杂环基、碳环基 C1-C6 烷基、杂环基C1-C6烧基、-Le-Q-Le, - (C3-C18碳环基)和-Le-Q-Le, - (M3-M18杂环基)；LS在每次出现时独立地选自一个键、C1-C6亚烷基、C2-C6亚链烯基和C2-C6亚炔基； RS、RS和Rs,,在每次出现时分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6硫代烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷基羰基氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基氨基和C1-C6烷氧基羰基氨基C1-C6烷基; Le和Le,在每次出现时分别独立地选自一个键X1-C6亚烷基、c2-c6亚链烯基和C2-C6亚块基； Q在每次出现时独立地选自一个键、C1-C6亚烷基、C2-C6亚链烯基、C2-C6亚炔基、-S-、-O-、-C(O)-, -N (Rs)-、-N (Rs) C (O)-、-C(O)N(Rs)-, -N (Rs) C (0) 0_、-OC(O)N (Rs) -、-N (Rs) C (0) N (Rs,) -、-C ( = NRs) N (Rs,) -、-N (Rs,) C ( = NRs) -、-S (0) -、_S02_、-O-SO2-、-SO2-O-、-O-S (0) -、-S (0) -O-、-C (0) 0-和-OC (0)-； R10、R15、R15，、R17、R18、R26、R30、R33、R35、R38、R41和R41，在每次出现时分别独立地任选被至少一个选自下列的取代基取代卤素、氧代基、硫代基、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯和叠氮基；并且 -Le-Q-Le. - (C3-C18碳环基)和-Le-Q-Le. - (M3-M18杂环基)中的每一个C3-C18碳环基和M3-M18杂环基部分在每次出现时独立地任选被至少一个选自下列的取代基取代卤素、氧代基、硫代基、轻基、疏基、硝基、氛基、氣基、竣基、甲酸基、憐酸酷、置氣基、C1-C6烧基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6硫代烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷基羰基氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基氨基和C1-C6烷氧基羰基氨基C1-C6烷基。
3.权利要求1-2任一项的化合物、互变异构体或可药用盐，其中 W1^ff2 和 W3 是 N ;胃4是(0 33)；Z 是-NR41-；R33和R35分别独立地选自氢、卤素或C1-C6烷基； R41选自氢或C1-C6烷基； R10是氢； R17是C1-C6烷基； A是C5-C6碳环基或M5-M6杂环基，并且任选被一个或多个R18取代； X 是
4.权利要求I的化合物、互变异构体或可药用盐，其中所述化合物具有选自式1(a)、I (b)、I (C)和I (d)的结构式
5.权利要求1-4任一项的化合物、互变异构体或可药用盐，其中 R22是
6.权利要求3或5的化合物、互变异构体或可药用盐，其中R48是氨基，并且任选被至少一个R26取代。
7.权利要求3或5-6任一项的化合物、互变异构体或可药用盐，其中R48被至少一个R26 取代，R26 选自-C(O)-O-C1-C6 烷基、-SO2-C1-C6 烷基、-C(O)-C1-C6 亚烷基-C3-C18 碳环基或-C(O)-C1-C6亚烷基-M3-M18杂环基，其中所述-C(O)-C1-C6亚烷基-C3-C18碳环基中的C3-C18碳环基和所述-C (0) -C1-C6亚烷基-M3-M18杂环基中的M3-M18杂环基是取代的或未被取代的，并且任选被至少一个磷酸酯取代。
8.权利要求1-7任一项的化合物、互变异构体或可药用盐，其中R17是C1-C6烷基，R41、R33和R35独立地为氢或卤素，Y是-C(0)N(R15)-，且A1是C5-C6碳环基或M5-M6杂环基，并且任选被一个或多个R3°取代。
9.权利要求8的化合物、互变异构体或可药用盐，其中R48被至少一个R26取代，R26选自-C (0) -O-C1-C6 烧基、-SO2-C1-C6 烧基、-C (0) -C1-C6 亚烧基-C3-C18 碳环基或-C (0) -C1-C6亚烧基-M3-M18杂环基，其中所述-C (0) -C1-C6亚烧基-C3-C18碳环基中的C3-C18碳环基和所述中的-C(O)-C1-C6亚烷基-M3-M18杂环基M3-M18杂环基是取代的或未被取代的，并且任选被至少一个磷酸酯取代。
10.权利要求1-9任一项的化合物、互变异构体或可药用盐，其中R22是
11.权利要求10的化合物、互变异构体或可药用盐，其中A1是具有9-11个环原子的二环，并且任选被一个或多个R3°取代，R48是氨基，并且任选被一个或多个R26取代，Y是-C (0)N(Ris) -，R17是C1-C6烷基，并且R41、R33和R35独立地为氢或卤素。
12.权利要求1-9任一项的化合物、互变异构体或可药用盐，其中 R17是C1-C6烷基； R33和R35是氢； R41是氢； R22是
13.权利要求I的化合物、互变异构体或可药用盐，其中所述化合物具有选自式1(e)的结构式
14.权利要求I的化合物、互变异构体或可药用盐，其中所述化合物具有选自式1(f)的结构式
15.权利要求I的化合物、互变异构体或可药用盐，其中所述化合物具有选自式1(g)的结构式
16.权利要求I的化合物、互变异构体或可药用盐，其中所述化合物具有选自式1(h)的结构式
17.包含权利要求1-16任一项的化合物、互变异构体或盐的药物组合物。
18.权利要求1-16任一项的化合物、互变异构体或盐在制备用于抑制HCV病毒复制的药物中的应用。
19.权利要求1-16任一项的化合物、互变异构体或盐在制备用于治疗HCV感染的药物中的应用。
20.制备权利要求1-16任一项的化合物的方法，所述方法包括在反应方案1-12中的一个中描述的步骤。
全文摘要
本发明涉及能有效抑制丙型肝炎病毒(“HCV”)或其他病毒复制的化合物。本发明还涉及包含所述化合物的组合物，所述化合物与其他抗病毒剂或治疗剂的联合制剂或联合给药，合成所述化合物的方法和中间体，以及使用所述化合物来治疗HCV或其他病毒感染的方法。
文档编号A61P1/16GK102702193SQ201210157338
公开日2012年10月3日 申请日期2006年12月20日 优先权日2005年12月21日
发明者A·C·克吕格尔, A·莫拉, B·E·格林, C·E·莫特, C·J·马林, C·S·库珀, D·A·德格, D·A·贝特本纳, D·D·安德森, D·J·格拉姆波夫尼克, D·J·肯普夫, D·L·马迪根, D·刘, H·莫, J·K·普拉特, J·P·尚利, K·F·麦丹尼, L·卢, M·D·图法诺, P·L·唐纳, R·J·凯里克, R·张, R·沃纳, S·Vl马斯, T·J·皮洛-马蒂亚斯, T·W·罗克维, W·何, 岩崎仲彦 申请人:雅培制药有限公司