专利名称：使用抗氧化剂炎症调节剂治疗肥胖症的方法
技术领域：
本发明大体上涉及生物学和医学的领域。更具体地，其涉及用于使用抗氧化剂炎症调节剂(AIMs)预防和/或治疗疾病，诸如肥胖症的方法。II、相关技术描述
肥胖症已经成为美国和其他发达国家中的主要健康问题。在美国，65%的成人群体被认为超重或肥胖，并且超过30%的成人满足肥胖症的标准。世界卫生组织已经估计全世界超过10亿成人超重，其中3亿人被认为临床肥胖(Hotamisligil，2006)。在许多国家在儿童中肥胖症的发病率也正在快速地增加。肥胖症是心血管疾病、卒中、胰岛素抵抗、2型糖尿病、肝脏疾病、神经变性疾病、呼吸性疾病和其他严重疾病的主要危险因素，并且已经被认为是某些类型癌症包括乳腺癌和结肠癌的危险因素。除了其对身体健康的影响以外，肥胖症对生活质量和心理健康具有显著的不良作用。在许多国家已经很高的肥胖症发病率可能因为不断增加的久坐生活方式而增加。另外，某型广泛使用的精神病药物，特别是非典型抗精神病药物，与体重增加和增加的糖尿病风险有关。由于这些药物必须长期使用以达到对精神症状的充分控制，并且具有精神障碍的患者的治疗顺应性经常很差，因此这些副作用给患者的顺应性带来了障碍并且给患者带来了显著的其他健康风险。尽管已充分确定体重减轻可以通过减少热量摄取和增加体育活动来达到，但在西方国家，尤其是在美国，肥胖症一直是难以解决的问题。几十年来发现诱发体重减轻的安全和有效的药物已经成为了主要的研究目标。然而，迄今为止已经显示功效的药物具有显著的副作用或者仅轻微的功效。例如，苯丙胺类已经被有效用作食欲抑制剂，但其具有很强的依赖性风险以及其他的副作用。瘦素，一种在食欲调节中起主要作用的肽类激素的发现被认为是在肥胖症的治疗中的一个潜在突破，但在临床试验中，瘦素无效。最近，大麻素受体拮抗剂处于作为抗肥胖症药物的开发中，但显示具有无法接受的精神副作用。类似地，被设计用于减少消化道中的脂肪吸收的药物与显著的胃肠副作用有关。因此，对于新型抗肥胖症治疗存在着明显的需求。特别是，对于具有有限副作用的抗肥胖症治疗存在着需求，该治疗可以安全地与肥胖患者常用的其他药物，诸如抗糖尿病药物、抗高血压药物、降胆固醇剂和胰岛素联合使用。因此，可以用于治疗肥胖症的药剂将代表显著的进步。
发明内容
因此，根据本发明，提供了采用抗氧化剂转录因子Nrf2的选择性激活剂，诸如抗氧化剂炎症调节剂(AIM)治疗超重或肥胖的受试者从而便减轻该受试者的体重的方法。在一些方面，提供了在有需要的受试者中减轻体重的方法，该方法包括以足以减轻该受试者的体重的量向该受试者施用抗氧化剂炎症调节剂(AIM)。在一些方面，提供了在有需要的受试者中Pt的方法，该方法包括以足以减轻该受试者的体重的量向该受试者施用抗氧化剂炎症调节剂(AIM)。在一些实施方案中，受试者具有过多的体脂。在一些实施方案中，受试者是超重的。在一些实施方案中，受试者的体质指数(BMI)为25kg/m2至30kg/m2。在一些实施方案中，受试者是肥胖的或表现出肥胖症的多种症状之一。在一些实施方案中，肥胖症为I级。在一些实施方案中，受试者的BMI为30kg/m2至35kg/m2。在一些实施方案中，肥胖症是II级。在一些实施方案中，受试者的BMI为35kg/m2至40kg/m2。在一些实施方案中，肥胖症是III级。在一些实施方案中，受试者的BMI为40kg/m2至80kg/m2。在一些实施方案中，受试者是人类受试者。在上述一个或多个实施方案的一些变化形式中，该方法减轻受试者的体重达1%、2%,3%,4%,5%,6%,7%,8%,9% ,10% ,11% >12% ,13% ,14% ,15% ,16% ,17% ,18%,19%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60% 或 65%。在上述一个或多个实施方案的一些变化形式中，该方法还在该受试者中选择性地诱导Nrf2。在上述一个或多个实·施方案的一些变化形式中，该方法还在所述受试者中抑制NF-κ B的激活。在上述一个或多个实施方案的一些变化形式中，AM是下式的化合物
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Κ1 κ2 ,其中W是吸电子基团；R1和R2各自独立地是氢、轻基、烧基取代的烧基烯基取代的烯基烧氧基或取代的烷氧基(。<8);或R1和R2连在一起并且是烷二基(。<18)、烯二基fcc芳二基(。<18)、烷氧基二基
(C^ 18)~-S1 (C^ 18)~- (C^ 18)~- (c ^ 18) 5 ! ~-
(C ( 18) 每个R3独立地是轻基、齒代、氧代、氣基、轻基氣基、硝基、亚氣基、氰!基、置氣基、疏基或硫代；焼基烯基块基(μο、芳基-⑵、芳焼基-⑵、杂芳基-ο、杂芳焼基12)、酸基C。( 12)、亚焼基12)、焼氧基12)、纟布氧基12)、块氧基12)、方氧基(12)、芳烷氧基 (C^ 12)、 杂芳氧基 (C^ 12)、 杂芳烷氧基 (C^ 12)、 酰氧基 (C^ 12)、 烧基氣基(c s 12)、~■烧基氣
S1 (C ^ 12) > 1 (C^ 12)(C^ 12)(C^ 12) >^7 S1M1S (C ^ 12) >
(C ( 12)、杂芳基氨基(C ( 12)、杂芳烷基氨基(C ( 12)、烷基磺酰基氨基(C ( 12)、酰氨基(C ( 12)、烷基亚氨基(。<12)、烯基亚氨基(。<12)、炔基亚氨基(。<12)、芳基亚氨基(。<12)、芳烷基亚氨基(。<12)、杂芳基亚氨基(κ12)、杂芳烷基亚氨基(κ12)、酰基亚氨基(κ12)或这些基团中任一个的取代形式；或 (R3) y中的任意两个R3连在一起并且是烷二基(c ( 18)、烯二基(c ( 18)、芳二基(c ( 18)、
~- (C^ 18)~-S1 (C^ 18)~-S1 (C^ 18)~-S1 (C ^ 18) 5
氧基二基(c ^ 18);且y 为 O 至 8 ;或其药学可接受的盐或互变异构体。在上述一个或多个实施方案的一些变化形式中，AM是下式的化合物
权利要求
1.一种在有需要的受试者中减轻体重的方法，所述方法包括向所述受试者以足以减轻所述受试者的体重的量施用抗氧化剂炎症调节剂(AIM)。
2.权利要求I所述的方法，其中所述受试者具有过多的体脂。
3.权利要求I所述的方法，其中所述受试者超重。
4.权利要求I所述的方法，其中所述受试者的体质指数(BMI)为25kg/m2至30kg/m2。
5.权利要求I所述的方法，其中所述受试者是肥胖的或表现出肥胖症的多种症状之O
6.权利要求5所述的方法，其中所述肥胖症是I级肥胖症。
7.权利要求I所述的方法，其中所述受试者的BMI为30kg/m2至35kg/m2。
8.权利要求5所述的方法，其中所述肥胖症是II级肥胖症。
9.权利要求I所述的方法，其中所述受试者的BMI为35kg/m2至40kg/m2。
10.权利要求5所述的方法，其中所述肥胖症是III级肥胖症。
11.权利要求I所述的方法，其中所述受试者的BMI为40kg/m2至80kg/m2。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述受试者是人类受试者。
13.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述方法还在所述受试者中选择性 地诱导Nrf2。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述方法还在所述受试者中抑制NF-kB的激活。
15.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述AIM是下式的化合物或所述式的药学可接受的盐或互变异构体
16.根据权利要求15中任一项所述的方法，其中所述AIM是下式的化合物或所述式的药学可接受的盐或互变异构体
17.根据权利要求15中任一项所述的方法，其中所述AIM是下式的化合物或所述式的药学可接受的盐或互变异构体
18.根据权利要求15中任一项所述的方法，其中所述AIM是下式的化合物或所述式的药学可接受的盐或互变异构体
19.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述AIM是下式的化合物或所述式的药学可接受的盐或互变异构体
20.根据权利要求15-19中任一项所述的方法，其中W是氰基、氟或-CF3。
21.权利要求15所述的方法，其中所述AIM是下式的化合物或所述式的药学可接受的 盐或互变异构体
22.权利要求21所述的方法，其中所述AM是甲基巴多索隆。
23.权利要求22所述的方法，其中至少一部分所述甲基巴多索隆以晶形存在，所述晶形具有包括在大致8. 8、12. 9、13. 4、14. 2和17.4° 2Θ处的显著衍射峰的X-射线衍射图(CuKα)。
24.权利要求23所述的方法，其中所述X-射线衍射图(CuKa)基本上如图IA或图IB中所示。
25.权利要求22所述的方法，其中至少一部分所述甲基巴多索隆以非晶形存在，所述非晶形具有基本上如图IC中所示的具有在大致13. 5° 2Θ处的晕峰的X-射线衍射图(CuK a )和 Tg。
26.权利要求25所述的方法，其中所述Tg值在约120°C至约135°C的范围内。
27.权利要求26所述的方法，其中所述Tg值在约125°C至约130°C的范围内。
28.根据权利要求1-27中任一项所述的方法，其中所述足以减轻所述受试者的体重的量是约O. Img至约30mg的AIM的日剂量。
29.根据权利要求1-27中任一项所述的方法，其中所述AIM经口服、动脉内或静脉内施用。
30.根据权利要求1-27中任一项所述的方法，其中所述AIM被配制成硬胶囊或软胶囊或片剂。
31.根据权利要求1-27中任一项所述的方法，其中所述AIM被配制成固体分散体，所述固体分散体包含(i)所述化合物和(ii)赋形剂。
32.权利要求31所述的方法，其中所述赋形剂是甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(I I)。
33.根据权利要求1-32中任一项所述的方法，其中已经测量或将测量所述受试者的体重。
34.权利要求33所述的方法，其中在施用所述AM之前已经测量所述受试者的体重并将在施用所述AIM后测量所述受试者的体重。
35.根据权利要求1-32中任一项所述的方法，其中已经测量或将测量所述受试者的BMI。
36.权利要求35所述的方法，其中在施用所述AIM之前已经测量所述受试者的BMI并将在施用所述AIM后测量所述受试者的BMI。
37.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者还患有肾脏疾病、心血管疾病、糖尿病、自身免疫性疾病、呼吸性疾病、神经退行性疾病、肝脏疾病、传染病、癌症或已经或将要经历移植。
38.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者并未还患有肾脏疾病、心血管疾病、糖尿病、自身免疫性疾病、呼吸性疾病、神经退行性疾病、肝脏疾病、传染病或癌症。
39.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者患有糖尿病。
40.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者不患有糖尿病。
41.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者表现出糖尿病的一种或多种症状。
42.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者不表现出糖尿病的任何症状。
43.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者已经被鉴定出患有糖尿病。
44.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者已经被鉴定出未患糖尿病。
45.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中已经测量或将测量所述受试者中糖尿病标志物的水平。
46.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者具有升高水平的与糖尿病、心血管疾病、肾脏疾病、脂肪肝疾病或代谢综合征相关的至少一种生物标志物。
47.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者不具有升高水平的与糖尿病、心血管疾病、肾脏疾病、脂肪肝疾病或代谢综合征相关的至少一种生物标志物。
48.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者不具有升高水平的与糖尿病、心血管疾病、肾脏疾病、脂肪肝疾病或代谢综合征相关的任一种生物标志物。
49.权利要求46或47所述的方法，其中所述生物标志物是胰岛素抵抗、瘦素抵抗、脂联素抵抗、心血管应激、或肾功能不全的标志物。
50.权利要求49所述的方法，其中所述生物标志物是胰岛素抵抗的标志物。
51.权利要求50所述的方法，其中所述生物标志物是空腹血糖或血红蛋白Ale。
52.权利要求49所述的方法，其中所述生物标志物是瘦素抵抗的标志物。
53.权利要求49所述的方法，其中所述生物标志物是脂联素抵抗的标志物。
54.权利要求53所述的方法，其中所述生物标志物是脂联素。
55.权利要求49所述的方法，其中所述生物标志物是心血管应激的标志物。
56.权利要求55所述的方法，其中所述生物标志物是循环内皮细胞或C-反应蛋白。
57.权利要求55所述的方法，其中所述生物标志物是循环内皮细胞。
58.权利要求57所述的方法，其中所述生物标志物是iNOS-阳性循环内皮细胞。
59.权利要求49所述的方法，其中所述生物标志物是肾脏疾病的标志物。
60.权利要求59所述的方法，其中所述生物标志物是血清肌酐。
61.权利要求59所述的方法，其中所述生物标志物是胱抑素C。
62.权利要求59所述的方法，其中所述生物标志物是尿酸。
63.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者患有慢性肾脏疾病(CKD)或表现出CKD的一种或多种症状。
64.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者不患有慢性肾脏疾病(CKD) ο
65.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者不表现出CKD的任何症状。
66.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者已经被鉴定为患有CKD。
67.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者已经被鉴定为不患有CKD。
68.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中已经测量或将测量所述受试者中的CKD标志物的水平。
69.根据权利要求63-67中任一项所述的方法，其中所述CKD的特征是当所述受试者是人类女性时血清肌酐水平为I. 3-3. Omg/DL或当所述受试者是人类男性时血清肌酐水平为I.5-3. Omg/DL。
70.权利要求63所述的方法，其中所述CKD为4期。
71.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者不患有4期慢性肾脏疾病(CKD)。
72.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者患有糖尿病肾病(DN)或表现出DN的一种或多种症状。
73.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者不患有糖尿病肾病(DN)。
74.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者不表现出DN的任何症状。
75.权利要求72所述的方法，其中所述受试者已经被鉴定为患有DN。
76.权利要求72所述的方法，其中所述受试者已经被鉴定为不患有DN。
77.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中已经测量或将测量所述受试者中的DN标志物的水平。
78.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述施用导致所述受试者的估算肾小球滤过率(eGFR)的改善。
79.权利要求78所述的方法，其中所述施用减少所述受试者中的血清肌酐水平。
80.权利要求79所述的方法，其中已经测量或将测量所述受试者的血液中的血清肌酐水平。
81.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中已经测量或将测量所述受试者中的血尿素氮(BUN)水平。
82.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中已经测量或将测量所述受试者的血液中的脂联素水平。
83.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中已经测量或将测量所述受试者中的血管紧张素II水平。
84.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者具有胰岛素抵抗或表现出胰岛素抵抗的一种或多种症状。
85.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者不具有胰岛素抵抗。
86.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者不表现出胰岛素抵抗的任何症状。
87.权利要求84所述的方法，其中所述受试者已经被鉴定为具有胰岛素抵抗。
88.权利要求85所述的方法，其中所述受试者已经被鉴定为不具有胰岛素抵抗。
89.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中已经测量或将测量所述受试者中的胰岛素抵抗标志物的水平。
90.权利要求84所述的方法，其中已经测量或将测量所述受试者中的血红蛋白Alc的水平。
91.权利要求84所述的方法，其中已经测量或将测量所述受试者的血糖水平。
92.权利要求84所述的方法，其中所述施用减少所述受试者中的血红蛋白Alc或空腹血糖的水平。
93.权利要求91所述的方法，其中已经测量或将测量所述受试者的空腹血糖的水平。
94.权利要求84所述的方法，其中已经通过高胰岛素正常血糖钳夹试验测量或将通过高胰岛素正常血糖钳夹试验测量所述受试者的胰岛素敏感性。
95.权利要求84所述的方法，其中已经测量或将测量所述受试者中的葡萄糖利用率^DR)。
96.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者具有葡萄糖耐受不良或表现出葡萄糖耐受不良的一种或多种症状。
97.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者不具有葡萄糖耐受不良。
98.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者不表现出葡萄糖耐受不良的任何症状。
99.权利要求96所述的方法，其中所述受试者已经被鉴定为具有葡萄糖耐受不良。
100.权利要求97所述的方法，其中所述受试者已经被鉴定为不具有葡萄糖耐受不良。
101.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中已经测量或将测量所述受试者中的葡萄糖耐受不良标志物的水平。
102.权利要求96所述的方法，其中已经测量或将测量所述受试者中的血红蛋白Alc的水平。
103.权利要求96所述的方法，其中已经测量或将测量所述受试者的血糖水平。
104.权利要求96所述的方法，其中所述施用减少所述受试者中的血红蛋白Alc或空腹血糖的水平。
105.权利要求103所述的方法，其中已经测量或将测量所述受试者的空腹血糖的水平。
106.权利要求96所述的方法，其中已经通过高胰岛素正常血糖钳夹试验测量或将通过高胰岛素正常血糖钳夹试验测量所述受试者的胰岛素敏感性。
107.权利要求96所述的方法，其中已经测量或将测量所述受试者中的葡萄糖利用率^DR)。
108.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者患有心血管疾病(CVD)或表现出CVD的一种或多种症状。
109.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者不患有心血管疾病(CVD)或不表现出CVD的任何症状。
110.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者不表现出CVD的任何症状。
111.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者已经被鉴定为患有CVD。
112.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者已经被鉴定为不患有CVD。
113.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中已经测量或将测量所述受试者中的CVD标志物的水平。
114.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中已经测量或将测量所述受试者的血液中的循环内皮细胞(CECs)的数目。
115.权利要求114所述的方法，其中所述CECs是iNOS-阳性循环内皮细胞。
116.权利要求108所述的方法，其中所述施用还减少所述受试者中的循环内皮细胞水平。
117.权利要求116所述的方法，其中所述施用还减少所述受试者中的血红蛋白Alc或空腹血糖的水平。
118.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者患有脂肪肝疾病(FLD)或表现出FLD的一种或多种症状。
119.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者不患有脂肪肝疾病(FLD)或不表现出FLD的任何症状。
120.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者不表现出FLD的任何症状。
121.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者已经被鉴定为患有FLD。
122.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者已经被鉴定为不患有FLD。
123.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中已经测量或将测量所述受试者中的FLD标志物的水平。
124.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者已经被鉴定为患有癌症。
125.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者已经被鉴定为不患有癌症。
126.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者已经被鉴定为患有癌症和糖尿病。
127.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者已经被鉴定为不患有癌症和糖尿病。
128.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中如果向非肥胖受试者施用该充足量，则所述非肥胖受试者的体重不会显著减轻。
129.—种减轻受试者的体重的方法，包括向所述受试者以足以减轻所述受试者的体重的量施用下式的化合物，
130.一种减轻受试者的体重的方法，包括向所述受试者以足以减轻所述受试者的体重的量施用下式的化合物，
131.权利要求130所述的方法，其中所述受试者是人，且所述量为5mg至50mg的日剂量。
132.权利要求131所述的方法，其中所述日剂量为约10mg。
133.权利要求131所述的方法，其中所述日剂量为约20mg。
134.权利要求131所述的方法，其中所述日剂量为约40mg。
全文摘要
本发明涉及治疗和/或预防肥胖症的方法，该方法包括施用本文所述的抗氧化剂炎症调节剂，包括例如甲基巴多索隆。
文档编号A61K31/56GK102939089SQ201180028997
公开日2013年2月20日 申请日期2011年4月12日 优先权日2010年4月12日
发明者柯林·J·米尔, 华伦·赫夫 申请人:里亚塔医药公司