专利名称：用于预防hsv-2传播的局部用抗病毒制剂的制作方法
技术领域：
本发明一般涉及具有抗病毒活性的化合物的制剂，其用于预防单纯疱疹病毒(HSV-1和HSV-2)、特别是HSV-2的获得和传播。
背景技术：
人免疫缺陷病毒(HIV)感染和相关疾病是世界范围内的主要公共卫生问题。尽管已经通过用抗病毒药治疗在延长AIDS患者生命方面进行了大量研究，但是无法完全治愈。单纯疱疹病毒2型(HSV-2)是另一种世界范围内的主要公共卫生问题的疾病。据估计HSV-2存在于全世界20%的性活动成年人中，且在载有HIV的男性和女性中，HSV-2感染发生率可以上升至80%。它是生殖器溃疡病最常见的原因，但大部分几乎无症状。已经证实在性传播HIV和HSV-2的疾病流行之间存在重要的关联，即HSV-2的存在有利于获得 HIV。例如，参见 Lawrence Corey 等的 “The Effects of Herpes SimplexVirus-2 on HIV acquisition andTransmission”, J.Acquir.1mmune Defic.Syndr., 2004 ；35 (5)，其中该文献公开了，超过30种流行病学研究已经证实流行性HSV-2与2至4倍HIV传播和获得的增加风险相关。因此，针 对HIV/AIDS获得和相关疾病问题的一种手段可以在于减少HIV和HSV-2传播风险，以便减少成为新感染的个体数量。此外，得知在许多国家中，与男性相比，女性不均衡地受到HIV感染侵害(据估计HIV从男性传播给女性比女性传播给男性的效力高7-倍)，优选的方法可以是提供有效针对HIV和HSV-2的组合物并且可以由女性使用，其配偶许可或了解，也可以没有其配偶的许可或了解。[2-(6-氨基-嘌呤-9-基)-1_甲基-乙氧基甲基]-膦酸(替诺福韦，PMPA)是众所周知的具有有效抗逆转录病毒活性的化合物，其用于治疗具有AIDS的患者。例如，参见W02006/017044，其中公开了替诺福韦凝胶制剂。近期在南非使用这种替诺福韦凝胶制剂的临床试验结果证实了该制剂有效地预防HIV传播的主张(Abdool Karim等，Science 2010 ;329:1168-1174)，并且还证实相同的替诺福韦凝胶制剂有效地阻断和/或预防HSV-2传播。这是令人意外的，得知尽管在先的公开文献已经显示已知替诺福韦是有效的抗逆转录病毒药，但是预先并不了解它有效地作为抗疱疹药(例如，参见“DifferentialAntiherpesvirus and Antiretrovirus effects of the (S)and(R)Enantiomers of Acyclic Nucleoside Phosphonates”，AntimicrobialAgentsand Chemotherapy, 1993 年 2 月，p312_338, J.Balzarini 等,Noesans 等,AntiviralChemistry and Chemotherapy 8 (I)，pl-23(1977)和 De Clerq 等，Clinical MicrobialReviews, Vol.16，No 4，p569_596 (2003)。
发明概沭本发明涉及具有抗病毒活性的化合物、特别是[2-(6-氨基-嘌呤-9-基)-1_甲基-乙氧基甲基]-膦酸(替诺福韦，PMPA)的适合于局部(例如阴道、直肠等)施用的制剂及其在阻断和/或预防HSV-1和HSV-2感染获得和传播中的应用。在一个实施方案中，所述制剂是凝胶，其通过阴道施用于人类女性。在性活动前、或性活动后、或在性活动前后施用该凝胶，每日一次或两次。该凝胶制剂的一个实施方案包含替诺福韦、羟乙基纤维素、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸甲酯、乙二胺四乙酸二钠、甘油、柠檬酸和净化水至100%的混合物，其中添加了少量10%w/w氢氧化钠和10%w/w稀盐酸以调整pH至约4.4。在一个实例中，该凝胶制剂包含:
权利要求
1.抗病毒化合物在制备用于减少或预防HSV-2向哺乳动物传播的药物中的应用。
2.抗病毒化合物在制备用于减少或预防哺乳动物获得HSV-2的药物中的应用。
3.权利要求1和2的应用，其中所述抗病毒化合物包含(R)-(l_(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基氧基)甲基膦酸(替诺福韦)或其生理学功能衍生物。
4.权利要求3的应用，其中将所述制剂作为凝胶通过阴道施用于人类女性。
5.权利要求4的应用，其中在性活动前施用所述制剂。
6.权利要求4的应用，其中在性活动后施用所述制剂。
7.权利要求4的应用，其中在性活动前后均施用所述制剂。
8.权利要求4的应用，其中将所述制剂每日施用一次或两次。
9.权利要求4的应用，其中所述制剂包含:成分_(%w/w替诺福韦0.2-2.00羟乙基纤维素，INF (Natrasolf250H) 1-5.0对羟基苯甲酸丙酯，NF0.01-0.10对羟基苯甲酸甲酯，INF0.1-0 2S 乙二胺四乙酸二钠，USP0.02-0. O甘油，USP3.00-30.00柠檬酸，USP0.5-2.00净化水，USP至100%
10.权利要求9的应用，其中加入氢氧化钠和盐酸以便将pH调整至4.4。
11.权利要求4的应用，其中所述制剂包含:%w/w替诺福韦1.00羟乙基纤维素，NF (NatrasoKf 2S0H)2.50对羟基苯曱酸丙酯，NF0.02对羟基苯曱酸曱酯，NF0.18乙二胺四乙酸二钠，USP0.05甘油，USP20.00柠檬酸，USP1.00净化水，USP75.25总计100.00
12.权利要求11的应用,其中加入氢氧化钠和盐酸以便将pH调整至4.4。
13.权利要求12的应用，其中将所述制剂涂覆在避孕套上。
14.用于减少或预防HSV-2向哺乳动物传播的(R)-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基氧基)甲基膦酸。
15.用于减少或预防哺乳动物获得HSV-2的(R)- (1- (6-氨基-9H-嘌呤_9_基)丙-2-基氧基)甲基膦酸。
16.权利要求14和15的应用，其中将(R)-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙_2_基氧基)甲基膦酸配制成凝胶，其中该制剂包含:%w/w替诺福韦1.00羟乙基纤维素，INF (Natrasolf250H) 2.50对羟基苯曱酸丙酯，NF0.02对羟基苯曱酸曱酯，ISFO 18乙二胺四乙酸二钠，USP0.05甘油，USP20.00 杵檬酸，DSP1.00净化水，USP75.25总计100.00
全文摘要
本发明涉及适合于局部施用的抗病毒化合物、特别是[2-(6-氨基-嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基甲基]-膦酸(替诺福韦，PMPA)的制剂及其在减少或预防单纯疱疹病毒获得和传播中的应用。
文档编号A61P31/22GK103079561SQ201180028715
公开日2013年5月1日 申请日期2011年6月7日 优先权日2010年6月11日
发明者Q·阿布杜尔卡里姆, S·S·阿布杜尔卡里姆, A·卡萨尼, T·西拉尔, J·F·鲁尼 申请人:吉里德科学公司, Q·阿布杜尔卡里姆, S·阿布杜尔卡里姆, A·卡萨尼