专利名称：精氨酸酶抑制剂及其治疗应用的制作方法
技术领域：
本发明大体上涉及精氨酸酶抑制剂和其用于治疗病理状态的用途。到目前为止，已经鉴别出精氨酸酶的两种同功异型物。在细胞溶质中表达的精氨酸酶I (ARG I)，以及在线粒体中表达的精氨酸酶II (ARG II)。精氨酸酶与一氧化氮合成酶(NOS) —起在调控细胞中一氧化氮水平以及病理生理性疾病状态的发生中起到重要作用。
背景技术：
精氨酸酶牵涉到各种病理状态。这些病理状态包括(但不限于)勃起功能障碍、肺高压、高血压、动脉粥样硬化、肾病、哮喘、T细胞功能障碍、缺血再灌注损伤、神经退行性疾病、创伤愈合和纤维化疾病。尽管精氨酸酶在这些疾病状态中的作用机制仍是正在进行的研究的主题，但数项研究暗示，在病理性疾病状态期间，精氨酸酶常常上调。举例来说，据推测，精氨酸酶活性上调引起精氨酸水平降低，而精氨酸水平降低又使一氧化氮(NO)水平降低，一氧化氮是一种在生理学上非常重要的信号传导分子，其为细胞分裂、动脉血管舒张、血 流调控以及肌肉和神经信号转导控制所需的。除在调控一氧化氮(NO)水平方面的作用外，精氨酸酶还影响例如腐胺、亚精胺和精胺等关键聚胺的产生。当精氨酸酶使L-精氨酸发生分解代谢时，其产生鸟氨酸。鸟氨酸随后分别经由鸟氨酸脱羧酶、亚精胺合成酶和精胺合成酶转化成腐胺、亚精胺和精胺。因此，精氨酸酶通过控制聚胺信号转导子的细胞内水平来控制生理性信号传导事件。参见王J-Y (Wang, J-Y)和卡瑟罗 Jr, R. A. (Casero, Jr, R. A.)编；胡马纳出版社(Humana Press)，新泽西州托托瓦(Totowa，NJ)，2006。鸟氨酸也提供脯氨酸的替代性生物合成路径，并由此支持胶原蛋白的产生(史密斯R. J. (Smith, R. J.);彭J. M. (Phang，J. M.)，在哺乳动物细胞中鸟氨酸作为脑氨酸前体的重要性(The importance of ornithine as a precursorfor proline in mammalian cells).细胞生理学杂志(J. Cell. Physiol.) 1979,98,475-482。奥宾纳 J.E. (Albina, J. E.);阿贝特 J. A. (Abate, J. A.);马斯特罗弗朗切斯科B. (Mastrofrancesco，B.)，在创伤愈合中鸟氨酸作为脯氨酸前体的作用(Role ofornithine as a proline precursor in healing wounds).夕卜科石开究杂志(J. Surg.Res.)1993,55,97-102。)已知精氨酸酶在各种病理状态中的作用，本发明提供作为精氨酸酶活性的抑制剂的式I和式II化合物，以及使用本发明化合物作为治疗剂的方法。
发明内容
本发明提供根据如本文所述的式I和II的某些含硼化合物，这些化合物是精氨酸酶活性的抑制剂。本发明还提供使用本发明化合物进行治疗的方法。因此，在一个实施例中，提供本发明化合物和其医药学上可接受的调配物作为治疗剂，其能够抑制精氨酸酶活性。根据本发明的化合物和医药调配物可用于治疗多种疾病和病况，包括(但不限于)肺高压、勃起功能障碍(ED)、高血压、动脉粥样硬化、肾病、哮喘、T细胞功能障碍、缺血再灌注损伤、神经退行性疾病、创伤愈合和纤维化疾病。在一个实施例中，本发明提供遵照式I的化合物，以及其立体异构体、互变异构体、前药和医药学上可接受的盐或酯
权利要求
1. 一种根据式I的化合物，
2.根据权利要求1所述的化合物，其中D选自由以下组成的群组
3.根据权利要求1所述的化合物，其中D为直链或分支链(C1-C6)亚烷基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中D为亚丁基。
5.根据权利要求3所述的化合物，其中R1为-0H。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R3、R4和R5各自为氢。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R2选自由以下组成的群组(C1-C6)烷基、(C3-C14)芳基、(C3-C14)杂芳基、(C3-C14)杂环烷基、(C3-C14)杂环烷基-(C1-C6)亚烷基-、(C3-C14)杂芳基-(C1-C6)亚烷基 _、(C3-C14)芳基-(C1-C6)亚烷基-和-(CH2)n-(X)u-(CH2)m-⑴ V-Rf。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中任何芳基、杂环烷基或杂芳基任选经选自由以下组成的群组的成员取代-C00H、-0H、卤素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C3-C14)杂环烷基和(C3-C14)杂芳基。
9.根据权利要求7所述的化合物，其中R2为任选经羟基或-NRdRe取代的烷基。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中Rd和Re各自独立地选自由以下组成的群组H、直链或分支链(C1-C6)烷基、(C1-C6)氨基烷基、任选取代的(C3-C14)芳基(C1-C6)亚烷基-、任选取代的(C3-C14)芳基和任选取代的(C3-C6)环烷基。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中Rd和Re各自为(C1-C6)氨基烷基。
12.根据权利要求7所述的化合物，其中R2为-(CH2)n-⑴u-(CH2)m-⑴V-Rf。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中X和Y各自独立地为-NH-。
14.根据权利要求12所述的化合物，其中m为I且n为2。
15.根据权利要求12所述的化合物，其中u和V各自为I。
16.根据权利要求7所述的化合物，其中R2为(C3-C14)杂环烷基-(C1-C6)亚烷基_。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中R2为(C3-C6)杂环烷基-(C1-C2)亚烷基_。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中所述(C3-C6)杂环烷基选自由以下组成的群组氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢-2H-吡喃和硫吗啉基。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中所述(C3-C6)杂环烷基是哌啶基或吡咯烷基。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中(C3-C6)杂环烷基任选经一个或一个以上选自由-(C1-C6)烧氧基、-(C1-C6)烧基和-OH组成的群组的成员取代。
21.根据权利要求16所述的化合物，其中所述(C1-C6)亚烷基为亚甲基。
22.根据权利要求16所述的化合物，其中所述(C1-C6)亚烷基为亚乙基。
23.根据权利要求7所述的化合物，其中R2为(C3-C14)杂芳基-(C1-C6)亚烷基_。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中R2为(C3-C6)杂芳基-(C1-C6)亚烷基_。
25.根据权利要求24所述的化合物，其中所述(C1-C6)亚烷基为亚甲基。
26.根据权利要求24所述的化合物，其中所述(C1-C6)亚烷基为亚乙基。
27.根据权利要求1所述的化合物，其选自下表
28.根据权利要求27所述的化合物，其选自由以下组成的群组
29.一种医药组合物，其包含治疗有效量的至少一种根据权利要求1所述的化合物，或其医药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或前药；和医药学上可接受的载剂。
30.一种用于抑制细胞中的精氨酸酶1、精氨酸酶II或其组合的方法，其包含使所述细胞与至少一种根据权利要求1所述的化合物，或其医药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或前药接触。
31.一种用于治疗或预防个体的与精氨酸酶1、精氨酸酶II或其组合的表达或活性有关的疾病或病况的方法，其包含投予所述个体治疗有效量的至少一种根据权利要求1所述的化合物，或其医药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或前药。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述疾病或病况选自由以下组成的群组心脏病症、高血压、性功能障碍、胃肠病症、自体免疫病症、免疫病症、寄生虫感染、肺部病症、平滑肌松弛障碍、缺血再灌注IR损伤和溶血病症。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述疾病或病况是高血压。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述疾病或病况选自由系统性高血压、肺动脉高压PAH和高原肺动脉高压组成的群组。
35.根据权利要求32所述的方法，其中所述疾病或病况是心脏病症。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述疾病或病况是心肌梗塞或动脉粥样硬化。
37.根据权利要求32所述的方法，其中所述疾病或病况是性功能障碍。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述疾病或病况选自由佩洛尼氏病(Peyronie' s Disease)和勃起功能障碍ED组成的群组。
39.根据权利要求32所述的方法，其中所述疾病或病况是肺部病症。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述疾病或病况选自由化学诱导的肺纤维化、特发性肺纤维化、囊性纤维化、慢性阻塞性肺病COPD组成的群组。
41.根据权利要求32所述的方法，其中所述疾病或病况是自体免疫病症。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述疾病或病况选自由以下组成的群组脑脊髓炎、多发性硬化、抗磷脂综合症1、自体免疫性溶血性贫血、慢性发炎性脱髓鞘多发性神经病变、疱疹样皮炎、皮肌炎、重症肌无力症、天疱疮、类风湿性关节炎、僵人综合症、I型糖尿病和强直性脊柱炎。
43.根据权利要求32所述的方法，其中所述疾病或病况是免疫病症。
44.根据权利要求41所述的方法，其中所述疾病或病况选自由以下组成的群组免疫应答；T细胞功能障碍，例如髓源性抑制细胞MDSC介导的T细胞功能障碍；人免疫缺陷病毒HIV，和自体免疫性脑脊髓炎。
45.根据权利要求32所述的方法，其中所述疾病或病况是溶血病症。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述疾病或病况选自由以下组成的群组阵发性睡眠性血红蛋白尿症PNH、镰状细胞病、地中海型贫血、遗传性球形红细胞增多症和口形细胞增多症、微血管病性溶血性贫血、丙酮酸激酶缺乏症、ABO血型不配输血反应、阵发性冷性血红蛋白尿症、重度特发性自体免疫性溶血性贫血、感染诱发的贫血、心肺转流、机械心脏瓣膜诱发的贫血和化学品诱发的贫血。
47.根据权利要求32所述的方法，其中所述疾病或病况是缺血再灌注IR损伤。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述疾病或病况选自由肝IR、肾IR和心肌IR组成的群组。
49.根据权利要求32所述的方法，其中所述疾病或病况是胃肠病症。
50.根据权利要求49所述的方法，其中所述疾病或病况选自由以下组成的群组胃肠动力障碍、胃癌、肝血流减少病症、发炎性肠病、克罗恩氏病(Crohn' s disease)、溃疡性结肠炎和胃溃瘍。
51.根据权利要求31所述的方法，其中所述疾病或病况选自由以下组成的群组肾病、哮喘、炎症、牛皮癣、利什曼病(leishmaniasis)、缺血再灌注损伤、镰状细胞病、神经退行性疾病、创伤愈合、B型肝炎病毒HBV、幽门螺杆菌(H. pylori)感染、纤维化疾病、关节炎、肾病、镰状细胞病SCD、念珠菌病、牙周病、瘢痕瘤、腺样体扁桃体疾病、脑血管痉挛、非洲昏睡病、查加斯氏病(Chagas' disease)和古德帕斯特综合症(Goodpasture, s syndrome)。
52.根据权利要求51所述的方法，其中所述疾病或病况选自由例如感染性和非感染性创伤愈合组成的群组。
53.根据权利要求34所述的方法，其中所述疾病或病况是肺高压。
54.根据权利要求38所述的方法，其中所述疾病或病况是勃起功能障碍。
55.根据权利要求31所述的方法，其中所述个体为哺乳动物。
56.根据权利要求56所述的方法，其中所述哺乳动物选自由人类、狗、猫、马、母牛、绵羊、爬行动物和小羊组成的群组。
57.根据权利要求57所述的方法，其中所述哺乳动物为人类。
58.一种根据式I的化合物，或其医药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或前药，
59.一种根据式I的化合物，或其医药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或前药的用途，
60.—种根据式I的化合物，或其医药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或前药的用途，
61.一种根据式II的化合物，
62.根据权利要求61所述的化合物，其中D选自由以下组成的群组
63.根据权利要求61所述的化合物，其中D为直链或分支链(C3-C5)亚烷基。
64.根据权利要求63所述的化合物，其中D为亚丁基。
65.根据权利要求62所述的化合物，其中R6为-0H。
66.根据权利要求65所述的化合物，其中R7、R8和R9各自为氢。
67.根据权利要求61所述的化合物，其中X为(C3-C14)亚环烷基，M选自由以下组成的群组键结、_(C「C6)亚烧基-、-O-、-C(O)-、-C⑶-、-C(O)NH-> -C⑶NH-、-S-、-S(O)-、-S(0)2-、-NR'-和-C = NR11-，并且 Y 为-NR' R"。
68.根据权利要求67所述的化合物，其中M是键结，并且Y是-NH2。
69.根据权利要求42所述的化合物，其中X为(C3-C14)亚杂环烷基。
70.根据权利要求69所述的化合物，其中M选自由以下组成的群组键结、-(C1-C6)亚烧基 _、_0_、_C (0)_、_C ⑶ _、_C (0) NH-、_C ⑶ NH-、_S_、_S (0)_、_S (0) 2_、_NR' _ 和-C =NR11-,并且Y选自由以下组成的群组(C3-C14)环烷基、(C3-C14)芳基、(C3-C14)芳基-(C1-C6)亚烷基、(C3-C14)杂芳基和(C3-C14)杂芳基-(C1-C6)亚烷基。
71.根据权利要求70所述的化合物，其中Y为(C3-C14)杂芳基。
72.根据权利要求70所述的化合物，其中Y为(C3-C14)芳基-(C1-C6)亚烷基。
73.根据权利要求70所述的化合物，其中Y为(C3-C14)芳基。
74.根据权利要求70所述的化合物，其中Y为(C3-C14)环烷基。
75.根据权利要求70所述的化合物，其中M是-C(0) NH-。
76.根据权利要求70所述的化合物，其中M是-C(S)NH-。
77.根据权利要求70所述的化合物，其中M是-NR'。
78.根据权利要求77所述的化合物，其中R'为(C1-C4)亚烷基。
79.根据权利要求78所述的化合物，其中R'为亚甲基或亚乙基。
80.根据权利要求77所述的化合物，其中R'为-C(O)-(C1-C8)亚烷基。
81.根据权利要求61所述的化合物，其中R'是-C(O)-亚甲基。
82.根据权利要求70所述的化合物，其中M为键结。
83.根据权利要求61所述的化合物，其选自下表
84.根据权利要求83所述的化合物，其选自由以下组成的群组
85.—种医药组合物，其包含治疗有效量的至少一种根据权利要求61所述的化合物，或其医药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或前药；和医药学上可接受的载剂。
86.一种用于抑制细胞中的精氨酸酶1、精氨酸酶II或其组合的方法，其包含使所述细胞与至少一种根据权利要求61所述的化合物，或其医药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或前药接触。
87.一种用于治疗或预防个体的与精氨酸酶1、精氨酸酶II或其组合的表达或活性有关的疾病或病况的方法，其包含投予所述个体治疗有效量的至少一种根据权利要求61所述的化合物，或其医药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或前药。
88.根据权利要求87所述的方法，其中所述疾病或病况选自由以下组成的群组心脏病症、高血压、性功能障碍、胃肠病症、自体免疫病症、免疫病症、寄生虫感染、肺部病症、平滑肌松弛障碍、缺血再灌注IR损伤和溶血病症。
89.根据权利要求88所述的方法，其中所述疾病或病况是高血压。
90.根据权利要求89所述的方法，其中所述疾病或病况选自由系统性高血压、肺动脉高压PAH和高原肺动脉高压组成的群组。
91.根据权利要求88所述的方法，其中所述疾病或病况是心脏病症。
92.根据权利要求91所述的方法，其中所述疾病或病况是心肌梗塞或动脉粥样硬化。
93.根据权利要求88所述的方法，其中所述疾病或病况是性功能障碍。
94.根据权利要求93所述的方法，其中所述疾病或病况选自由佩洛尼氏病和勃起功能障碍ED组成的群组。
95.根据权利要求88所述的方法，其中所述疾病或病况是肺部病症。
96.根据权利要求95所述的方法，其中所述疾病或病况选自由化学诱导的肺纤维化、特发性肺纤维化、囊性纤维化、慢性阻塞性肺病COPD组成的群组。
97.根据权利要求88所述的方法，其中所述疾病或病况是自体免疫病症。
98.根据权利要求97所述的方法，其中所述疾病或病况选自由以下组成的群组脑脊髓炎、多发性硬化、抗磷脂综合症1、自体免疫性溶血性贫血、慢性发炎性脱髓鞘多发性神经病变、疱疹样皮炎、皮肌炎、重症肌无力症、天疱疮、类风湿性关节炎、僵人综合症、I型糖尿病和强直性脊柱炎。
99.根据权利要求88所述的方法，其中所述疾病或病况是免疫病症。
100.根据权利要求99所述的方法，其中所述疾病或病况选自由以下组成的群组免疫应答；T细胞功能障碍，例如髓源性抑制细胞MDSC介导的T细胞功能障碍；人免疫缺陷病毒HIV，和自体免疫性脑脊髓炎。
101.根据权利要求88所述的方法，其中所述疾病或病况是溶血病症。
102.根据权利要求101所述的方法，其中所述疾病或病况选自由以下组成的群组阵发性睡眠性血红蛋白尿症PNH、镰状细胞病、地中海型贫血、遗传性球形红细胞增多症和口形细胞增多症、微血管病性溶血性贫血、丙酮酸激酶缺乏症、ABO血型不配输血反应、阵发性冷性血红蛋白尿症、重度特发性白体免疫性溶血性贫血、感染诱发的贫血、心肺转流、机械心脏瓣膜诱发的贫血和化学品诱发的贫血。
103.根据权利要求88所述的方法，其中所述疾病或病况是缺血再灌注IR损伤。
104.根据权利要求103所述的方法，其中所述疾病或病况选自由肝IR、肾IR和心肌IR组成的群组。
105.根据权利要求88所述的方法，其中所述疾病或病况是胃肠病症。
106.根据权利要求105所述的方法，其中所述疾病或病况选自由以下组成的群组胃肠动力障碍、胃癌、肝血流减少病症、发炎性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和胃溃疡。
107.根据权利要求87所述的方法，其中所述疾病或病况选自由以下组成的群组肾病、哮喘、炎症、牛皮癣、利什曼病、缺血再灌注损伤、镰状细胞病、神经退行性疾病、创伤愈合、B型肝炎病毒HBV、幽门螺杆菌感染、纤维化疾病、关节炎、肾病、镰状细胞病SCD、念珠菌病、牙周病、瘢痕瘤、腺样体扁桃体疾病、脑血管痉挛、非洲昏睡病、查加斯氏病和古德帕斯特综合症。
108.根据权利要求107所述的方法，其中所述疾病或病况选自由例如感染性和非感染性创伤愈合组成的群组。
109.根据权利要求90所述的方法，其中所述疾病或病况是肺高压。
110.根据权利要求94所述的方法，其中所述疾病或病况是勃起功能障碍。
111.根据权利要求87所述的方法，其中所述个体为哺乳动物。
112.根据权利要求111所述的方法，其中所述哺乳动物选自由人类、狗、猫、马、母牛、绵羊、爬行动物和小羊组成的群组。
113.根据权利要求112所述的方法，其中所述哺乳动物为人类。
114.一种根据式II的化合物，或其医药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或前药，
115.一种根据式II的化合物，或其医药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或前药的用途，
116.一种根据式II的化合物，或其医药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或前药的用途，
全文摘要
根据式I和式I的化合物是精氨酸酶I和II活性的有效抑制剂式(I)、(II)，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、D、M、X和Y是如说明书中所述来定义。本发明还提供所述化合物的医药组合物以及其用于治疗或预防与精氨酸酶活性相关的疾病或病况的方法。
文档编号A61K31/69GK103068830SQ201180028626
公开日2013年4月24日 申请日期2011年4月20日 优先权日2010年4月22日
发明者迈克尔·范赞特, 亚当·戈文比奥夫斯基, 邱池民, 达伦·怀特豪斯, 托德·赖德, 保罗·贝克特 申请人:马尔斯公司