用于改善皮肤状态的组合物的制作方法

专利名称：：用于改善皮肤状态的组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及包含丙酸菌培养物的用于改善皮肤状态的组合物。此外，本发明涉及包含DHNA(I,4-二轻基-2-萘甲酸；1，4-dihydroxy-2_naphthoicacid)、ACNQ(2-氨基_3_羧基-1，4-萘醌；2-amino-3-carboxy-l,4-naphthoquinone)、或它们的类似物的用于改善皮肤状态的组合物。
背景技术：
：Profec(明治制造，商品名；“ProfeC”为株式会社明治的注册商标)为利用从Emmental乳酪分离的丙酸菌(费氏丙酸杆菌(Propionibacteriumfreudenreichii)ET-3株)的乳清发酵物，被开发作为包含在主要的肠内细菌中具有促进尤其是双歧杆菌增殖作用的成分的材料(非专利文献I)。在其后的研究中，作为在Profec中含有的具有双歧杆菌增殖促进作用的主要参与成分，鉴定了DHNA(1，4-二羟基-2-萘甲酸)。发现人通过摄取Profec，人个体肠内具有的双歧杆菌增加，从而发挥了整肠效果(非专利文献2)，生产了“OnakaKatsuryokuTable”(明治制造,商品名；“OnakaKatsuryoku”为株式会社明治的注册商标)、“0nakaKatsuryokuMilk”(明治制造，“OnakaKatsuryoku”为株式会社明治的注册商标)等商品，并作为特定保健用食品得到了认可。此外，可知通过将DHNA施用于大肠炎模型动物，可以发挥肠炎的改善效果和预防效果(非专利文献3)。另一方面，就通过酸奶的摄取实现的美肤效果而言，以人试验为中心反复进行了研究，确认了整肠效果和肌肤状态的改善效果之间具有良好的相关性(非专利文献4)。此外，在对便秘者和非便秘者进行比较的调查试验中，确认了肠内环境和肌肤状态相关的可能性(非专利文献5)。现有技术文献专利文献专利文献1:W02008/078387非专利文献非专利文献I=BioscienceMicrofloraVol.18(2)，73-80，1999非专利文献2=BioscienceMicrofloraVol.21(2),115-120,2002非专利文献3Gut55,681-688，2005非专利文献4:肠内细菌学会杂志22:1-5，2008非专利文献5:第106回日本皮肤科学会总会抄录、p629、200
发明内容发明要解决的问题本发明的目的在于提供包含丙酸菌培养物的用于改善皮肤状态的组合物。由此，本发明的目的尤其在于提供一种具有改善皮肤状态效果的包含丙酸菌培养物的组合物。解决问题的方法到目前为止，本发明人等以人试验为中心对由摄取酸奶带来的美肤效果进行了反复地研究。其中，本发明人等确认了整肠效果和肌肤状态的改善效果之间存在良好的相关性。此外，在对便秘者和非便秘者进行比较的调查试验中，确认了肠内环境和肌肤状态相关的可能性。在此，本发明人等尝试对摄取确认具有整肠作用的Profec是否能够改善肌肤状态进行了研究。根据该结果，本发明人等发现在安慰剂群和进行比较的Profec摄取群中，角质层水含量和纹理评分(texturescore)得到显著的改善。此外,确认了Profec的有效成分即DHNA具有抑制黑色素(形成斑的原因)生成的作用。即，本发明涉及以下的组合物及其用途。[I]用于改善皮肤状态的组合物，其包含选自以下(a)(c)中的至少I种的成分(a)丙酸菌培养物，(b)DHNA或其类似物，以及(c)ACNQ或其类似物。[2][I]所述的组合物，其中丙酸菌为费氏丙酸杆菌(Propionibacteriumfreudenreichii)。[3][I]或[2]所述的组合物，其中还另外添加有乳发酵成分。[4][3]所述的组合物,其中乳发酵成分为利用属于乳杆菌属(Lactobacillus)的乳酸菌以及属于链球菌属(Streptococcus)的乳酸菌中的任一种或两者使乳发酵而得到的乳、或其混合物。[5][1Γ[4]中任一项所述的组合物，其中丙酸菌培养物是经灭菌的。[6][I]所述的组合物，其中DHNA或ACNQ的类似物选自1，4_萘醌、2_甲基-1，4-萘醌、4-氨基-2-甲基-1-萘酚、以及2-氨基-3-氯-1，4-萘醌。[7][Γ[6]中任一项所述的组合物，其中皮肤状态的改善选自纹理密度的改善、角质层水分量的增加、和色素沉着的减少。[8][1Γ[7]中任一项所述的组合物，其为婴儿用配方奶粉、幼儿用奶粉等食品、哺乳妇女用食品如奶粉等、保健功能食品、病人用食品、乳制品或发酵乳。[9][1Γ[8]中任一项所述的组合物用于制造改善皮肤状态的组合物的用途。[10]抑制皮肤中的色素形成的作用剂，其包含选自以下(a)(c)中的至少I种成分(a)丙酸菌培养物，(b)DHNA或其类似物，以及(c)ACNQ或其类似物。[11]改善皮肤状态的方法，其包括向动物口服施用选自以下(a广(C)中的至少I种的成分的步骤(a)丙酸菌培养物，(b)DHNA或其类似物，以及(c)ACNQ或其类似物。[12][I][8]中任一项所述的组合物，其成型为片剂(tablet)。[13][10]所述的抑制色素形成的作用剂，其成型为片剂(tablet)。发明效果本发明的组合物具有改善皮肤状态的作用，尤其是具有抑制皮肤中的黑色素形成的作用。此外，具有显著改善角质层水含量和纹理评分的作用。本发明的组合物可以通过配合现有的作为食品等施用给人的成分来制造。因此，本发明的组合物已经确保了高度的安全性，能够持续地摄取。即，通过本发明的组合物，可以期待持续改善皮肤状态。本发明的组合物在其优选的实施方式中通过与现有的作为一般食品和流食等普遍摄取的成分组合来提供。因此，本发明的组合物通过作为酸奶等食品持续地摄取，可以使得皮肤中黑色素形成的抑制状态持续。[图1]示出在试验食摄取前后角质层水含量的群内的经时比较的曲线图。纵轴示出角质水分量(任意单位；AU)。横轴分别为试验食A(安慰剂)摄取群、试验食B(含Profec酸性饮料)摄取群、试验食C(含Profec酸奶饮料)摄取群。纵轴表示通过利用皮肤水分测试仪(corneometer)测定的静电容量算出的角质水分量，横轴表示试验食AC的摄取期间(周)。图中，*表示显著性水平P〈0.05的显著性差异。[图2]示出在试验食摄取前后纹理评分的群内的经时比较的曲线图。纵轴表示纹理评分。横轴分别为试验食A(安慰剂)摄取群、试验食B(含Profec酸性饮料)摄取群、试验食C(含Profec酸奶饮料)摄取群。纵轴表示利用“RoboskinAnalyzer”(商品名)测定的纹理评分，横轴表示试验食AC的摄取期间(周)。图中，*表示显著性水平p〈0.05的显著性差异。[图3]示出在试验食摄取前后排便次数的群内的经时比较的柱状图。纵轴表示I周的平均排便次数。横轴分别为试验食A(安慰剂)摄取群、试验食B(含Profec酸性饮料)摄取群、试验食C(含Profec酸奶饮料)摄取群。图中，*表示显著性水平p〈0.05的显著性差异。[图4]示出角质层中的IL-lra/IL-la比率的柱状图。IL_lra/IL_lα比率与试验食无关，其摄取前后未观察到差异。图中，纵轴表示各群的IL-lra/IL-la比率。[图5]示出角质层中的IL-8的柱状图。图中，纵轴表示每1μg角质层蛋白质的IL-8含量(pg)。就角质层中的IL-8而言，在试验食A(安慰剂)摄取群中，其摄取前后显著增加。在试验食A(安慰剂)摄取群以外的群中，其摄取前后未观察到IL-8的浓度变化。[图6]示出DHNA以及ACNQ抑制黑色素产生的效果的柱状图。图中，纵轴表示细胞培养物中的黑色素的生成量(405nm处的吸光度)，横轴表示各试验化合物。DHNA以及ACNQ均显示出强的抑制黑色素产生的效果。具体实施例方式本发明提供包含选自以下(ar(c)中的至少I种的成分的用于改善皮肤状态的组合物，或包含选自以下(a广(C)中的至少1种的成分的抑制皮肤中的色素形成的作用剂(a)丙酸菌培养物(b)DHNA或其类似物(c)ACNQ或其类似物。本发明的用于改善皮肤状态的组合物或抑制皮肤中色素形成的作用剂包含丙酸菌培养物。丙酸菌是指属于丙酸杆菌属(Propionibacterium)的革兰氏阳性厌氧细菌,且从糖类在无氧的条件下生成丙酸的微生物。具体来说，如下微生物的培养物可以添加到本发明的组合物中。即费氏丙酸杆菌(Propionibacteriumfreudenreichii)、特氏丙酸杆菌(P.thoenii)、产丙酸丙酸杆菌(P.acidipropionici)、詹氏丙酸杆菌(P.jensenii)等。这些丙酸菌为用于制造乳酪的微生物。此外，下述微生物也可以列举作为丙酸菌。即贪婪丙酸杆菌(P.avidum)、疮疱丙酸杆菌(P.acnes)、嗜淋巴丙酸杆菌(P.1ymphophilum)、颗粒丙酸杆菌(P.granuIosam)。从自然界或发酵乳中分离这些微生物的方法是公知的。丙酸菌也可以利用用于制造瑞士硬干酪等的微生物。本发明的丙酸菌培养物是指在适当的培养条件下培养如上的丙酸菌而得到的产物。丙酸菌的培养方法是公知的。当培养丙酸菌时，可以利用W003/016544A1等中所描述的条件。例如，作为培养丙酸菌的培养基，已知有向脱脂奶粉或脱脂奶粉的蛋白质分解处理物中添加了啤酒酵母提取物等的组成。在适当的培养基中接种费氏丙酸杆菌(Propionibacteriumfreudenreichii),在丙酸菌能够增殖的条件下进行培养，就可以得到丙酸菌培养物。作为高浓度培养丙酸菌的方法，有利用如下培养基培养丙酸菌的方法，该培养基是向作为乳清加工品的乳清蛋白浓缩物(WheyProteinConcentrate:以下,有时也称为WPC)或其酶分解物中添加矿物和单糖而得到的培养基(日本公开专利平10-304871号公报)。例如，利用包含WPC的培养基培养费氏丙酸杆菌能够得到的培养物作为本发明的丙酸菌培养物是优选的。另外，作为高效的丙酸菌培养方法，有对处于不同的培养槽中的双歧杆菌和丙酸菌的培养液在循环的同时进行培养的方法(日本公开专利平8-66178号公报)。可以通过这些培养方法得到的丙酸菌培养物能够配合到本发明的组合物中。如上所述，通过使用乳清加工品作为乳清蛋白源用作培养基的主成分，可以高密度地培养丙酸菌。此外，培养基成分中，除了乳清加工品之外，还可以使用矿物质、单糖的混合物。在此，作为乳清加工品，可以列举如下的成分。即乳清粉、乳清或乳清粉的蛋白酶处理物。此时，为了削减培养基的糖浓度，可以使用WPC和/或乳清蛋白分离物(WheyProteinIsolate:以下，有时也称为WPI)作为乳清加工品。向培养基中添加这些成分，并向其中添加适量的糖类和不足的矿物质，能够将培养基的组成调整为适合用于丙酸菌的培养。在此，乳清(whey)是指例如从牛奶中除去脂肪、酪蛋白、脂溶性维生素等时残留的水溶性成分。通常，乳清有在制造天然乳酪或凝乳酶酪蛋白时作为副产物而得到的乳酪乳清或凝乳酶乳清(或也称为甜(甘性)乳清)，以及在由脱脂乳制造酪蛋白或夸克乳酪(Quark)时作为副产物得到的酪蛋白乳清、夸克乳清(或也称为酸(acid)乳清)。乳清的主成分包括蛋白质(β-乳球蛋白、α-乳清蛋白等)、乳糖、水溶性维生素、盐类(矿物质)，其各自的特征是通过作为牛奶成分的研究而明确的，而不是作为乳清成分的研究而明确的。乳清加工品除了上述物质之外，还可以列举对乳清进行浓缩处理得到的浓缩乳清；对乳清进行干燥处理得到的乳清粉(乳清粉末)；利用超滤(UltrafiltrationUF)法等对乳清的主要蛋白质等进行浓缩处理，然后进行干燥处理得到的乳清蛋白浓缩物(WPC)；利用微滤(MicrofiltrationMF)法或离心分离法等从乳清除去脂肪，随后利用UF法进行浓缩处理，然后进行干燥处理得到的脱脂WPC(低脂肪-高蛋白质)；利用离子交换树脂法或凝胶过滤法选择性地对乳清的主要蛋白质等进行分级处理，然后进行干燥处理得到的乳清蛋白分离物(WPI);利用纳滤(Nanofiltration:NF)法或电渗析法等进行脱盐处理,然后进行干燥处理得到的脱盐乳清；沉淀处理乳清来源的矿物质成分，然后利用离心分离法等浓缩处理得到的矿物质浓缩乳清等。在这些乳清加工品中，含有以干燥重量计(固体成分)159Γ80%的乳蛋白的WPC，作为蛋白质浓缩乳清粉末，根据平成10年3月30日乳等省令的部份修订被定义为乳制品(针对浓缩乳清、乳清粉末、WPC、乳清蛋白浓缩粉末，只要是通过乳等省令规定的制造步骤制造的，则无论有无脱盐步骤均可)。如上所述，WPC为利用超滤法等对乳清的主要蛋白质等进行浓缩处理，然后进行干燥处理而得到的物质。通常是固体成分的约25%以上为乳清蛋白的物质的总称。可以通过从乳清中减少乳糖和盐类等，并相对地增加乳清蛋白，调整至固体成分的约25%约80%而获得。此时，尤其是含有159Γ80%(以干燥重量计)的乳蛋白的WPC根据乳等省令被定义为蛋白质浓缩乳清粉末。乳清蛋白浓缩物(WPC)的标准制造方法如下所述。(I)对乳清进行膜分离，然后进行浓缩的步骤。或(2)对乳清进行膜分离，然后进行浓缩、干燥的步骤。需要说明的是，浓缩处理可以使用通常的装置和方法，例如，可以使用利用真空蒸发罐(evaporator)、真空釜、薄膜垂直上升管状型浓缩机、薄膜垂直下降管状型浓缩机、板型浓缩机等在减压下进行加热的方法。此外，干燥处理也可以使用通常的装置和方法，例如，可以使用喷雾干燥(spraydrying)法、转鼓干燥法、冷冻真空干燥(freezedrying)法、真空(减压)干燥法等。如上所述，WPI为利用离子交换树脂法或电渗析法等对乳清的主要蛋白质等进行浓缩处理，然后进行干燥处理得到的物质。通常是固体成分的约859Γ约95%为乳清蛋白的总称。可以通过从乳清中减少乳糖和盐类等，并相对增加乳清蛋白，调整至固体成分的约90%(85%95%)而获得。乳清蛋白分离物(WPI)的标准的制造方法如下所述。(I)对乳清进行膜分离或离子交换树脂处理或电渗析处理，然后进行浓缩的步骤。或(2)对乳清进行膜分离或离子交换树脂处理或电渗析处理，然后进行浓缩、干燥的步骤。需要说明的是，浓缩处理可以使用通常的装置和方法，例如，可以使用利用真空蒸发罐(evaporator)、真空釜、薄膜垂直上升管状型浓缩机、薄膜垂直下降管状型浓缩机、板型浓缩机等在减压下进行加热的方法。此外，干燥处理也可以使用通常的装置和方法，例如，可以使用喷雾干燥(spraydrying)法、转鼓干燥法、冷冻真空干燥(freezedrying)法、真空(减压)干燥法等。在本发明中，作为丙酸菌培养优选的培养基，可以列举如下组成。即，蛋白质含量为1%5%、优选为1.5%4%。此外，糖类含量为1%4%、优选为1.5%3%。对乳清或乳清加工品等或它们的蛋白酶处理物的添加量(配合量)进行调节从而获得上述这样的含量。另外优选的是，糖类不为乳糖，而是葡萄糖或乳糖经乳糖酶处理而得到的单糖。需要说明的是，本说明书中示出的数值均为重量比作/1%)，用％(百分比)表示组成时，除非另有限定，均表示重量比(W/W%)。为了降低培养基成本，并且得到适于食用或口服施用的培养物，作为糖类以及矿物质的供给源，可以使用乳清矿物质的乳糖酶处理液。具体来说，WPC或WPI可以作为蛋白质源，乳清矿物质可以作为糖类源和矿物质源。当利用两者的最优化比率的混合物作为培养基原料时，与利用乳清粉作为培养基原料的情况相比，可以以更高浓度培养丙酸菌。用于培养丙酸菌的详细的培养基的配制方法如下所示。即，还原WPC或WPI(牛)后，利用蛋白酶对蛋白质进行分解。蛋白酶为曲霉来源的内切和外切型蛋白酶，蛋白酶的使用量相对于待分解的蛋白质为3%。蛋白酶反应在温度为50°C、pH为7的条件下进行，并持续搅拌3小时飞小时直到PH不再降低。对于乳清矿物质，使用乳糖酶分解乳糖。乳糖酶的使用量相对于待分解的糖类为2%8%。乳糖酶反应，在温度为50°C60°C(优选55°C)、pH为56的条件下进行，并持续搅拌直到乳糖完全分解。如上所述，混合这些WPC或WPI的蛋白酶处理物和乳清矿物质的乳糖酶处理物两种溶液，使得作为最终的培养基组成，蛋白质浓度为1°/Γ5%(优选为1.59Γ4%)、糖类浓度为19Γ4%(优选为1.59Γ3%)。最后，混合酵母提取物、硫酸钠、天冬酰胺等培养丙酸菌时常用的成分作为培养基的组成，调节PH为58(优选为5.5^7.5)，从而结束培养基的配制。丙酸菌的培养步骤如下。即，将培养基的温度调节至20°C40°C，接种起子(starter)，使得培养刚开始后的活菌数为107108(^ιι/πι1，并培养3天I天。利用碳酸钾水溶液使PH保持为5.57.5。可以在培养的过程中进一步添加葡萄糖。这样得到的培养物中含有的丙酸菌浓度达到常规的约5倍。上述培养条件尤其适合用于乳酪用丙酸菌的培养。作为乳酪用丙酸菌，除费氏丙酸杆菌之外，还可以使用产丙酸丙酸杆菌、詹氏丙酸杆菌、特氏丙酸杆菌等。更具体来说，作为丙酸菌，可以得到如下菌株的培养物能够用于本发明。即，费氏丙酸杆菌ATCC6207、费氏丙酸杆菌ATCC8262、费氏丙酸杆菌IF012424、费氏丙酸杆菌IF012426、费氏丙酸杆菌IF012391、费氏丙酸杆菌ET-3(FERMBP-8115)。这些丙酸菌可以单独进行培养，也可以混合多个菌株进行培养。或者，可以单独培养多个微生物，然后将这些得到的培养物混合。这样得到的培养物可以直接供饮食。或者，可以对该培养物进行粉末化处理或液状化处理，加工处理成作为功能性原料操作容易的方式。即，通过培养上述丙酸菌得到的培养物，可以直接或经过加工后配合到本发明的组合物中。进一步，为了对这些公知的方法进行优化，本领域技术人员可以适当地调节培养基的组成和培养条件。例如，在培养基的组成中，除酪蛋白、WPC、WPI等之外，可以进一步添加各种氨基酸或其盐作为氮源，从而能够优化并提高丙酸菌的增殖能力和改善皮肤状态的效果。此外，不仅培养基的组成，在培养条件中，调节培养气氛中的氧浓度、温度、压力等，可以优化并提高丙酸菌的增殖能力和改善皮肤状态的效果。只要本发明的丙酸菌培养物可以保持改善皮肤状态的效果，则可以使用其分级成分。因此，丙酸菌培养物包括例如丙酸菌培养物本身、培养上清、菌体本身、其提取物、其干燥物、或其稀释物等。在此，例如丙酸菌培养物的分级成分促进皮肤状态的改善作用与来源相同的丙酸菌培养物(分级前)相比较，例如为30%以上、优选为50%以上、更优选为70%以上时，则可以称为能够保持丙酸菌培养物其本身的改善皮肤状态的效果。就本发明的丙酸菌培养物而言，可以在培养结束后对其进行灭菌，将其配合到本发明的组合物中。或者，也可以在和乳发酵成分等配合后，对其组合物(混合物)进行灭菌。例如，在牛奶的情况下，可以进行乳等省令中规定的灭菌方法等通常如下所述的加热灭菌处理。即，低温长时间灭菌、高温短时间灭菌、超高温(瞬时)灭菌。就本发明的丙酸菌培养物，或者包含本发明的丙酸菌培养物的组合物而言，可以使用与牛奶的情况相同的灭菌方法或加热灭菌处理。这些加热灭菌处理可以以分次方式(批次单元)进行，也可以以连续方式进行。此时，通过各种加热灭菌处理的处理温度和处理时间不同，但优选在60°C"150°C>0.1秒I小时的范围，更优选在70°C150°C、0.5秒"45分钟范围，进一步优选在80°C150°C、1秒30分钟的范围等根据上述的灭菌方法进行选择。在进行丙酸菌培养物灭菌时，期望将处理液的溶氧量保持在降低的状态。在此，在加热灭菌处理中，根据需要优选在持续保持惰性气体气氛的条件下进行。作为惰性气体，可以列举例如氮气、氩气、二氧化碳等，尤其是氮气在空气中大量存在，成本比较低，并且安全性也得到确认，不会对饮食品的风味和品质造成影响，因此优选作为惰性气体。或者，在加热灭菌处理中，根据需要，优选保持在真空(减压)状态气氛。作为真空状态，可以列举例如减压脱气处理等。本发明人等确认就丙酸菌培养物的灭菌物而言，其改善皮肤状态的效果得到保持。即在本发明中，丙酸菌培养物的改善皮肤状态的效果在其培养物灭菌后仍得到了保持。通常来说，乳酸菌对宿主产生的影响依赖于活菌的作用。因此，丙酸菌培养物不仅在灭菌前，在灭菌后也显示出有益作用(有用的功能)，这是超出了预想的发现。多数研究报道益生菌(probiotics)和益生元(prebiotics)改善肠内环境,激活免疫。通常益生菌是指通过在活的状态下导入到宿主的肠内，产生对宿主有益作用的微生物。与益生菌相对，益生元是指通过对原本在肠内生存的微生物起作用而赋予对宿主有益的作用的物质。例如，尤其是作为在人试验中具有美肤效果的益生菌，报告有多种乳酸菌。但是，由于这些乳酸菌是作为活菌起作用的益生菌，因此其制造和品质的管理不容易。另外，一般来说，活菌制剂的保存性有限，例如，在制造了活菌制剂之后，即使在低温下保存，大多时候也无法长期保存。针对乳酸菌的活菌这样的益生菌，本发明的丙酸菌培养物也作为益生元发挥功能。此时，就本发明的丙酸菌培养物的灭菌物(益生元)而言，微生物(丙酸菌)的作用停止，其品质不发生变化。因此，就本发明的丙酸菌培养物这样的益生元而言，其改善皮肤状态的效果可以稳定地保持。即，由于本发明的丙酸菌培养物、或包含其的组合物是即使是死菌也起作用的益生元，因此其制造和品质管理较为容易。另外，基于本发明的制剂等可以在常温下长时间保存。此外，通常在通过口服施用而期待乳酸菌带来的效果的场合，大多依赖于活菌带来的作用，因此不得不考虑胃酸的影响。这是由于胃酸的影响，乳酸菌的活菌减少，无法将足够数量的活菌送达肠内。另一方面，在本发明中，丙酸菌培养物带来的改善皮肤状态的效果不依赖于该活菌带来的作用。由此，在本发明中，即使通过口服施用，也不需要考虑胃酸的影响，可以实现充分的改善皮肤状态的效果。此外，就乳酸菌或乳酸菌的培养物而言，已知一般肠内细菌菌群的改善带来的整肠效果必然和美肤效果相关。即，在乳酸菌的情况下，改善皮肤状态效果的发挥依赖于整肠效果。另外，同样地，已经明确在丙酸菌的情况下，改善皮肤状态的效果的发挥依赖于整肠效果。但是，在本发明的丙酸菌培养物的情况下，明确了美肤效果的发挥独立于整肠效果。即，本发明的组合物或抑制色素形成的作用剂，通过使用丙酸菌培养物，除了以整肠效果为作用机理的美肤效果之外，还可以期待不依赖于整肠效果的美肤效果。本发明的丙酸菌培养物或灭菌物可以加工成粉末状或液状。例如，可以向本发明的培养物或灭菌物中添加适当的赋形剂，使固体成分浓度达到309Γ40%，然后使其干燥并进行粉末化。在此，赋形剂可以使用公知的物质，例如，脱脂奶粉、乳清粉、生淀粉、糊精等，除此之外，根据需要可以使用WPC、WP1、加工淀粉等。此外，干燥也可以使用公知的方法，例如，本发明的培养物或灭菌物，可以直接使用喷雾干燥的方法，或者可以混合本发明的培养物或灭菌物和赋形剂的还原液，进行浓缩使得固体成分浓度为30°/Γ40%，然后进行喷雾干燥的方法。本发明的培养物或灭菌物的干燥物(粉末等)，通过在填充到包装材料或容器时进行脱氧处理(装入氮或添加脱氧剂等)，可以长期稳定地保存。此外，为了容易作为·食品使用，可以加工成经倍散的制剂(O.2%倍散粉末)。作为加工淀粉的具体实例，除了糊精之外，可以使用可溶淀粉、白糊精(Britishgum)、氧化淀粉、淀粉酯、淀粉醚等。已知丙酸菌培养物通常具有促进乳酸菌增殖的作用。具有这样作用的丙酸菌培养物或其加工品被称为“促进双歧杆菌增殖的物质”(BifidogenicGrowthStimulator:BGS)。该BGS只要具有改善皮肤状态的效果，就可以利用作为本发明的丙酸菌培养物。作为本发明的丙酸菌培养物，优选由丙酸菌得到的乳清发酵物。例如，利用乳清粉还原液(10%)发酵产生BGS的费氏丙酸杆菌ET-3株得到的丙酸菌培养物，可以包含在本发明的组合物中作为有效成分。在此，包含BGS的丙酸菌培养物被称为“Profec”，并被认可作为特定保健用食品的参与成分。作为包含该“Profec”的组合物，市售的有B.G.S.powder(明治制造、商品名)、0nakaKatsuryokutablet(明治制造、商品名；^OnakaKatsuryoku”为株式会社明治的注册商标)。因此，可以利用“B.G.S.powder”或“OnakaKatsuryokutablet”作为本发明的组合物。丙酸菌的乳清发酵物可以期待具有优异的整肠效果这一点是已知。但是，并不知道丙酸菌培养物显示改善皮肤状态的效果。尤其是，Profec中含有的BGS为1，4_二羟基_2_萘甲酸(I,4-dihydroxy-2-naphthoicacid(DHNA))和2_氨基-3-羧基-1,4_萘醌(2-amino-3_carboxy-1,4-naphthoquinone(ACNQ))等。其中DHNA为微生物的维生素K2(menaquinone)的生物合成中间体。这些DHNA或ACNQ通过对双歧杆菌的能量代谢过程中生成的NADH进行高效再氧化，可以促进双歧杆菌的增殖。因此，作为丙酸菌培养物，可以利用以下成分⑴以及(ii)中的任一种或两者。即本发明提供包含(i)I,4-二羟基-2-萘甲酸(DHNA)或其类似物，以及(ii)2-氨基-3-羧基-1,4-萘醌(ACNQ)或其类似物中的任一种或两者的用于改善皮肤状态的组合物。DHNA和ACNQ的制造方法是已经确立的，只要是本领域技术人员即可根据公知的文献等，容易地进行合成和获得。例如，就DHNA而言，可以根据日本特开2007-284449中记载的方法进行合成，但并不限定于该方法。此外，就ACNQ而言，可以根据日本特开平7-289273、日本专利3265193号、日本特开2003-89683、日本专利4072430号、日本专利3532226号等记载的方法进行合成，但并不限定于这些方法。此外，本发明涉及包含DHNA的类似物和ACNQ的类似物中的任一种或两者的用于改善皮肤状态的组合物。作为DHNA和ACNQ的类似物，可以列举以下的化合物，但并不限定于这些物质。所述物质为1，4-萘醌、2-甲基-1，4-萘醌、4-氨基-2-甲基-1-萘酚、2-氨基-3-氯-1，4-萘醌。已知这些的类似物也可以在发酵乳制造中使用的微生物的培养物中产生(日本特开平7-289273)。因此，通过配合其培养物或其分级成分，这些类似物可以直接用于本发明的组合物中。或者，将这些类似物与DHNA和ACNQ—起纯化，用于本发明的组合物。在本发明中，就包含上述成分(i)和/或(ii)的用于改善皮肤状态的组合物的施用量而言，以丙酸菌培养物所含的DHNA量作为指标，通常对于成人而言，以丙酸菌培养物中所含的DHNA量计，通常为O.01μg/kg^l00mg/g的范围。但是，也存在上述用量以下的用量即为充分的情况，相反，也存在需要上述用量以上的用量的情况。此外，可以I天分成21次等施用。需要说明的是，可以考虑年龄、体重等患者的状态、施用路径、实际期待的改善效果的程度等来设定具体的施用量。此时，本发明中优选施用路径为口服施用。由于Profec特异性地增加人肠内的双歧杆菌(双歧杆菌属Bifidobacterium),因此被认可作为特定保健用食品的参与成分(依田伸生ILS1、No.80、5-13(2004))。目前，作为包含Profec的组合物，市售的有“B.G.S.powder”和“OnakaKatsuryokutablet”。因此，可以认为本发明的组合物等的获得是不困难的。但是，尚不知道通过向动物施用PiOfec，可以抑制皮肤中的色素形成。即本发明提供包含(i)I,4-二羟基-2-萘甲酸(DHNA)或其类似物，以及(ii)2-氨基-3-羧基-1,4-萘醌)(ACNQ)或其类似物中的任一种或两者的用于抑制皮肤中的色素形成的作用剂。或者，本发明涉及包含上述成分(i)以及(ii)中的任一种或两者的用于抑制动物皮肤中的色素形成的药物组合物。此时，本发明中优选的动物是人。在本发明的组合物中配合1，4-二羟基-2-萘甲酸(DHNA)的情况下，期望该组合物的溶氧量保存在降低的状态。这是因为由于溶解氧，DHNA被分解，在其保存过程中DHNA的浓度降低。需要说明的是，降低包含DHNA的组合物的溶氧量的方法是公知(W02004/85364)的。具体来说，在本发明的组合物为液状的情况下，通过对该液体的组合物鼓泡不含氧的气体，能够将溶解氧置换成氧以外的气体。此时，作为不含氧的气体，优选氮气。另外，可以通过对该液体的组合物进行减压脱气处理等，除去溶解氧。另一方面，通过与DHNA—起配合具有抗氧化能力的化合物，可以抑制溶氧量在较低的水平。具有抗氧化能力的化合物可以利用公知的抗氧化剂。具体来说，可以列举连二亚硫酸、抗坏血酸(维生素C)、异抗坏血酸、胡萝卜素、生育酚、具有抗氧化作用的多酚类等。作为多酚类，除了合成品之外，可以利用天然物来源的多酚。例如，已知有茶类、葡萄、柠檬、咖啡、紫薯、大豆等来源的多酚。含有大量这些多酚的果实类、蔬菜类、种子类、植物的叶等的榨汁液，或它们的提取物可以作为多酚，配合到本发明的组合物中。此外，例如，通过水或有机溶剂进行提取，可以得到多酚提取物。含有这些天然多酚的制品的浓缩物或纯化物、干燥物可以作为多酚配合到本发明的组合物中。通过根据抗氧化剂的种类将抗氧化剂的添加量设定为与通常在抗氧化用途中使用的添加量相同的量或其以上的量，可以降低溶氧量。例如，在不利用惰性气体进行鼓泡，而仅在本发明的组合物中加入作为抗氧化剂的抗坏血酸，并期待切实的DHNA的稳定性的情况下，相对于该组合物100g，添加Ig以上。另一方面，通常可以将抗氧化剂的添加量设定为例如为lyg2g、优选为150μgl.5g、更优选为Img^lg左右。此时,抗氧化剂可以在将DHNA配合到本发明的组合物中之前或之后添加，或与DHNA同时添加。相对于本发明的组合物总体，本发明的丙酸菌培养物例如可以以O.0019^20%、优选以O.01°/Γ15%、更优选以O.05°/Γ0%的比例配合。本发明的组合物可以为液状、糊状，或使其干燥，形成粉末状、固体形状等任意剂型。本发明的组合物可以通过在丙酸菌培养物中配合适于口服施用的成分、或可药用的担载体等来配制。更具体来说，可以制剂化为片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉末剂、糖浆剂等。或可以以丙酸菌培养物分散在乳发酵成分中的状态供给。这些各种制剂可以通过在主剂的基础上适用赋形剂、结合剂、崩解剂、润滑剂、风味剂、增溶剂、悬浮剂、涂敷剂、溶剂、等渗剂等医药品的制剂领域中通常可以使用的已知的辅助剂，并通过通常的方法进行制剂化来配制。此外，可以配合适当量的钙等矿物质。另外，可以配合适当量的维生素、矿物质、有机酸(包括短链脂肪酸等脂肪酸类)、糖类、氨基酸、肽类等。还可以在本发明的组合物中另外配合乳发酵成分。在本发明中乳发酵成分是指利用微生物或酶的作用使动物的乳发酵而得到的乳加工品。另外，在本发明中动物的乳是指牛乳、水牛乳、山羊乳、绵羊乳、马乳等。尤其是牛乳(牛的乳)由于容易大量地获得，因此在经济上是有利的。本发明的乳发酵成分不仅是指由动物的活体上获得的乳本身，也可以通过其分级成分或加工品等配制。在此，作为乳的分级成分或加工品，可以列举脱脂乳、部分脱脂乳、还原全脂乳、还原脱脂乳、部分还原脱脂乳、全脂浓缩乳、脱脂浓缩乳、部分脱脂浓缩乳、全脂奶粉、脱脂奶粉、部分脱脂奶粉、酪蛋白、乳清、还原乳清、浓缩乳清、乳清粉、WPC、WP1、乳脂(cream)、黄油(butter)、酪乳(buttermilk)、酪乳粉等。这些乳来源的分级成分或加工品有时也称为原料乳。原料乳可以单独或与不同的原料乳混合用作乳发酵成分的原料。本发明的乳发酵成分可以作为在乳中添加微生物使其发酵得到的培养物而获得。也可以使用该微生物的培养物的分级成分作为本发明的乳发酵成分，只要与丙酸菌配合时可以发挥改善皮肤状态的效果即可。以乳的发酵为目的使用的微生物通常被称为起子，该微生物优选为乳酸菌或双歧杆菌。具体来说，可以用属于下述属的乳酸菌或双歧杆菌作为起子获得乳发酵成分。所述属即乳杆菌属、链球菌属、肠球菌属(Enterococcus)、乳球菌属(Lactococcus)、明串珠菌属(Leuconostoc)、片球菌属(Pediococcus)、双歧杆菌属(Bifidobacterium)等。更具体来说,优选通过下述微生物获得乳发酵成分。所述微生物中乳酸菌有乳链球菌(Streptococcuslactis)、乳脂链球菌(Streptococcuscremoris)>双乙酸乳链球菌(Streptococcusdiacetylactis)、屎肠球菌(Enterococcusfaecium)、幾肠球菌(Enterococcusfaecalis)、嗜酸乳杆菌(Lactobacillusacidophilus)、短乳杆菌(Lactobacillusbrevis)、干酿乳杆菌(Lactobacilluscasei)、瑞士乳杆菌(Lactobacillushelveticus)、德氏乳杆菌保加利亚亚种(Lactobacillusdelbrueckiisubsp.Bulgaricus)、德氏乳杆菌乳亚种(Lactobacillusdelbrueckiisubsp.Lactis)、加氏乳杆菌(Lactobacillusgasseri)、粘膜乳杆菌(Lactobacillusmucosae)、鼠乳杆菌(Lactobacillusmurinus)、植物乳杆菌(Lactobacilluspiantarum)>口乳杆菌(Lactobacillusoris)、路氏乳杆菌(Lactobacillusreuteri)、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillusrhamnosus)等，作为双歧杆菌有长双歧杆菌(Bifidobacteriumlongum)、双歧双歧杆菌(Bifidobacteriumbifidum)、短双歧杆菌(Bifidobacteriumbreve)等。在此，本发明的德氏乳杆菌保加利亚亚种(Lactobacillusdelbrueckiisubspeciesbulgaricus)包括通过与嗜热链球菌0LS3059组合作为起子使用时具有形成发酵乳(乳发酵成分)的凝乳能力的所有乳酸菌，可以列举例如从株式会社明治制造的原味酸奶、硬酸奶(hardyogurt)、软酸奶(softyogurt)中分离(单离)得到的乳酸菌等，但并不限于此。嗜热链球菌0LS3059是在独立行政法人产业技术总和研究所专利生物保藏中心以保藏号=FERMBP-10740(为了识别表示为嗜热链球菌0LS3059、保藏日(接受日)平成18年(2006年)11月29日)保藏的菌株。此外，德氏乳杆菌保加利亚亚种例如是在独立行政法人产业技术总和研究所专利生物保藏中心以保藏号FERMBP-10741(为了识别表示为德氏乳杆菌保加利亚亚种0LL1073R-1、保藏日(接受日):平成18年(2006年)11月29日)保藏的德氏乳杆菌保加利亚亚种0LL1073R-1。从自然界或发酵乳中分离这些微生物的方法是已知的。或者，可以从细胞库等的出售来获得已经分离(单离)的微生物。另一方面，一部分作为用于获得乳发酵成分的起子而被市售。此外，通过这些市售的起子配制的乳发酵成分也可以配合到本发明的组合物中等来使用。需要说明的是，根据实际配制的发酵乳(乳发酵成分)的pH、物理性状等的不同，市售有多种制品。在此，发酵乳的物理性状是指硬度(tension)和柔滑(smoothness)等。只要市售的起子与丙酸菌培养物一起施用时，只要可以改善皮肤状态，尤其是可以抑制皮肤中的色素形成，即可利用作为用于获得本发明的乳发酵成分的起子。为了得到本发明的乳发酵成分，可以使用下述微生物作为起子接种到原料乳中。所述微生物为保加利亚乳杆菌(L.bulgaricus)、嗜热链球菌(S.thermophilus)、乳酸乳球菌(Llactis)等。一般在配制发酵乳中的原料乳中，有时还添加从这些乳酸菌以外的乳酸菌或酵母中选择的I种或2种以上菌种。但是，在任何情况下，本发明中，优选使用以Codex标准作为酸奶起子被标准化的保加利亚乳杆菌(L.bulgaricus)以及嗜热链球菌(S.thermophilus)的混合起子。需要说明的是，另外添加微生物时，考虑最终作为目的的发酵乳的发酵温度、发酵时间等，也可以在这些混合起子中追加混入微生物。作为另外添加到这些混合起子中使用的微生物，可以列举加氏乳杆菌(L.gasseri)和/或双歧杆菌属(Bifidobacterium)等。作为本发明的混合起子接种到原料乳中的微生物也可以从保藏在细胞库等中的微生物中选择。此时，理想的能够用于本发明的混合起子的菌株例如如下所述。所述菌株即在包括微生物的混合培养物的起子中，作为德氏乳杆菌保加利亚亚种有德氏乳杆菌保加利亚亚种JCM1002T、德氏乳杆菌保加利亚亚种0LL1073R-1(FERMBP-10741)、德氏乳杆菌保加利亚亚种0LL1255(NITEBP-76)，作为嗜热链球菌有嗜热链球菌ATCC19258、嗜热链球菌0LS3059(FERMBP-10740)、嗜热链球菌0LS3294(NITEP-77)。作为本发明的乳发酵成分，可以列举通过上述微生物的发酵能够获得的乳酪、酸奶、发酵乳、乳清发酵物等，另外，例如可以列举减少发酵乳(酸奶)中的水分(乳清)而得到的物质(例如日本专利第3，179，555号)。在此，发酵乳(酸奶)来源的蛋白质的氨基酸评分为100，通过发酵使得蛋白质的消化吸收性提高，且其营养价值高。因此，在本发明中，在这些乳发酵成分中，尤其优选酸奶(发酵乳)。根据厚生劳动省的食品卫生法“与乳及乳制品的成分规格等相关省令”，“发酵乳”被定义为“乳或包含与其相等或以上的无脂乳固体成分的乳等通过乳酸菌或酵母发酵而得到的糊状或液状的物质或将其进行冷冻得到的物质”。另外，其被定义为含8%以上的无脂乳固体成分作为成分、活乳酸菌或酵母在1，000万个/ml以上，且未检出大肠菌。另一方面，在国际规格中定义了“被称为酸奶的制品是利用保加利亚乳杆菌和唾液链球菌嗜热亚种两者的菌的乳酸发酵作用，由乳以及脱脂奶粉等乳制品而制作的，且最终产品中上述两种菌大量生存”。在本发明的酸奶中包括通过上述两种定义确定的物质。此外，本发明的酸奶包括食用酸奶(固体形状、糊状)、饮用酸奶(液状)、冷冻酸奶(冷冻状)、粉体酸奶(粉末状)等中的任意者。这些酸奶的制造方法对于本领域技术人员来说是已知的。酸奶的制造方法的一个实例是经过如下步骤的方法使用上述德氏乳杆菌保加利亚亚种0LL1073R-1和嗜热链球菌0LS3059配制混合起子的步骤；将该混合起子接种到原料乳中进行培养的步骤；冷却的步骤；添加风味步骤；填充到包装材料或容器的步骤等。本发明人等发现在摄取了选自以下(a广(C)中的至少I种的成分的人中，皮肤状态得到改善，尤其是色素的形成得到抑制。即，本发明提供包含选自以下(a广(C)中的至少I种的成分的组合物，该组合物用于口服施用给动物。或者，本发明提供包含选自以下(a)"(c)中的至少I种的成分的抑制色素形成的作用剂。(a)丙酸菌培养物(b)DHNA或其类似物(c)ACNQ或其类似物。在本发明的组合物或抑制色素形成的作用剂优选的实施方式中还可以另外配合(即包含)乳发酵成分。此外，本发明涉及改善皮肤状态的方法，其包括向动物口服施用选自以下(a广(C)中的至少I种的成分的步骤。(a)丙酸菌培养物(b)DHNA或其类似物(c)ACNQ或其类似物本发明的组合物施用的对象为哺乳动物。进一步，作为哺乳动物优选人。另外，本发明涉及选自以下(a)(c)中的至少I种的成分用于制造抑制皮肤中的色素形成的作用剂的用途。或者，本发明涉及选自以下(a广(C)中的至少I种成分用于抑制皮肤中的色素形成的用途。另外，本发明涉及制造皮肤中的色素形成的抑制剂的方法，其包括将选自以下(a广(C)中的至少I种的成分和可药用的载体进行配合的步骤。进一步，本发明涉及选自以下(a广(C)中的至少I种成分用于制造改善皮肤状态的组合物的用途。或者，本发明涉及选自以下(a广(C)中的至少I种成分用于改善皮肤状态的用途。(a)丙酸菌培养物(b)DHNA或其类似物(c)ACNQ或其类似物或者，本发明提供包含选自以下(a)(c)中的至少I种的成分的用于改善皮肤状态的药物组合物。另外，本发明涉及选自以下(a广(C)中的至少I种成分用于制造用来改善皮肤状态的药物组合物的用途。进一步，本发明的药物组合物包含药学上有效量的选自以下(a广(C)中的至少I种成分。本发明的药物组合物可以配合适于口服施用的担载体。出于改善皮肤状态的目的，本发明的药物组合物也可以兼作为食品施用。(a)丙酸菌培养物(b)DHNA或其类似物(c)ACNQ或其类似物或者，本发明提供改善皮肤状态的方法，其包括向动物施用选自以下(a)(c)中的至少I种的成分的步骤。(a)丙酸菌培养物(b)DHNA或其类似物(c)ACNQ或其类似物在本发明中“改善皮肤状态”是指选自皮肤和肌肤的润泽、张力、暗淡、色素沉着(斑)、松弛、毛孔明显、纹理、皱纹、干燥程度(角质层水含量)、粘性、透明感、发红、基础护肤品(foundation)的涂敷、浮肿、黑眼圈明显、皮疹、保湿、以及色素沉着中的至少I种的状态得到改善。此外，在本发明中“皮肤状态的改善”还包括以特应性皮炎为代表的各种变应性皮炎导致的肌肤症状的改善或发病抑制等。作为本发明的“皮肤状态的改善”优选的事例，可以列举纹理密度(纹理评分)的改善、角质层水含量的增加、色素沉着的减少，但并不限于上述这些。纹理是一种表示皮肤的表面形态的指标。观察皮肤可见，细微的沟形成网状，被沟围绕的部分为三角形、菱形或四边形。该沟称为皮沟(sulcuscutis)、被皮沟包围的部分称为皮嵴(cristacutis)。通常在纹理细微(纹理密度高)的肌肤等情况下，皮沟狭窄并且浅，皮嵴形成规则的形状。相反，皮沟越广越深，皮嵴越明显，并且皮嵴会形成不规则的形状，皮肤表面的触感变得粗糙，形成纹理粗(纹理密度低)的肌肤(BiyonoHifukagaku(BeautyDermatology),8threviseded.,byYasuda,T.,revisedbyUrushibata,0.,Nanzando,2002,Chapterl:BeautifulSkin,p.6)。当正常的更新(turnover)得到保持，角质细胞正常地进行终末分化(角化)时，角化细胞的形状变得均匀，形成保水力高的健康角质层。这样的情况称为纹理整齐，纹理的改善是指纹理变细、纹理密度(纹理评分)升闻、纹理整齐等。纹理密度的改善可以通过本领域技术人员已知的方法进行判定(FragranceJ.,vol.35(2),(2007);Ant1-agingSeriesNo.2HifunoKo-rokaSaizensen(Forefrontofant1-skinaging),NTSInc.(2006))。例如,根据如下方法,可以测定纹理密度。·使用有机硅橡胶等印模剂获得皮肤表面的复型，利用CCD照相机，拍摄该复型图像，利用图像分析对表面形状进行定量化的方法(复型图像分析法)。·使用激光，高精度三维地测量复型表面凹凸的方法(复型三维测量法)。·使用视频显微镜或直接皮肤分析仪，拍摄皮肤表面图像，并对其进行图像分析的方法(使用视频显微镜的皮肤表面形状图像分析法)。·在皮肤上投影格子状的图案，利用该图像的变形来获得皮肤的三维信息的方法(不经过复型的三维直接测量法)。在本发明中，与不使用本发明的组合物的情况相比较，如果纹理密度升高，则可以评价(判定)为纹理密度得到改善。或者，也可对施用本发明的组合物之前和施用之后的纹理密度进行比较，如果纹理密度提高，则评价为纹理密度得到改善。纹理评分是指利用全脸部图像拍摄和图像分析系统的RoboskinAnalyzer(株式会社Inforward)测定的,对纹理进行相对评价的数值。将在理想的纹理(纹理模型)的情况下纹理评分作为100，以0100的数值表示。更具体来说，在利用显微镜拍摄的皮肤的单色图像中，以暗部表示皮沟、以明部表示皮嵴，分别对暗部和明部进行强调处理并二值化的结果是以下述面积比表示的相对数值，所述面积比为可判断为正三角形(一条边0.4mm)的纹理模型的面积，与利用显微镜拍摄的皮肤的一定面积100相比的比值。通过RoboskinAnalyzer的装置以及软件，可以在一定的条件下受控地进行脸面部的拍摄位置(拍摄范围)等的显微镜图像拍摄、单色图像的强调处理或纹理模型的判断等图像处理以及图像分析。在本发明中，与未使用本发明的组合物的情况相比较，如果纹理评分升高，可以评价(判定)为纹理评分(纹理)得到改善。或者，对施用本发明的组合物之前和施用之后的纹理评分进行比较，如果纹理评分升高，则评价为纹理密度得到改善。需要说明的是，纹理评分的改善也可以称为纹理密度的改善，即表示纹理的改善。角质层位于皮肤的最外层，是由表皮角化细胞经角化而成的扁平的角质层细胞重叠而成的层。肌肤的光滑与角质层的水分量有很深的关系，据称在光滑状态良好的普通肌肤的情况下，角质层的水分量为159Γ20%。角质层水含量可以使用角质水分测定仪(Corneometer)等图像分析系统等,根据本领域技术人员已知的方法进行测定(Ant1-agingSeriesNo.2HifunoKo-rokaSaizensen(Forefrontofant1-skinaging),NTSInc.(2006))。例如，根据如下方法，可以测定角质层水含量。·使用高频电流测定皮肤的导电率或电容的方法。根据皮肤的介电弛豫来确定的方法。·使用红外光谱的方法。·利用光声学的测定法。·核磁共振成像法。·拉曼光谱法。已知黑色素的生成是色素沉着(斑)的原因。黑色素通常存在于皮肤中，担负着保护身体不受紫外线影响的重要作用，是在医学上以及美容上重要的因子。认为黑色素是在皮肤组织中的色素细胞内，通过酪氨酸酶的作用，酪氨酸转变为多巴，接下来转变为多巴醌，并经由5，6-二羟基吲哚等合成的。因此，通过抑制酪氨酸酶活性，可以抑制黑色素的生成。抑制酪氨酸酶活性的物质可以用作本发明的用于改善皮肤状态的组合物或抑制皮肤中的色素形成的作用剂。酪氨酸酶活性的抑制活性可以例如以多巴的氧化物、生成黑色物质黑色素的中间体一多巴醌或多巴色素等的生成度为指标进行测定。例如，可以通过吸光度(475nm)的变化来测定多巴色素的生成度。在这样的测定方法中，当吸光度低时，可以评价为酪氨酸酶活性得到了抑制。黑色素过量合成时呈现黑色。另一方面，黑色素在皮肤上不均匀的分布形成斑或雀斑等。这样的斑或雀斑等色素沉着由于紫外线的照射而恶化。通过该紫外线照射诱导的色素细胞内黑色素生成的促进涉及例如细胞因子、趋化因子、细胞增殖因子、激素等信息传导物质。进一步具体来说，例如与前列腺素、黑色素细胞刺激激素(a-MSH)、内皮缩血管肽、干细胞因子(Stemcellfactor(SCF))、ACTH、IL-1、IL-8、TNF-a等相关。例如，可以使用小鼠B16黑素瘤细胞检测黑色素的产生。具体来说,培养小鼠B16黑素瘤细胞(例如,理研、RCB1283)，并向该细胞中添加促进或抑制黑色素生成的物质(例如，本发明的组合物)并充分进行搅拌。在暗处于37°C进行培养，获得上清液，并对吸光度进行测定。该测定的结果，与添加对象物质之前进行比较，在吸光度增加的情况下，可以评价为促进了黑色素的生成。相反地，在吸光度减少的情况下，可以评价为抑制了黑色素的生成。在本发明中，色素沉着的减少可以通过利用如上所述的方法，测定酪氨酸酶的抑制活性或抑制黑色素产生的活性来确认。或者，更直接地，可以测定色素沉着的有无和·数量(个数、面积、浓淡的评价)。作为这样的方法，例如，使用RoboskinAnalyzer等图像分析系统的方法等是本领域技术人员所知道的((Genbareberudenohifusokutei/hyoka-toraburujirei/taisaku-(现场水平的皮肤测定和评价问题事例和对策)ScienceandTechnologyCo.,Ltd.(2007);Ant1-agingSeriesNo.2HifunoKo-rokaSaizensen(皮肤抗老化最前线)，NTSInc.(2006))在利用图像分析的色素沉着的评价中，在彩色图像(RGB)中存在的颜色的三要素中，尤其是“BLUE(蓝)”的信号成分可以强烈地确认色素沉着的部分。因此，可以使用该BLUE信号作成的单色图像中的浓淡和形状特征(个数、面积)对色素沉着进行定义。例如，在单色图像中，与周围部位比较可以作为“稍暗部分”和“暗部分”检测出的部分中，面积为0.6mnTl.2mm2的连续区域可以视为“色素沉着小”。或者，例如，在单色图像中与周围部位比较可以作为“稍暗部分”和“暗部分”检测出的部分中可以形成面积为1.2mm2以上的连续区域可以视为“色素沉着大”。此外，通过使“发红”作为指标，例如可以检测出粉刺或红斑坐寸o本发明的组合物可以以医药品、饮食品、皮肤化妆品等形态利用。例如，通过作为医药品直接施用，可以改善皮肤状态。在使用本发明的组合物作为医药品的情况下，可以以各种状态包含丙酸菌培养物。例如，可以以丙酸菌的悬浮液、丙酸菌培养物(菌体、培养上清液(包括培养基成分))、丙酸菌的发酵物等状态包含。本发明的组合物或抑制皮肤中的色素形成的作用剂可以直接含有原有状态的丙酸菌培养物。或者，可以对丙酸菌培养物进行一定的处理，作为丙酸菌处理物包含。作为本发明的组合物或抑制皮肤中的色素形成的作用剂中使用的丙酸菌处理物，可列举例如丙酸菌菌体本身、含丙酸菌的物质、发酵乳的浓缩物、糊状化物、干燥物(选自喷雾干燥物、冷冻干燥物、真空干燥物、转鼓干燥物中的至少I种)、液状物、稀释物、破碎物等。此外，作为丙酸菌，可以适当地使用活菌体、湿菌体、干燥菌等。此外，作为丙酸菌，也可以适当地使用各自经灭菌处理等(加热灭菌处理、放射线灭菌处理、破碎处理等)后的死菌体。进一步，在具有婴幼儿用的配方奶粉(即奶粉等)的生物学规格的医药品和/或饮食品中也可以添加本发明的组合物或抑制皮肤中的色素形成的作用剂。此外，也可以应用于医药品和/或饮食品通常使用的形式之外的形式的各种医药品和/或饮食品。本发明的组合物或抑制皮肤中的色素形成的作用剂可以单独或与通常用于医药品或食品的其它成分混合，进行口服施用。此时，尤其是通过组合使用其它具有改善皮肤状态的效果的化合物或微生物等，对于改善人以及动物的皮肤状态是有效的。包含本发明的组合物或抑制皮肤中的色素形成的作用剂的医药品或饮食品每天的摄取量，根据年龄、症状、体重、用途等而不同，没有特别地限定，如果列举，可以摄取O.OflOOOOmg/kg体重，优选摄取0.ri000mg/kg体重。另一方面，期待改善皮肤状态的效果，可以摄取作为特定保健用食品等特别用途食品、营养功能食品、婴儿用配方奶粉、幼儿用食品如奶粉等、哺乳妇女用食品如奶粉等、保健功能食品、病人用食品、乳制品、发酵乳等。进一步，无论液状、糊状、粉末、固体形状等形态，通过配合到各种饮食品中，可以作为饮食品摄取。作为饮食品，可以列举牛奶、清凉饮料、粉末饮料、发酵乳、乳酸菌饮料、酸性饮料、酸奶、乳酪、面包、饼干、脆饼、披萨皮(Pizzacrust)、配方奶粉、流食、病人用食品、营养食品、冷冻食品、食品组合物、加工食品、其它市售食品等。在本发明的组合物或抑制皮肤中的色素形成的作用剂为酸性的医药品或饮食品的形态的情况下，其PH可以设定为2.(Te.0，优选设定为3.(T5.O。在连续地向动物施用本发明的组合物或抑制皮肤中的色素形成的作用剂的情况下，可以作为营养剂、饮食品、食物等口服施用。当本发明的组合物或抑制皮肤中的色素形成的作用剂作为营养剂、饮食品、食物等施用时，可以通过另外配合除了乳发酵成分和丙酸菌培养物之外的营养素来对其营养学组成进行调整。就本发明的另外添加的营养素而言，可以使用水、蛋白质、糖类、脂质、维生素类、矿物质类、有机酸、短链脂肪酸、有机碱、果汁、风味类等。可以利用例如如下成分作为上述营养素。蛋白质(动物性蛋白质或植物性蛋白质、或它们的分解物)、全脂奶粉、脱脂奶粉、部分脱脂奶粉、酪蛋白、乳清、乳清粉、乳清蛋白、乳清蛋白浓缩物(WPC)、乳清蛋白分离物(WPI)、a-酪蛋白、￠-酪蛋白、K-酪蛋白、￠-乳球蛋白、a-乳清蛋白、乳铁蛋白、大豆蛋白、鸡卵蛋白、肉蛋白等乳来源的脂质或糖类等黄油、乳清矿物质、乳脂、非蛋白质氮、唾液酸、磷脂、乳糖等各种乳来源成分等肽或氨基酸类酪蛋白磷酸肽、胶原肽等各种肽、赖氨酸、精氨酸等各种氨基酸糖类加工淀粉(糊精(麦芽糊精、难消化糊精等)、可溶性淀粉、英国淀粉(Britishstarch)、氧化淀粉、淀粉酯、淀粉醚等)、食物纤维、发酵葡糖胺、还原麦芽糖、支链淀粉等维生素类维生素A、胡萝卜素类、维生素B族、维生素C、维生素D群、维生素E、维生素K族、维生素P、维生素Q、烟酸、尼克酸、泛酸、生物素、肌醇、胆碱、叶酸、异抗坏血酸等矿物质类|丐、磷、钾、氯、镁、钠、铜、铁、猛、锌、硒、铬、钥等有机酸类苹果酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸等短链脂肪酸类乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸等脂肪酸酯甘油脂肪酸酯、多甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯等可以使用化学合成的成分、来源于天然物的成分中的任意成分作为上述的附加的营养素。此外，可以配合包括成为最终目的成分的食品作为原材料。根据最终目的的营养剂的组成，可以组合配合这样的成分中的I种或2种以上。该组合物的形态可以是固体也可以是液体，可以调制为凝胶状或半固体形状等。因此，这些营养剂可以作为功能性食品口服施用。实际上，如后述的实施例所示，通过摄取作为包含丙酸菌培养物的组合物，本发明的组合物改善了皮肤状态。因此，配合了选自以下(a广(C)中的至少I种的成分的具有功能性食品或医药的组成的组合物是本发明优选的方式之一。即本发明涉及改善皮肤状态的功能性食品或医学组合物的制造方法，该方法包括如下步骤在功能性食品、或可药用的载体中配合选自以下(a广(C)中的至少I种的成分。或者，本发明提供赋予功能性食品改善皮肤状态的功能的方法，该方法包括如下步骤在功能性食品中配合选自以下(a广(C)中的至少I种的成分(a)丙酸菌培养物(b)DHNA或其类似物(c)ACNQ或其类似物。进一步，本发明提供包含以下的营养素的用于改善皮肤状态的组合物丙酸菌培养物乳发酵成分糖类等。在上述组成中，丙酸菌培养物可以为例如(i)l，4_二羟基-2-萘甲酸(DHNA)或其类似物、以及(ii)2-氨基-3-羧基-1,4-萘醌(ACNQ)或其类似物中的任一种或两者。此外，上述组成中的乳发酵成分包括蛋白质时，可以配合另外来源不同的蛋白质作为蛋白质。例如，除了乳发酵成分之外，可以配合乳成分。构成本发明的组合物的各成分，可以根据作为功能性食品施用的对象的体格、年龄、性别等各种条件进行适当地调整。更具体来说，作为通常的组成可以列举如下的组成(每IOOmL或IOOg)。即可以配合lmg22g、通常配合10mg17g、优选配合IOmg^llg丙酸菌培养物,或以DHNA量计，可以配合0.01V-g15mg、通常配合0.5yg10mg、优选配合0.5yg0.1mg0此夕卜，可以配合0.Olg100g、通常配合IOg90g、优选配合30g80g、更优选配合50g70g乳发酵成分。在本发明中，通过添加乳发酵成分，可以改善组合物的风味和食用感等的喜好性。在改善喜好性时，最好使本发明的组合物的大部分为乳发酵成分。因此，除了例如如上列举的丙酸菌培养物添加量之外，还可以通过配合乳发酵成分来形成本发明的组合物。具体来说，可以配合丙酸菌培养物lmg22g、通常配合10mg17g、优选配合IOmg^llg,或以DHNA量计可以配合0.01V-g15mg、通常配合0.5iig10mg、优选配合0.5yg^O.1mg,除此之外，可以配合Ig100g、通常配合30g100g、优选配合50g100g、更优选配合60gIOOg的乳发酵成分。此外，可以配合0.lg20g、通常配合0.3g15g、优选配合0.6g10g糖类。在上述的组成中，在配合含DHNA的丙酸菌培养物时，还可以配合该培养物的量(以DHNA换算)从而形成上述的组成。在本发明的组合物中，还可以另外配合选自维生素类、肽类、矿物质类、有机酸或短链脂肪酸、脂肪酸酯以及有机碱中的至少I种的营养素。或者出于改善味觉和美观等目的，还可以配合香料、甜味料、酸味料、或着色料等。另外，还可以另外添加已知的具有改善皮肤状态作用的成分。例如，据称通过口服施用辅酶QlO或其衍生物可以改善皮肤状态。在配合这样的成分时的组成可以根据作为功能性食品或药物组合物的施用对象的体格、年龄、性别等各条件来适当地进行调整。更具体来说，作为通常的组成可以列举如下组成(每IOOmL或IOOg)。维生素类(T20g、通常为(TlOg、优选为(Tl200mg矿物质类05g、通常为03g、优选为02g有机酸或短链脂肪酸(T5g、通常为03g、优选为02g脂肪酸酯(Tl0g、通常为(T5g、优选为(T3g。即本发明提供用于改善皮肤状态的功能性食品或药物组合物的制造方法，该方法包括以上述的组成配合上述营养素的步骤。可以对根据本发明制造的功能性食品或药物组合物标注下述内容通过摄取该功能性食品或药物组合物能够促进对象的皮肤状态的改盡口o作为用于配合到本发明的功能性食品或药物组合物中的维生素类可以列举以下的维生素类。这些维生素类可以与可药用的盐配合。即维生素A、维生素BI等维生素B族、维生素C(抗坏血酸)或其钠盐(抗坏血酸钠)等。此外，用于配合到本发明的功能性食品或药物组合物中的糖类可以从多糖类或单糖类中选择。此外，不仅可以配合水溶性糖类，也可以配合不溶性糖类。更具体来说，可以配合从以下的糖类中选择的至少I种糖类或其衍生物。作为单糖类，例如有葡萄糖、甘露糖、木糖等，作为二糖类，有蔗糖(砂糖)、乳糖、麦芽糖、海藻糖、帕拉金糖(异麦芽酮糖)等，作为寡糖，有果寡糖、半乳糖寡糖等，作为多糖类，有淀粉、糊精等。此外，作为糖醇类等，可以列举木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、还原帕拉金糖等。可以通过将选自以下(ar(c)中的至少I种的成分与例如可药用的载体配合来配制本发明的药物组合物(a)丙酸菌培养物(b)DHNA或其类似物(c)ACNQ或其类似物。在进一步配合另外添加的成分的情况下，以上述糖类等作为载体，均匀地混合来配制。通常，可以配制使得乳发酵成分和丙酸菌培养物来源的蛋白质比例为组合物中的糖类约1%以上，例如比例为约30%以上，优选比例为该组合物中的糖类的70%以上，更优选约100%。在本发明的组合物作为药物组合物配制的情况下，期望进行调节使得每ImL为0.l3kcal，优选每ImL为0.72kcal。此外当混合时，可以添加选自维生素类、矿物质类、以及食物纤维中的至少I种附加成分。食物纤维分为水溶性食物纤维和不溶性食物纤维，可以使用两者中的任意一种。具体来说，作为水溶性食物纤维，例如可以列举以下所示的成分。即有果胶(原果胶、果胶酯酸、果胶酸)、阿拉伯胶、瓜尔胶水解物、葡甘露聚糖、半乳甘露聚糖、车前子、玉米纤维、海藻酸、海藻酸分解物、角叉菜胶等。本发明的功能性食品或药物组合物可以以液状、半固体形状、或干燥状态供给。半固体形状包括酸奶这样糊状的物质或凝胶。例如，通过配合果胶等增粘剂，可以形成糊状的组合物。或者，通过利用明胶、琼脂固化，可以得到凝胶状组合物。另外，使组合物干燥，还可以加工成粉末状或片剂。可以直接、或分散到水或牛奶等或溶解到水或牛奶等来摄取干燥状态的组合物。粉末或片剂的组合物可以按照原样摄取。此外，还可以含有在橡皮糖、片剂糖果等糖果中摄取。另外，本发明的组合物还可以以化妆品的形式利用。就本发明涉及的化妆品而言，可以配合0.Of10%、优选0.05飞％(以干燥重量计)作为有效成分的本发明的丙酸菌培养物和/或其处理物，并向其中添加常用的化妆用基剂并按照常规方法，形成固体、半固体或液体形态的制剂，制成一般化妆品、皮肤化妆品。在本发明涉及的化妆品中，可以适当地配合在通常的化妆品、皮肤外用剂、类药品、医药品等中使用的各种任意成分(油剂、保湿剂、增粘剂、防腐剂、乳化剂、色素、PH调整齐U、药效成分、紫外线吸收剂、香料等)。此外，按照常规方法，可以制造本发明涉及的化妆品。此外，本发明涉及的化妆品不限于一般化妆品、皮肤化妆品，可以为类药品、外用医药品等。其剂型也可以根据其目的从乳膏、乳液、基础护肤品、面膜(pack)、洗液状、凝胶状、溶液状、棒状等中任意地选择。在作为出于美白、抗炎症、抗氧化、适度的吸湿、保湿目的的化妆品使用的情况下，以适当的次数适用所需量即可。本发明涉及的皮肤化妆品可以制成化妆水、乳膏、乳液、面膜等其它所有皮肤化妆品。本发明涉及的皮肤化妆品，按照通常的方法在皮肤化妆品的常用基质、助剂等中配合适量例如0.ooi°/ri5%、优选0.oi°/rio%的有效成分(上述的乳清矿物质)。该有效成分由于是食品来源的物质，所以本身在毒性方面没有问题。由于本发明涉及的皮肤化妆品是外用于皮肤的化妆品，因此安全性特别重要。在本发明涉及的皮肤化妆品中，化妆水的配制可以按照下述步骤进行。例如，在纯化水中溶解甘油、丙二醇、柠檬酸等保湿剂、PH调整剂等。此外，可以在醇类中溶解表面活性剂、防腐剂、香料等。通过混合两者使其可溶化，可以制造通常的化妆水。就化妆水而言，可以在水相部分中含有0.oi°/rio%的本发明的有效成分(丙酸菌培养物等)。可以如下地配制乳膏。例如，可以配制水相部分和油相部分，分别加热得到的水相部分和油相部分并混合、搅拌进行乳化来制备。水相部分可以通过在纯化水中添加亲水性成分来配制。作为亲水性成分，可以列举例如甘油、山梨糖醇等保湿剂，但不限于这些物质。此外，油相部分可以通过混合固态油分、液状油分、油性成分来配制。作为固态油分可以列举以下，但不限于这些物质蜂蜡、石蜡、微晶蜡、地蜡、高级脂肪酸等。作为液状油分可以列举以下物质，但不限于这些物质角鲨烯、液体石蜡、各种酯油油性成分等。就一般的乳膏而言，可以在水相部分中含有0.orio%的有效成分(丙酸菌培养物等)。乳液可以如下地配制。例如，可以配制水相部分和油相部分，进行乳化，并向其中添加增粘剂来进行配制。水相部分可以通过在纯化水中添加甘油、1，3-丁二醇等保湿剂并进行加热混合来配制。另一方面，油相部分可以通过在固态油分或半固态油分、液状油分中添加防腐剂、表面活性剂等油性成分来进行配制。作为固态油分，可以列举蜂蜡、石蜡等，但不限于此。作为半固态油分，可以列举凡士林、羊毛脂等，但不限于此。作为液状油分，可以列举角鲨烯、液体石蜡、各种酯油等，但不限于此。作为增粘剂，可以列举羧基乙烯基聚合物、羧甲基纤维素等，但不限于此。在一般的乳液制造中，可以在水相部分中添加本发明的有效成分使其含量为0.oi°/rio%从而形成乳液。面膜可以如下地配制。例如，在纯化水中添加保湿剂、成膜剂等使其膨胀，并根据需要添加高岭土、滑石、氧化钛等粉末。进一步，添加溶解了香料、防腐剂等的乙醇进行混炼直到形成糊状。作为保湿剂，可以列举甘油、山梨糖醇等，但不限于此。作为成膜剂，可以列举聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等，但不限于此。在一般的面膜的制造中，可以添加本发明的有效成分使其含量为0.oi°/rio%而形成面膜。此外，本发明在需要的情况下，可以添加防腐剂。也可以将作为一般化妆品防腐剂使用的防腐剂配合到本发明的化妆品中。具体来说，作为防腐剂，可以列举以下物质对轻基苯甲酸酯、Phenonip(对轻基苯甲酸酯的苯氧基乙醇溶液)、苯氧基乙醇、苯酹、间苯二酚、扁柏油酚、苯甲酸或其盐、水杨酸或其盐、山梨酸或其盐、六氯酚、苯扎氯铵、酚类、酸类、卤代双酚类、酰胺类、季铵化合物、表面活性剂等化妆品领域中常用的各种杀菌剂等。对羟基苯甲酸酯也称为尼泊金酯。作为尼泊金可以列举以下物质但不限于此尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯等。此外，本发明可以直接使用上述得到的化妆水。另外，也可以使用其处理物。作为处理物，可以列举(减压)浓缩物、糊状化物、干燥物(喷雾干燥的、冷冻干燥等)、稀释物等。或者，该化妆水或其处理物可以作为化妆品原料配合成分添加配合到各种化妆品中。本发明的组合物或抑制色素形成的作用剂在优选的实施方式中可以形成为片剂(tablet)形式。即，本发明涉及成型为片剂的用于改善皮肤状态的组合物。或者本发明涉及成型为片剂的抑制皮肤中的色素形成的作用剂。片剂通常是指将有效成分或在有效成分中添加了赋形剂等得到的物质通过压缩成型等方法制成一定的形状并形成固体后得到的剂型。片剂的成型方法是为本领域技术人员所了解的，例如可以使用公知的压片装置进行成型。本发明的片剂可以形成可咀嚼形成也可以形成为非咀嚼形式，优选非咀嚼形式。片剂的尺寸或重量，可以根据其摄取形式适当地设计。作为一个例子，在不进行咀嚼而借助水或饮料咽下的情况下，例如可以形成直径IOmm以下，但不限于此。或者，在通过进行咀嚼而品尝风味的糖果片剂的情况下，可以使直径为25mm以下，但不限于此。片剂的尺寸例如可以为Imm以上且25mm以下，优选的直径可以为5mnTl5mm。此外，就重量而言，例如可以为l(T5000mg、优选为10(Tl000mg。片剂的硬度可以根据其摄取形式适当地设计，优选为2Kgf以上且5kgf以下。在低于2kgf的情况下，粘结力少，无法保持片剂形态。此外，如果高于5kgf时，食用时在胃内的崩解性变差。本发明的片剂，除了有效成分即丙酸菌培养物之外，还可以含有赋形剂、流化剂、蛋白质、脂质、糖类、肽或氨基酸类、维生素类、酯、果汁、色素、香料等。这些物质的配合量，例如相对于丙酸菌培养物200重量份，可以列举如下的值，但不限于这些值。肽或氨基酸类例如500200000重量份，优选5001000重量份糖类例如0.riOO重量份，优选f50重量份酯例如0.riOO重量份，优选1.(T50重量份、更优选1(T30重量份果汁例如0.01^500重量份、优选0.riOO重量份、更优选f50重量份色素例如0.01^500重量份、优选0.r50重量份、更优选f10重量份香料例如0.01^500重量份、优选0.riOO重量份、更优选f50重量份通过向片剂中添加果汁，可以赋予片剂风味。在本发明中，可以使用水果系果汁、薄荷系果汁等本领域技术人员已知的果汁。作为水果系果汁，可以列举橙汁、桔汁、柠檬汁、西柚汁、葡萄汁、苹果汁、香蕉汁、梨汁、菠萝汁、混合果汁等，但不限于这些。此外，作为薄荷系果汁，可以列举椒薄荷果汁、绿薄荷果汁、桃薄荷果汁、葡萄薄荷果汁、橙柑橘薄荷果汁、苹果薄荷果汁、蓝靛果薄荷果汁、樱桃薄荷果汁、菠萝薄荷果汁等，但不限于这些。本发明的果汁可以使用天然果汁、人工合成的果汁中的任意。此外，作为色素，可以列举胭脂树橙色素(胭脂树橙、类胡萝卜素、类胡萝卜素色素、类胡萝卜素、类胡萝卜素色素)；姜黄色素(姜黄、姜黄(turmeric)色素)；焦糖1、焦糖I1、焦糖II1、焦糖IV(焦糖、焦糖色素)；马铃薯胡萝卜素、杜氏藻胡萝卜素、胡萝卜胡萝卜素等(提取胡萝卜素、胡萝卜素色素、类胡萝卜素色素)；桅子蓝色素、桅子红色素、桅子黄色素(桅子、桅子色素)；胭脂虫红色素(胭脂红酸色素、胭脂红酸、胭脂虫红)；食用焦油系色素(食用红色2号、食用红色3号、食用红色40号、食用红色102号、食用红色104号、食用红色105号、食用红色106号、食用黄色4号、食用黄色5号、食用绿色3号、食用蓝色I号以及食用蓝色2号)；叶绿素铜、叶绿素铜钠；红曲色素(红曲霉色素、红曲、红曲霉)；红花(safflower)红色素(红花(carthamus)红色素)；红花黄色素(红花黄色素)等，但不限于此。此外，香料也可以使用本领域技术人员已知的香料。可以列举例如柑橘系香料(橙、柠檬、西柚汁)、水果系香料(菠萝、草莓、甜瓜、香蕉等)、乳系香料(乳、黄油、酸奶等)、咖啡/可可/巧克力系香料、茶系香料(红茶、抹茶、绿茶等)、香草香料、薄荷系香料(椒薄荷、绿薄荷等)、香料系香料(紫苏、姜、肉桂、芥末等)、坚果系香料(花生、杏仁、栗子等)、肉/海味系香料(牛肉、猪肉、鸡肉、螃蟹、虾、鲣鱼等)、蔬菜系香料(番茄、玉米、洋葱等)、洋酒系香料(威士忌、白兰地、葡萄酒、朗姆酒等)、调味料系香料(沙司、酱油等)等，但不限于此。此外,作为香料的形式,可以列举水溶性香料、油溶性香料、乳化香料、粉末香料等本领域技术人员已知的形式。此外，作为流化剂，可以列举轻质无水硅酸(二氧化硅)。每I片的流化剂的配合量为0.5%3%，优选为0.5%2.0%。此外，也可以喷雾虫胶等对压片后的片剂进行包衣。本发明的成型为片剂的组合物或抑制色素形成的作用剂可以稳定地包含DHNA。本发明的组合物或抑制色素形成的作用剂通过形成为片剂形式可以获得如下效果。即可以期待容易运输、容易摄取、能够摄取一定的量(使用量的合理化、标准化容易)、与粉末剂等相比通过外表容易识别、通过形成为缓释剂能够调整持续的时间、通过对表面进行包衣可以实现味道的掩蔽等效果。需要说明的是，将本说明书中引用的全部现有技术文献引入本说明书作为参照。实施例以下，基于实施例进一步对本发明进行具体地说明，但本发明不限于以下的实施例。[实施例1]对Profec(丙酸菌培养物)的皮肤功能改善效果以及整肠作用的效果评价试验1.受试者(选择标准)具有慢性便秘(排便天数为每周平均4天以下)以及干燥皮肤的20岁39岁女性。(排除标准)(I)妊娠妇女以及哺乳中的女性(2)经常使用便秘药物者(每次便秘时均服用)(3)患有特应性皮炎者(4)患有重度的心/肾脏/肝损伤、呼吸道疾病、循环系统疾病等，被认为不适于纳入者(5)对牛奶过敏者(6)其他由试验担当医生或试验分担医生判断为不合适者(选择人数)安慰剂饮食组、试验食2组共计3组每组各32例共计96例2.与试验饮食相关的信息(I)试验饮食酸性饮料(安慰剂)(试验饮食A)含Profec酸性饮料(试验饮食B)含Profec酸奶饮料(试验饮食C)(试验食A)“酸性饮料”(安慰剂)在水中添加了果胶、乳酸、酸奶香精、维生素C、阿斯巴甜而得到的酸性饮料，其不含乳成分以及乳酸菌。(试验食B)“含Profec酸性饮料”在上述“酸性饮料”中添加1%的Profec(丙酸菌培养物)而得到的酸性饮料,其不含来源于Profec之外的乳成分以及乳酸菌。(试验食C)“含Profec酸奶饮料”在酸奶基混合物(yogurtbasemix)中接种从明治乳业株式会社(现在称为株式会社明治)制造的“MeijiBulgariaYogurt”(商品名)分离的保加利亚乳杆菌2038株以及嗜热链球菌1131株，使其发酵来制备酸奶。添加该酸奶(60%)、以及添加到“酸性饮料”中的成分、砂糖，并进一步添加1%的Profec(丙酸菌培养物)，配制成酸奶饮料。该酸奶饮料含有乳成分以及乳酸菌。(Profec的制造方法)ProfeC(丙酸菌培养物)为利用从Emmental乳酪分离的丙酸菌(费氏丙酸杆菌ET-3株)对乳原料(乳清)进行发酵后，经灭菌而成的物质。(2)保存条件试验饮食在10°C以下冷藏保存。(3)试验饮食的摄取量通过如下制造试验饮食添加Profec(丙酸菌培养物)使得试验饮料I瓶(120mL)中以DHNA量换算为6.6iig/天。(4)摄取频率每天I瓶(120mL)试验饮食,连续4周摄取。受试者任意摄取试验饮食(早上/中午/晚上/饮食前/饮食后)。3.试验方法(I)试验设计设计双盲安慰剂对照试验组构成安慰剂饮食组、试验饮食2组，共计3组每组各32例，共计96例(2)受试者的分配试验控制者将受试者分为3组。此时，试验担当医生注意尽量保证基于面部皮肤观察结果的判定基准而判定的结果没有偏倚。(3)试验进度试验饮食摄取前进行肌肤检查、采血、大便的采集。摄取试验饮食4周，然后再次进行肌肤检查、采血、大便的采集。(4)肌肤的观察/评价项目受试者在洗脸后，在恒温恒湿室(温度20±1°C，湿度42.0+2%)中停留15分钟，然后针对下述项目进行观察和评价。I)面部皮肤观察结果(整个面部)(干燥、鳞屑、丘疹、粉刺、脓疱)2)面部肌肤测定(机器测定颊部分)(角质层水含量、油分量、经表皮水分蒸发量、弹性和pH)3)面部肌肤分析(图像分析整个面部)(纹理评分和色素沉着)4)通过胶带剥离进行角质层采集(前臂内侧部分)(神经酰胺量细胞因子IL-lra/IL-1a、IL-8,TNF-a的测定)5)与肌肤状态相关的调查表的填写(试验饮食摄取前后)6)大便细菌菌群分析(双歧杆菌数、类杆菌属菌数)7)大便中腐败产物量(吲哚、对甲酚、苯酚、3-甲基吲哚)肌肤分析在株式会社Inforward实施。利用胶带剥离的角质层样品的神经酰胺和细胞因子量测定、大便细菌菌群分析、大便中腐败产物量测定在明治乳业株式会社(现在称为株式会社明治)实施。(5)禁止/限制事项试验期间(试验开始之日试验饮食摄取期间4周结束)禁止/限制下述事项。I)出于美容目的内服新的治疗药物以及在观察部位施用外用药物。但是，从试验开始前已经进行的情况下可以继续使用。2)出于美容目的对观察部位进行化学剥离、激光治疗、光疗法等治疗。3)摄取新的补充物。4)试验饮食以外的含乳酸菌的食品(酸奶、发酵乳等)以及含寡糖食品的摄取。但是，经常使用补充物(氨基酸、维生素剂等)的情况可以继续使用。4.评价方法进行了摄取前后的变化量(率)的3组间的多重比较检验(Tukey-Kramer法)和摄取前后的组内比较检验。具体来说，针对离散数据(评分、次数、个数表示的数据)全部进行“Wilcoxon符号秩和检验(Wilcoxonsigned-ranksumtest)”,针对连续数据(测定值)，基于各数据的正态分布检验结果，进行“配对t检验”或“Wilcoxon符号秩和检验”。(皮肤功能评价)角质层水含量的变化油分量的变化经表皮水分蒸发量(TransepidermalWaterLoss:TEWL,也称为经表皮水分丧失量)的变化弹性的变化纹理评分的变化色素沉着(数/面积)的变化pH的变化与肌肤状态相关的问卷调查(摄取前后的变化)角质层神经酰胺/细胞因子(IL-lra/IL-la、IL-8、TNF_a)量的变化(面部肌肤测定机器测定)角质层水含量CorneometerCM825(Courage+KhazakaelectronicGmbH)油分量SebumeterSM810(Courage+KhazakaelectronicGmbH)经表皮水分蒸发量VapoMeter(DelfinTechnologies)弹性CutometerMPA580(Courage+KhazakaelectronicGmbH).pH:皮肤PH计(SkinPH-meter)PH9OO(Courage+KhazakaelectronicGmbH)(整肠作用评价)大便的细菌菌群(双歧杆菌、类杆菌属菌)的变化大便的腐败产物测定(苯酚/对甲酚/吲哚/3-甲基吲哚)排便天数的变化(日志)5.结果(I)统计分析对象病症例试验饮食A摄取组30名、试验饮食B摄取组28名、试验饮食C摄取组28名、共计86病例分析中排除的病例a)退出例将摄取开始前来医院以后再也没有来医院进行检查的试验者，或由于受试者的不合作而导致退出的病例判断为退出。此外，试验饮食摄取期间中的未摄取日达到全部摄取天数的10%(概率)的病例判定为退出。本实施例中，6例(试验饮食A摄取组2名、试验饮食B摄取组2名、试验饮食C摄取组2名)因退出而从分析中排除。b)中止例在本实施例中，试验期间中判定为妊娠的I名(试验饮食B摄取组)作为中止事例，从分析中排除。c)具有认为影响试验结果的事项的病症例3例(试验饮食B摄取组1名、试验饮食C摄取组2名)使用了可能对肠内菌群产生影响的药剂，从评价对象中排除(使用整肠剂2例、使用抗生素1例)。(2)皮肤测定结果的组内经时比较针对皮肤测定结果各自的测定项目，每一组在试验开始时和摄取4周后的测定结果之间进行了“配对t检验”或“Wilcoxon符号秩和检验”。试验饮食A(安慰剂)摄取组在经表皮水分蒸发量、粘弹性、皮肤pH方面有明显改善。试验饮食B(含Profec酸性饮料)摄取组角质层水含量、粘弹性、皮肤pH有明显改善。试验饮食C(含Profec酸奶饮料)摄取组角质层水含量、粘弹性、皮肤pH有明显改善。各试验饮食接触之前和之后的角质层水含量的比较结果如图1所示。在试验饮食B、C摄取组中，与接触之前进行比较角质层水含量明显改善(p〈0.05)。与此相对，在不含Profec的试验饮食A摄取组中，未发现角质层水含量的明显改善。角质层水含量的测定使用电容测定法。通过Courage+KhazakaelectronicGmbH的Corneometer(注册商标)皮肤水分测定仪，利用水的介电常数与其它物质的介电常数明显不同这一点，从主要对应于角质层的水分量而不同的静电容量(电容)间接地计算出角质层水含量。单位利用角质水分量(任意单位；AU)表示(Genbareberudenohifusokutei/hyoka-toraburujirei/taisaku(现场水平的皮肤测定和评价问题事例和对策)，ScienceandTechnologyCo.,Ltd.(2007)第8章)。(3)皮肤测定结果的组间比较针对各组的皮肤测定结果A(开始时测定值-4周后测定值)进行了组间比较。结果，与试验饮食A(安慰剂)摄取组相比较，试验饮食B(含Profec酸性饮料)摄取组以及试验饮食C(含Profec酸奶饮料)摄取组在角质层水含量方面有明显改善。(4)图像分析结果的组内经时比较针对图像分析结果各自的测定项目，对每一组在试验开始时和摄取4周后的分析结果之间进行了“配对t检验”或“Wilcoxon符号秩和检验”。(色素沉着小:0.61.2mm2;大1.2mm2以上；III1:色素浓度KIKIII)试验饮食A(安慰剂)摄取组色素沉着大II(个数/面积)显著恶化。试验饮食B(含Profec酸性饮料)摄取组纹理明显改善。试验饮食C(含Profec酸奶饮料)摄取组纹理、色素沉着大II(个数)、大III(个数)明显改善。各试验饮食摄取之前和之后的纹理评分的比较结果如图2所示。在试验饮食B、C摄取组中，与摄取前相比，纹理评分明显改善(P〈0.05)。与此相对，在不含Profec的试验饮食A摄取组中，纹理评分恶化。纹理评分是指在全脸部图像拍摄/图像分析系统(RoboskinAnalyzer、株式会社Inforward制造)的单色图像中，以暗部作为皮沟、以明部作为皮嵴，分别对明部和暗部进行强调处理并二值化的结果，将一条边为0.4mm的正三角形的纹理模型视为100时，脸颊部上下2个位置(颧骨设定在脸颊部上)求出的平均值。(5)图像分析结果的组间比较针对各组的图像分析结果A(开始时测定值-4周后测定值)进行了组间比较。就纹理而言，与试验饮食A(安慰剂)摄取组相比，在试验饮食B(含Profec酸性饮料)摄取组以及试验饮食C(含Profec酸奶饮料)摄取组中得到显著改善。此外，针对色素沉着大II(个数)、大III(个数)、大II(面积)，与试验饮食A(安慰剂)摄取组相比，在试验饮食C(含Profec酸奶饮料)摄取组中得到明显改善。(6)问卷调查结果的组内经时比较在摄取前后，实施了涉及19个项目的与肌肤相关的问卷调查。基于每个项目的评分化的结果，在摄取前后进行了“Wilcoxon符号秩和检验”。列举出各组中明显改善的项目。试验饮食A(安慰剂)摄取组润泽、张力、暗淡、松弛、干燥、基础护肤品的涂敷、浮肿，共计7个项目试验饮食B(含Profec酸性饮料)摄取组润泽、张力、暗淡、斑、毛孔明显、纹理、皱纹(嘴角)、干燥、粘性、透明感、基础护肤品的涂敷、黑眼圈，共计12个项目试验饮食C(含Profec酸奶饮料)摄取组润泽、张力、暗淡、松弛、皱纹(额)、皱纹(眼角)、干燥、透明感、基础护肤品的涂敷、浮肿，共计10个项目(7)问卷调查结果的组间比较针对各组的问卷调查结果△(4周后调查评分-开始时的调查评分)进行了组间比较。结果，就粘性而言，与试验饮食A(安慰剂)摄取组相比，试验饮食B(含Profec酸性饮料)摄取组得到明显改善。此外，针对皱纹(额头)，与试验饮食A(安慰剂)摄取组相t匕，试验饮食C(含Profec酸奶饮料)摄取组得到明显改善。(8)排便次数的组内经时比较对摄取前2周内的平均排便次数和摄取期间的平均排便次数利用“Wilcoxon符号秩和检验”进行了比较试验饮食A(安慰剂)摄取组排便次数3.7±1.2—4.7±2.3试验饮食B(含Profec酸性饮料)摄取组排便次数3.6±1.2—4.3±1.6(显著改善)试验饮食C(含Profec酸奶饮料)摄取组排便次数3.9±1.0—5.0±1.9(显著改善)各试验饮食摄取之前和之后的排便次数的比较结果如图3所示。在试验饮食B、C摄取组中，与摄取前相比排便次数得到显著改善(p〈0.05)。与此相对，在不含Profec的试验饮食A摄取组中，未发现排便次数的显著改善。(9)排便次数的组间比较针对各组的排便次数变化△(摄取前2周内的平均排便次数-摄取期间的平均排便次数)进行了组间比较。结果，在3组间未观察到显著的差异。[实施例2]角质层细胞因子的测定测定的目的已知与隐藏在衣服中的非露光部相比，面部等的露光部具有微弱的炎症状态。在此，通过胶带剥离采集角质层样品，对角质层中的炎症性细胞因子(IL-lc1、IL-lra,IL-8、TNF-a)进行了测定。尤其是有报道称IL-lra/IL-1a在露光部、UV照射部位和特应性皮炎病变部等增加。因此，这些细胞因子作为皮肤的炎症状态的指标。已知IL-8和TNF-a与痤疮和斑的关联。测定方法将采集的胶带(PPS胶带2.5X4cm,3片)切成小段，放入到装入了包含0.1%的Tween20的PBS1.5mL的Eppendorf管(2mL容积)中，进行超声波处理(在冰上)。通过超声波处理(15分钟)，使可溶性蛋白质从胶带上溶出到PBS中。提取后，取出胶带，离心(15000xg、l分钟、4°C)，得到上清lmL。利用微量BCA蛋白质测定系统(MicroBCAproteinassay)测定上清中的蛋白质浓度，测定了细胞因子(IL_1a、IL_lra、IL_8、TNF-a)。求出IL-1a和IL-1ra的比率，IL-8和TNF-a利用蛋白质量校正。结果IL-lra/IL-1a比率与试验饮食无关，在摄取前后未观察到差异(图4)。相对于摄取前，摄取后的增加率(摄取后/摄取前)在试验饮食C(含Profec酸奶饮料Profec+Yo)摄取组中最小。在试验饮食A(安慰剂)摄取组中，摄取前后角质层中的IL-8显著增加(图5，p〈0.05，Wilcoxon符号秩和检验)。在试验饮食A(安慰剂)摄取组之外的组中，摄取前后的IL-8浓度没有变化。针对IL-8的增加率(摄取后/摄取前)进行了3组间的组间比较，未观察到统计学上显著的差异。未检出TNF-a的人较多，在摄取前后的产生量、增加率中的任何方面，均未观察到组间比较结果的显著性差异(数据未示出)。在试验期间，由于季节的变化紫外线增多，可能会对试验饮食A(安慰剂)摄取组的角质层IL-8的增加产生影响。另一方面，在试验饮食B(含Profec酸性饮料)摄取组以及试验饮食C(含Profec酸奶饮料)摄取组中未发现显著的IL-8变化。根据上述结果提示能够抑制由于季节性的变化引起的炎症。[实施例3]细菌菌群分析测定的目的对在试验期间前后受试者提取的粪便样品中的双歧杆菌属以及类杆菌属菌的菌数的变化进行分析。更具体来说，对是否观察到双歧杆菌属菌的菌数的增加、或类杆菌属菌的菌数的相对减少进行研究。材料和方法在常温下溶解粪便并使整体均匀地混合，然后将20mg量分取到试管中，与ASL作用剂700iiL混合并短时静置。使用组织裂解器(tissuelyser)(QIAGEN)在2500rpm条件下对其剧烈振动15分钟。接下来，在70°C热水浴中浸10分钟后，15000rpm离心10分钟。将上清回收到其它的试管中，加入InhibitEX并立即进行I分钟涡旋，15000rpm离心3分钟。然后，回收上清进一步15000rpm离心3分钟得到核酸粗纯化液。将该溶液放置在QIAcube(QIAGEN)中，通过机械的自动操作提取DNA纯化液，将该纯化液稀释10倍后作为PCR模板使用。使用ABI7300实时PCR系统进行16SrDNA量的分析。使用从长双歧杆菌(B.1ongum)标准株(0LB6125)提取的DNA溶液作为双歧杆菌属标准样品，使用从普通拟杆菌(B.vulgatus)标准株(0LB7086)提取的DNA溶液作为类杆菌属标准样品，以IO5细胞/g作为检测限计算出菌数。结果针对全部88名的受试者的试验期间前后的粪便共计176个样品，分析了双歧杆菌属以及类杆菌属菌的菌数(cfu/g)，并分各组进行了比较。针对0周以及4周时的安慰剂与各组之间的差，以及各组的0周与4周之差实施了显著性差异检验。其结果，无论双歧杆菌属以及类杆菌属，均未观察到菌数方面的显著差异。需要说明的是，试验饮食A(安慰剂)组为n=29、试验饮食B(含Profec酸性饮料profec)组为n=29、试验饮食C(含Profec酸奶饮料profec+酸奶)组为n=30。进一步，对双歧杆菌属和类杆菌属的菌数比(双歧杆菌属/类杆菌属)进行了比较。但是未观察到显著的差异。另外，根据0周时的双歧杆菌属菌的菌数的多少，将受试者分成几类进行了分析。其结果如下所示。(i)仅抽出试验开始时的菌数为101(lCfU/g以下的受试者的情况在Profec摄取组中观察到双歧杆菌属菌的菌数有增加的倾向(p=0.058)。[表I]权利要求1.用于改善皮肤状态的组合物，其包含选自以下(a广(C)中的至少I种成分(a)丙酸菌培养物，(b)DHNA或其类似物，以及(c)ACNQ或其类似物。2.根据权利要求1所述的组合物，其中丙酸菌为费氏丙酸杆菌(Propionibacteriumfreudenreichii)。3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中还另外添加有乳发酵成分。4.根据权利要求3所述的组合物，其中乳发酵成分为利用属于乳杆菌属(Lactobacillus)的乳酸菌以及属于链球菌属(Streptococcus)的乳酸菌中的任一种或两者发酵过的乳、或其混合物。5.根据权利要求广4中任一项所述的组合物，其中丙酸菌培养物是经灭菌的。6.根据权利要求1所述的组合物，其中DHNA或ACNQ的类似物选自1，4-萘醌、2-甲基-1，4-萘醌、4-氨基-2-甲基-1-萘酚、以及2-氨基-3-氯-1，4-萘醌。7.根据权利要求1飞中任一项所述的组合物，其中皮肤状态的改善选自下组纹理密度的改善、角质层水含量的增加、及色素沉着的减少。8.根据权利要求Γ7中任一项所述的组合物，其为婴儿用配方奶粉、幼儿用食品如奶粉、哺乳妇女用食品如奶粉、保健功能食品、病人用食品、乳制品或发酵乳。9.根据权利要求广8中任一项所述的组合物在制造用于改善皮肤状态的组合物中的用途。10.一种用于抑制皮肤中的色素形成的作用剂，其包含选自以下(ar(c)中的至少I种成分(a)丙酸菌培养物，(b)DHNA或其类似物，以及(c)ACNQ或其类似物。11.改善皮肤状态的方法，其包括向动物口服施用选自以下(ar(c)中的至少I种的成分的步骤(a)丙酸菌培养物，(b)DHNA或其类似物，以及(c)ACNQ或其类似物。12.根据权利要求广8中任一项所述的组合物，其压缩为片剂。13.根据权利要求10所述的用于抑制色素形成的作用剂，其压缩为片剂。全文摘要本发明明确了通过丙酸菌培养物可以获得改善皮肤状态的效果。本发明的组合物包含丙酸菌培养物，改善了皮肤状态，尤其是抑制色素的形成。本发明的组合物是由从长期食用经验来看证实了安全性和味觉性优异的成分构成的，其可以长期摄取。本发明的组合物，还可以另外配合乳发酵成分。通过摄取本发明的组合物，除了改善皮肤状态的效果之外还可以期待整肠效果。文档编号A61K31/122GK103025338SQ20118003569公开日2013年4月3日申请日期2011年5月20日优先权日2010年5月21日发明者池上秀二,利光孝之,大原义男,土桥英惠,伊藤裕之申请人:株式会社明治