专利名称：用于治疗/预防眼部炎性疾病的化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及如下定义的式(I)化合物的新的治疗用途。具体来说，本发明涉及这些化合物衍生物及其药学上可接受的盐在治疗和/或预防眼部炎性疾病、特别是葡萄膜炎、重度结膜炎(春季角结膜炎)、干眼综合征(干燥性角结膜炎)或糖尿病性视网膜病方面的用途。
背景技术：
眼部炎性疾病是世界范围内视力变化的主要原因。更确切地说，葡萄膜炎是指葡萄膜的炎症，葡萄膜是眼球壁富含血管的中层，由虹膜、睫状体和脉络膜组成。葡萄膜的炎症导致各种创伤性损伤和免疫介导的损伤。结膜炎包括以肿胀、发痒或灼烧感、或者结膜呈红色为特征的疾病，结膜为覆盖眼白的膜。结膜炎的病因包括感染性和非感染性结膜炎。对于细菌或病毒感染的情况，结膜炎通常是急性的；对于过敏的情况，结膜炎通常是慢性的。干眼综合征为最普遍的眼科疾病之一。又称干燥性角结膜炎(KCS)。其以眼部刺激症状为特征，并可导致视力模糊，这些症状加大了角膜感染和溃烂的风险。尽管广泛认为干眼症与眼表炎症有关，然而干眼症的发病机理还并不十分清楚。糖尿病性视网膜病由慢性高血糖引发，并导致毛细管损害与功能性变化，如水肿与局部缺血。激光光凝术仍是治疗护理标准(standard of caretreatment),且玻璃体切除术在视网膜脱离的情况下使用。Lucentis (雷珠单抗(ranibizumab))被用于治疗黄斑水肿。 对于患有葡萄膜炎、重度结膜炎和干眼综合征的受试者的主要治疗方式在于局域(locally)或全身给予的皮质类固醇。然而无论通过全身途径还是通过局域途径，皮质类固醇都具有严重的副作用，如可的松诱发的白内障或青光眼、二次感染以及延缓伤口愈合。也存在非留族抗炎药，例如双氯芬酸或氟比洛芬。然而，许多受试者对留族或非甾族疗法不响应或变得难治。还存在抗代谢药物如硫唑嘌呤和甲氨蝶呤，具有血液毒性和肝脏毒性，所述抗代谢药物实质上用来治疗顽固性和非常严重的葡萄膜炎；免疫抑制剂如由口服途径给药的环孢素A和他克莫司也显出许多副作用，例如肾损害的风险、淋巴增殖综合征与恶性皮肤病的风险增高。为了限制这些副作用，这些免疫抑制剂可通过局部途径(tropical ixnite)使用，然而这些化合物由于其大环结构而不溶于水介质。其尤其以油辅料(oilvehicles)配制，所述油辅料具有刺激性、产生疼痛以及使视力模糊等缺点。这些化合物总的来说不能被受试者充分接纳。本发明通过提供一种或多种式(I)化合物及其药学上可接受的盐的新用途、尤其是在治疗和/或预防眼部炎性疾病(如葡萄膜炎、重度结膜炎、干眼综合征或糖尿病性视网膜病)方面的用途，克服了现有技术的缺点。此外，本发明提供包含式(I)化合物的水性药物组合物，所述组合物可抵达眼后房。这代表了治疗眼部炎性疾病方面巨大的进步。而且，本发明的化合物对系统免疫反应几乎没有影响或完全无影响，因此显著限制了与给予所述化合物相关的潜在副作用。
发明内容
本文所基于的预料不到的结果证明，式(I)化合物(此后称为“本发明的化合物”)及其药学上可接受的盐在局域给药时能够改善葡萄膜炎模型的临床症状，并尤其是保护血眼屏障(blood ocular barrier)以及前后房的眼部组织而不改变系统免疫反应。本发明的化合物同样可用于治疗重度结膜炎、干眼综合征以及糖尿病性视网膜病。本发明的化合物及其药学上可接受的盐、尤其是曲培莫司(tresperimus)和阿尼莫司(anisperimus)在不同药理学模型中获得的有益效果表明，这些化合物能够诱导对眼部巨噬细胞活化以及由T淋巴细胞介导的响应所进行的调节。本发明的化合物及其药学上可接受的盐具有直线型结构，在水性介质中可溶并保持稳定，因此能够以水性制剂局域给药，而水性制剂是完全生物相容的，不会导致刺激或视力模糊。 根据第一方面，本发明因此涉及本发明的化合物及其药学上可接受的盐、尤其是曲培莫司和阿尼莫司在制备药物方面的用途，所述药物用于治疗和/或预防眼部炎性疾病、尤其是葡萄膜炎、重度结膜炎、干眼综合征或糖尿病性视网膜病。根据第二方面，本发明提供治疗和/或预防眼部炎性疾病、尤其是葡萄膜炎、重度结膜炎、干眼综合征或糖尿病性视网膜病的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予一种或多种本发明的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方式中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐是曲培莫司或阿尼莫司。本发明的化合物可以滴眼剂、通过眼内或眼周途径注射的溶液、或者可植入体系进行给药。本发明的化合物及其药学上可接受的盐、尤其是曲培莫司和阿尼莫司尤其用于治疗和/或预防葡萄膜炎、干眼综合征或糖尿病性视网膜病。根据第三方面，本发明涉及药物组合物的适当制剂，所述药物组合物包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐作为唯一活性物质，从而向患有眼部炎性疾病的受试者提供局域给药；本发明更确切地涉及适于局域给药的药学上可接受的水性制剂。根据第四方面，本发明的化合物(尤其是曲培莫司和阿尼莫司)及其药学上可接受的盐可与抗VEGF剂、抗TNF剂、皮质类固醇、非留族抗炎药、抗生素或免疫抑制剂联合给药。通过参考说明书以下部分和权利要求书，可进一步理解本发明的本质与优点。
图1显示注射曲培莫司对大鼠临床实验的自身免疫性葡萄膜炎(EAU)的效果。图2显示相比于注射盐溶液(B)的大鼠，在用曲培莫司(C)处理的大鼠体内进行玻璃体内(IVT)曲培莫司注射对于EAU组织病理学评分(A)以及EAU组织病理学变化的影响。a、b、d、e=光感受器层；c、f=视神经乳头。图3显示在通过玻璃体内注射进行处理的大鼠体内，曲培莫司在S-抗原特异性的迟发型超敏反应(DTH)方面的效果。
图4显示以1%曲培莫司溶液眼内滴注4日、每日2次后，雄性新西兰兔中曲培莫司的眼部分布情况。图5显示曲培莫司在滴注处理后对由LPS (脂多糖)诱发的葡萄膜炎的临床征象的效果。图6显示在由LPS诱发的葡萄膜炎中，曲培莫司在滴注处理后对渗透的炎性细胞的数量的影响。图7显示曲培莫司对由酚红试验测定的泪液体积的影响。图8显示曲培莫司对由泪膜破裂时间测定的泪膜稳定性的影响。图9显示曲培莫司对在玻璃体内产生MCP-1和IL-6的影响。图10显示曲培莫司对不同频率的假性振荡的振幅的影响。
具体实施例方式除非另有说明，否则本文中使用的所有科技术语与本发明所属领域技术人员所通常理解的术语具有相同含义。此外，提供以下定义以辅助读者实施本发明。“受试者”优选为哺乳动物，更优选为人。本文中使用的术语“用于治疗和/或预防”可理解为涵盖直接使用所述化合物或其盐来治疗和/或预防特定疾病。“预防和/或治疗的方法”可理解为涵盖了给予化合物或衍生物或其盐以治疗和/或预防特定疾病的方法。“眼部炎性疾病”为影响眼部或眼周组织任何部分的炎症的上位概念。涉及眼部的炎症可包括从熟知的过敏性枯草热结膜炎到可能导致失明的罕见病症，例如重度结膜炎(春季角结膜炎)、葡萄膜炎、巩膜炎、表层巩膜炎、视神经炎、角膜炎、眼眶炎性假瘤、视网膜血管炎、干眼综合征、糖尿病性视网膜病、以及年龄相关性黄斑变性(AMD)、对眼部组织(即视网膜)有损害的全身性疾病的眼部表现，最终可导致失明。炎症发生的部位决定了眼部炎性疾病的诊断名称。眼部炎性疾病可由多种原因导致。根据本发明，葡萄膜炎为非传染性，并且源于药物诱导的创伤原因、免疫介导原因、恶性原因、或眼科术后原因。本发明的药物组合物也可于导致眼部炎症的眼科手术后使用，所述眼科手术例如角膜移植。“葡萄膜炎”指葡萄膜的炎症，葡萄膜为眼球壁富含血管的中层，包含虹膜、睫状体和脉络膜。葡萄膜炎按照其部位、临床过程及其偏侧性(laterality)分类。“前葡萄膜”指的是包括虹膜、角膜、瞳孔、眼房水或睫状体。例如，川崎氏病可以被称为前葡萄膜炎。“中间葡萄膜”指的是玻璃体、睫状体平坦部(pars plana)、外周视网膜以及巩膜。“后葡萄膜”指的是脉络膜或视网膜，引申开来还有中心凹(fovea)和视神经。在非感染性后葡萄膜炎中，可提到Behcet病、Vogt-小柳原田病、睫状体平坦部炎、类肉状瘤病、特发性视网膜血管炎以及多病灶视网膜脉络膜炎。“全葡萄膜炎”这一概念在累及两个或更多部分时使用。根据本发明，结膜炎为非传染性的，且主要源于严重的眼部过敏；结膜炎有时可导致溃疡，溃疡总是包含重要且明确的视力丧失的风险。过敏性结膜炎是结膜(覆盖眼球和眼睑内侧的细膜)的炎性反应。眼部可因此发红、刺痛、烧灼、发痒、刮伤和流泪。难以忍受光照(畏光)。有时发现，眼睑经常红肿，并且结膜肿胀(结膜水肿)、或甚至眼部外形更深的痕迹或严重的粘液分泌。结膜炎几乎不影响角膜。它是眼部过敏的更频繁、但可能相对不严重的形式。这一 I型反应经常是春夏季节大量花粉(树和草的花粉)的结果。术语“过敏性角结膜炎”在损害不仅涉及结膜、也涉及角膜时使用。还有其他更罕见、更特殊也更严重的过敏类型，有时为I型过敏反应(type Isensitivity)与IV型过敏反应的组合。例如春季性结膜炎是一种严重类型的眼部过敏,这是因为其有时导致溃疡，溃疡通常包含重要且明确的视力丧失的风险。这些溃疡经常位于角月旲上部，并在结I吴、尤其是上眼险处形成乳头状关起(papillae)。类似于葡萄膜炎，重度结膜炎可用皮质类固醇、非留族抗炎药或免疫抑制剂治疗。“干眼综合征或干燥性角结膜炎或眼部干燥”指的是所有由泪腺分泌的泪液在质或量方面不足导致的眼部病理。在本发明中，干眼综合征还涉及所有所有形式的泪液不足(包括自身免疫SjSgren综合征和非Sjdgren综合征的泪液不足)以及蒸发过强型(evaporative forms)。干眼症也被称为泪液功能单元损伤,所述泪液功能单元是包含泪腺、眼表(角膜、结膜和睑板腺)和眼睑、以及连接它们的感觉神经的综合系统。“糖尿病性视网膜病”指的是由于慢性的高血糖造成的视网膜及脉络膜微循环的损害(损坏器官为视网膜、脉络膜、视乳头和虹膜)。存在两种类型单纯性(或非增殖性)和增殖性。在某些情况下显出视网膜和普遍的黄斑水肿。在其他情况下，产生视网膜毛细血管闭塞，导致视网膜局部缺血。此外，这两种主要特征可相互组合，导致视网膜外周局部缺血和黄斑部渗出物。
本发明的化合物同样可用于治疗年龄相关性黄斑变性(AMD )。本发明的化合物具有式(I):
权利要求
1.式(I)化合物
2.如权利要求1所述的化合物，所述化合物为N-[4-[(3-氨基丙基)氨基]丁基]-氨基甲酸2-[[6-[(脒基)氨基]己基]氨基]-2-氧代乙酯或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求2所述的化合物，所述化合物为N-[4-[(3-氨基丙基)氨基]丁基]-氨基甲酸2-[[6-[(脒基)氨基]己基]氨基]-2-氧代乙酯三盐酸盐。
4.如权利要求1所述的化合物，所述化合物为N-[4-[(3-氨基丁基)氨基]丁基]-氨基甲酸2-[[6-[(脒基)氨基]己基]氨基]-2-氧代乙酯或其药学上可接受的盐。
5.如权利要求4所述的化合物，所述化合物为N-[4-[(3-氨基丁基)氨基]丁基]-氨基甲酸2-[[6-[(脒基)氨基]己基]氨基]-2-氧代乙酯四盐酸盐。
6.如权利要求1-5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐用于治疗或预防非传染性葡萄膜炎。
7.如权利要求1-5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐用于治疗或预防重度结膜炎、例如春季角结膜炎。
8.如权利要求1-5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐用于治疗或预防干眼综合征。
9.如权利要求1-5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐用于治疗或预防糖尿病性视网膜病。
10.如权利要求1-9任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐作为滴眼剂进行给药。
11.如权利要求1-9任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐以可注射体系或可植入体系进行给药。
12.如权利要求1-11任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐与抗VEGF剂、抗TNF剂、皮质类固醇、非留族抗炎药、抗生素或免疫抑制剂组合给药。
13.—种水性局部制剂，所述制剂包含权利要求1-5任一项所定义的化合物作为唯一活性物质，并且包含适于局部给药的一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中所述活性物质的浓度为 0. 001%-1. 5%、优选 0. 01%-1. 5%。
14.如权利要求13所述的水性局部制剂，所述制剂为具有基本中性的pH的滴眼剂形式。
15.如权利要求14所述的水性局部制剂，所述制剂包含透明质酸或其衍生物、和/或氯化钠或甘油。
16.一种水性可注射制剂，所述制剂包含权利要求1-5任一项所定义的化合物作为唯一活性物质，并且包含适于眼部注射给药的一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中所述活性物质的浓度为0.1 u M-100mM、优选I ii M-10mM。
17.如权利要求16所述的水性可注射制剂，所述制剂为眼内制剂或眼周制剂。
18.如权利要求17所述的水性可注射制剂，所述制剂为具有基本中性的pH的玻璃体内可注射溶液形式。
19.如权利要求16-18任一项所述的水性可注射制剂，所述制剂包含氯化钠或甘油。
20.如权利要求17所述的水性可注射制剂，所述制剂为植入物。
21.权利要求1-5中任一项所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、尤其是曲培莫司或阿尼莫司在制备用于治疗或预防眼部炎性疾病的药物方面的用途，所述眼部炎性疾病尤其是葡萄膜炎、重度结膜炎、干眼综合征或糖尿病性视网膜病。
22.—种治疗或预防眼部炎性疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予治疗有效量的权利要求1-5中任一项所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
23.如权利要求22所述的方法，其中，所述眼部炎性疾病是葡萄膜炎、重度结膜炎、干眼综合征或糖尿病性视网膜病。
24.如权利要求22或23所述的方法，其中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为滴眼剂进行给药。
25.如权利要求22或23所述的方法，其中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为可注射体系或可植入体系进行给药。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐在治疗或预防眼部炎性疾病、特别是在治疗和/或预防葡萄膜炎、重度结膜炎、干眼综合征或糖尿病性视网膜病方面的用途。
文档编号A61P27/02GK103037857SQ201180037311
公开日2013年4月10日 申请日期2011年7月8日 优先权日2010年7月29日
发明者乔斯林·安纳特, 埃莱娜-塞利娜·于盖, 奥利维耶·拉孔瓦, 路卡·赖布莱顿 申请人:实验室富尼耶公司