延长缓释超过2个月的类固醇眼内植入物的制作方法

专利名称：延长缓释超过2个月的类固醇眼内植入物的制作方法
技术领域：
本发明总体上涉及治疗患者眼睛的装置和方法，更具体而言涉及眼内植入物，该眼内植入物可将治疗剂缓释到放入植入物的眼内。
背景技术：
通常通过局部注射、全身注射或眼周注射类固醇以治疗葡萄膜炎，这些类固醇包括例如皮质类固醇、醋酸氟轻松(1，4-孕甾ニ烯_6α，9α-ニ氟-11β，16α，17， 21-四醇-3，20- ニ酮 16，17-缩酮，1，4- 仪8皿乜611-6 0 ,9 α-difluoro-11 β，16 α，17， 21-tetrol-3, 20-dione 16，17-acetonide)。所有的三种送递方法都有其缺陷，如局部给予皮质类固醇不能治疗眼睛后面的疾病，全身给予皮质类固醇通常会引起许多有害副作用， 而眼周注射有时会引起眼球穿孔、眼周纤维化以及上睑下垂。可克服上述送递方法的缺陷的另ー种方法是使用药物缓释送递系统。Jaffe等人在2000年报道使用包被有硅酮和聚乙烯醇的压缩型纯醋酸氟轻松丸剂作为氟轻松缓释的送递装置 uaffe, G. J. et al·, Journal of Ophthalmology and Vision Surgery, Vol 41, No. 11，October 2000)。就2_mg装置和15_mg装置而言，它们分别获得了 1. 9士0. 25 μ g/ 天(6个月)和2. 2 士 0. 6 μ g/天05天)的释放速率。2-mg装置和15_mg装置的释放持续时间分別被估计为2. 7年和18. 6年。美国专利No. 6，217，895和6，548，078公开了用于将皮质类固醇(如醋酸氟轻松)送递到眼睛的缓释植入物。但是Control Delivery Systems 公司(美国专利No. 6，217，895和6，548, 078的受让人)制备的醋酸氟轻松玻璃体内植入物不是很成功，导致出现白内障和眼内压升高。另外，玻璃体内注射醋酸去炎松(KENALOG )治疗由于各种视网膜疾病所引起的非感染性葡萄膜炎和黄斑水肿似乎是安全有效的。在许多专利中公开了用于放入眼内的其它生物相容性植入物，如美国专利 No. 4，521，210,4, 853，224,4, 997，652,5, 164，188,5, 443，505,5, 501，856,5, 766，242、 5，824，072,5, 869，079,6, 074，661,6, 331，313,6, 369，116,6, 699，493 和 6，726，918。2004年10月14日提交的美国专利申请No. 10/966，764，2005年1月19日提交的美国专利申请11/039，192以及2004年7月12日提交的60/587，092描述了其它玻璃体内治疗方法。最好是提供可植入眼内的药物送递系统(如眼内植入物)和使用该系统的方法， 它们能以持续速率或可控速率在更长时间内并以副作用很少或没有副作用的量释放治疗剂。

发明内容
本发明提供将药物延长或持续释放到眼内的新型药物送递系统以及使用该系统的方法，例如以获得ー种或多种所需治疗效果。该药物送递系统为可放入眼内的植入物或植入元件形式。本系统和方法优先提供释放时间更长的ー种或多种治疗剂。因此，眼内放入植入物的患者在长时间或更长时间内获得了治疗量的药剂，而不需要另外再给予药剂。 例如，在放入植入物后，患者获得基本稳定水平的治疗活性药剂，这可在相对较长一段时间 (例如至少约两个月的数量级上，如介于约两个月到约六个月之间，或者甚至到约一年或约两年或更长时间)里持续治疗眼睛。该缓释时间有助于获得成功的治疗結果。本文所公开的眼内植入物含有治疗组分和与之联合的药物缓释组分。根据本发明，治疗组分含有类固醇、基本由其組成或由其組成。药物缓释组分与治疗组分联合，以将有效治疗量的类固醇缓释到放入植入物的眼内。在植入物放入眼内后，有效治疗量的类固醇在眼内释放超过约两个月的时间。在一个实施方案中，眼内植入物含类固醇和可生物降解的聚合物基质。该类固醇与可生物降解的聚合物基质联合，从植入物放入眼区或眼部开始，该聚合物基质以在超过约两个月的时间里有效缓释(如通过降解)有效治疗量的来自植入物的类固醇的速率释放药物。眼内植入物是可生物降解的或可生物蚀解的，它在更长一段时间(如超过两个月，例如约三个月或更长时间，高达六个月或更长时间)里将类固醇缓释到眼内。上述植入物的可生物降解的聚合物组分可为可生物降解的聚合物的混合物，其中至少ー种可生物降解的聚合物为分子量小于40千道尔顿(kD)的聚乳酸或聚(丙交酷-共-乙交酯)聚合物。或者，上述植入物可含有具有末端游离酸性基团的第一种可生物降解的聚合物和具有末端游离酸性基团的不同的第二种可生物降解的聚合物。另外，上述植入物可含有不同的可生物降解的聚合物的混合物，每ー种聚合物的固有粘度介于约0. 16 分升/克(dl/g)到约O.Mdl/g之间。合适的可生物降解的聚合物的实例包括乳酸、羟乙酸的聚合物及其混合物。在另ー实施方案中，眼内植入物含有含类固醇的治疗组分以及覆盖治疗组分的聚合物外层。该聚合物外层含有ー个或多个孔ロ或开ロ或孔，它们在让液体进入植入物以及让类固醇离开植入物上是有效的。治疗组分在植入物的核心部位或内部，聚合物外层包裹或包被核心部位。聚合物外层可包括ー个或多个可生物降解的部分。植入物可在超过约两个月、超过约一年、甚至超过约五年或约十年的时间里缓释类固醇。本文所公开的植入物的类固醇可为皮质类固醇或有效治疗眼病的其它类固醇类。 合适的类固醇的ー个实例是氟轻松或醋酸氟轻松。合适的类固醇的另一实例是去炎松或醋酸去炎松。合适的类固醇的另一实例是丙酸倍氯米松或倍氯米松双丙酸酷。另外，本植入物的治疗组分可包括ー种或多种有效治疗眼病的其它不同治疗剂。植入物可放入眼部以治疗各种眼病，包括影响眼睛的前部或后部的病症。例如，植入物可用于治疗多种眼病，包括但不限于黄斑病变和视网膜变性、葡萄膜炎、视网膜炎、脉络膜炎、血管疾病和滲出性疾病、增生性病变、感染性病变、遗传性病变、肿瘤、创伤和外科手术、视网膜撕裂或视网膜裂孔等。
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本发明的药盒可含有一种或多种本发明的植入物以及使用该植入物的说明书。例如，说明书会阐述如何将植入物给予患者以及可用植入物治疗的病症类型。本文所描述的每一种特征以及两种或者多种该特征的每一种组合均包含在本发明的范围内，前提是该组合中包括的特征并不是相互矛盾的。另外，任何特征或特征的组合可能专门地被排除在本发明的任何实施方案外。本发明的其他方面以及优点将具体结合


和实施例在下面的具体实施方式
以及权利要求中阐述。

图1示出在0. 9%盐水中于37摄氏度所检测的含有醋酸氟轻松的可生物降解的植入物的累积释放曲线图。图2与图1相似，示出含有醋酸氟轻松的可生物降解的植入物(具有可生物降解的聚合物的不同组合)的累积释放曲线图。图3与图1相似，示出含有醋酸去炎松的可生物降解的植入物的的累积释放曲线图。图4示出含有有菌醋酸氟轻松的植入物(具有不同的孔构造)的累积释放曲线图。图5示出图4所描述的植入物每天释放的氟轻松的量。图6示出含有无菌醋酸氟轻松的植入物(具有不同的孔构造)的累积释放曲线图。图7示出图6所描述的植入物每天释放的氟轻松的量。图8示出含有有菌醋酸氟轻松的植入物(具有不同于图4所描述的孔构造)的累积释放曲线图。图9示出图8所描述的植入物每天释放的氟轻松的量。图10示出含有无菌醋酸氟轻松的植入物(具有与图8所描述的孔构造相似的孔构造)的累积释放曲线图。图11示出图10所描述的植入物每天释放的氟轻松的量。图12示出含有无菌醋酸氟轻松的植入物(具有不同孔构造)的累积释放曲线图。图13示出图12所描述的植入物每天释放的氟轻松的量。图14示出含有有菌醋酸氟轻松的植入物(具有不同孔构造)的累积释放曲线图。图15示出图14所描述的植入物每天释放的氟轻松的量。图16示出图14所描述的含有无菌醋酸氟轻松的植入物的累积释放曲线图。图17示出图16所描述的植入物每天释放的氟轻松的量。图18以时间函数的形式示出含有30%去炎松的植入物在磷酸盐缓冲的盐溶液中去炎松的总释放百分比。图19以时间函数的形式示出含有50%去炎松的植入物在磷酸盐缓冲的盐溶液中去炎松的总释放百分比。图20以时间函数的形式示出含有30%去炎松的植入物在柠檬酸盐磷酸盐缓冲的盐溶液中去炎松的总释放百分比。
图21以时间函数的形式示出含有50%去炎松的植入物在柠檬酸盐磷酸盐缓冲的盐溶液中去炎松的总释放百分比。图22以时间函数的形式示出含有30%去炎松的植入物在磷酸盐缓冲的盐溶液中倍氯米松双丙酸酯的总释放百分比。图23以时间函数的形式示出含有50%去炎松的植入物在磷酸盐缓冲的盐溶液中倍氯米松双丙酸酯的总释放百分比。图M以时间函数的形式示出含有30%去炎松的植入物在柠檬酸盐磷酸盐缓冲液中倍氯米松双丙酸酯的总释放百分比。图25以时间函数的形式示出含有50%去炎松的植入物在柠檬酸盐磷酸盐缓冲液中倍氯米松双丙酸酯的总释放百分比。
具体实施例方式如本文所述，通过使用一种或多种眼内植入物受控地和持续地给予治疗剂可改进对不受欢迎的眼病的治疗。植入物含有可药用的聚合组合物，并被制成制剂，以在更长一段时间内释放一种或多种具有药学活性的药剂，如类固醇。该植入物可有效地将治疗有效剂量的药剂直接提供到眼部以治疗一种或多种不受欢迎的眼病。因此，通过单次给药，治疗剂可出现在需要它们的位点并在更长一段时间内得以维持，无需让患者接受反复注射或自己给予滴剂，它们由于只有有限几次暴露于活性药剂而使得疗效不佳。本文所公开的一种眼内植入物含有治疗组分和与之联合的药物缓释组分。根据本发明，治疗组分含有类固醇、基本由其组成或由其组成。药物缓释组分与治疗组分联合以将有效治疗量的类固醇缓释到放入植入物的眼内。植入物被放入眼内后，治疗量的类固醇在超过约两个月的一段时间内被释放到眼内。定义就本说明书的目的而言，除非该词的上下文表明该词具有不同的意思，否则我们使用在本部分所定义的下述术语。本文所使用的“眼内植入物”指具有一定结构、大小或形状的可放入眼内的装置或元件。眼内植入物一般与眼睛的生理条件生物相容并且不会引起不良副作用。眼内植入物可被放入眼内，且不损害眼睛的视力。本文所使用的“治疗组分”指眼内植入物的一部分，该眼内植入物包括用于治疗眼睛的医学病症的一种或多种治疗剂或治疗物。该治疗组分可为眼内植入物的独立部分，或它可均勻分布于植入物之中。治疗组分的治疗剂一般为眼科学可接受的，并且在植入物放入眼内时以不引起不良反应的形式提供。本文所使用的“药物缓释组分”指眼内植入物的一部分，它可有效提供植入物的治疗剂的持续释放。药物缓释组分可为可生物降解的聚合物基质，或者它可为覆盖含有治疗组分的植入物的核心区域的包衣。本文所使用的“与......联合”意味着“与......混合”、“分散在其中”、
“与......偶联”、覆盖或包围。对于含有与可生物降解的聚合物基质联合的治疗组分的眼
内植入物，“与......联合”特别排除在基质上或周围的可生物降解的聚合物包衣。本文所使用的“眼部”或“眼区”一般指眼球的任何位置，包括眼睛的前段和后段，并且它通常包括但不限于眼球内的任何功能性(如视力)或结构性组织，或部分或全部位于眼球的内侧或外侧的组织或细胞层。眼部的眼球区域的具体实例包括前房、后房、玻璃体腔、脉络膜、脉络膜上腔、结膜、结膜下隙、巩膜上腔、角膜内隙(intracorneal space)、角膜上隙(印icorneal space)、巩膜、睫状环、手术引起的无血管区、黄斑和视网膜。本文所使用的“眼病”为影响或涉及眼睛、眼睛的一部分或某个区域的疾病、微恙或病症。泛泛而言，眼睛包括眼球和构成眼球的组织和液体、眼周肌肉(如斜肌和直肌)以及在眼球内或与眼球相邻的部分视神经。“前部眼病”指影响或涉及眼前部(即眼睛的前面)或眼区的疾病、微恙或病症，这些部位为例如眼周肌肉、眼睑或位于晶状体囊或睫状肌的后壁前端的眼球组织或液体。因此，前部眼部疾病主要影响或涉及结膜、角膜、前房、虹膜、后房(视网膜后但在晶状体囊的后壁前面)、晶状体或晶状体囊以及使眼前部或眼区血管化和神经支配的血管和神经。因此，前部眼病可包括疾病、微恙或病症，例如无晶状体、假晶状体、散光、眼睑痉挛、白内障、结膜疾病、结膜炎、角膜疾病、角膜溃疡、干眼症、眼睑疾病、泪器疾病、泪管堵塞、近视、远视、瞳孔异常、屈光异常以及斜视。青光眼也被认为是前部眼病，这是因为治疗青光眼的临床目的可在于降低眼睛前房中的房水高压(即降低眼内压)。后部眼病为主要影响或涉及眼后部或眼区的疾病、微恙或病症，这些部位为例如脉络膜或巩膜(位于穿过晶状体囊后壁的平面的后部)、玻璃体、玻璃体腔、视网膜、视神经(即视盘)以及使眼后部或位点血管化和神经支配的血管和神经。因此，后部眼病包括疾病、微恙或病症，例如急性黄斑视神经视网膜病变(acutemacular neuroretinopathy)、贝切特氏病、脉络膜新生血管形成、糖尿病性葡萄膜炎、组织胞浆菌病、感染(如真菌或病毒引起的感染)、黄斑变性(如急性黄斑变性、非渗出性年龄相关黄斑变性以及渗出性年龄相关黄斑变性)、水肿(如黄斑水肿、囊样黄斑水肿以及糖尿病性黄斑水肿)、多病灶脉络膜炎、眼外伤(影响到后部眼区或眼区)、眼瘤、视网膜病症(如视网膜中央静脉阻塞、糖尿病性视网膜病变(包括增殖性糖尿病视网膜病变)、增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)、视网膜动脉阻塞性疾病、视网膜剥离、葡萄膜炎视网膜病变(uveiticretinal disease))、交感性眼炎、伏格特-小柳-原田三氏(VKH)综合征、葡萄膜扩散(uveal diffusion)、由眼部激光治疗引起或受其影响的后部眼病、由下列因素引起或受其影响的后部眼病光动力学疗法、光凝固法、放射性视网膜病变、视网膜前膜病变、视网膜分支静脉阻塞、前部缺血性视神经病、非视网膜病变糖尿病性视网膜功能障碍、色素性视网膜炎和青光眼。青光眼可被认为是后部眼病，这是因为治疗目的在于防止失明的出现或降低其出现的机率(即神经保护)，该失明是由于视网膜细胞或视神经细胞受到损害或该细胞丢失引起的。术语“可生物降解的聚合物”指体内降解的聚合物，其中该一种或多种聚合物随时间的蚀解与治疗剂的释放同时出现或出现在其后。具体而言，水凝胶(如甲基纤维素，它起通过聚合物溶胀释放药物的作用)特别被排除于术语“可生物降解的聚合物”之外。术语“可生物降解的”和“可生物蚀解的”是等价的，并在本文中可交互使用。可生物降解的聚合物可为均聚物、共聚物或含两种以上不同聚合单位的聚合物。本文中所使用的术语“治疗”、“正在治疗”或“治疗方法”指减轻、消除或预防眼病、眼损伤或损害，或指促进损伤或损害的眼组织的治愈。
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本文中所用的“治疗有效量”是指治疗眼疾患或减轻或预防损伤或损害，而对眼或眼部区域不引起显著的负作用或不良反应的所需的药物的水平或量。已开发出可在不同时间段内释放所负载药物的眼内植入物。这些植入物在被放入眼内如放入到眼睛的玻璃体中时，可在更长一段时间内(如约两个月或更长时间)提供治疗水平的类固醇。所公开的植入物可有效治疗眼病、如后部眼病。在本发明的一个实施方案中，眼内植入物含有可生物降解的聚合物基质。可生物降解的聚合物基质是一类药物缓释组分。可生物降解的聚合物基质可有效形成可生物降解的眼内植入物。可生物降解的眼内植入物含有与可生物降解的聚合物基质联合的类固醇。从植入物放入诸如眼睛玻璃体的眼部或眼区开始，该基质以在超过约两个月的时间内持续释放治疗有效量的类固醇的速率降解。植入物的类固醇可为皮质类固醇。在某些实施方案中，类固醇可为氟轻松、去炎松或氟轻松和去炎松的混合物。在一些实施方案中，植入物中的氟轻松以醋酸氟轻松的形式提供，植入物中的去炎松以醋酸去炎松的形式提供。醋酸去炎松由市售可得，其商品名为KENALOG 。可用于本植入物中的另一种类固醇为丙酸倍氯米松或倍氯米松双丙酸酯。因此，本植入物可含有一种或多种如下组分氟轻松、醋酸氟轻松、去炎松、醋酸去炎松、丙酸倍氯米松或倍氯米松双丙酸酯。类固醇可为微粒或粉剂形式，被可生物降解聚合物基质所捕获。通常，类固醇胺颗粒的有效平均尺寸小于约3000纳米。在某些植入物中，该颗粒的有效平均颗粒尺寸大约为小于3000纳米的数量级。例如，颗粒的有效平均颗粒尺寸小于约500纳米。在其它植入物中，颗粒的有效平均颗粒尺寸小于约400纳米，在另外一些实施方案中，小于约200纳米尺寸。植入物的类固醇优选以重量计占植入物的约10%到90%。更优选地，类固醇以重量计占植入物的约50%到约80%。在一优选的实施方案中，类固醇以重量计占植入物的约50%。在另一实施方案中，类固醇以重量计占植入物的约70%。用于植入物的合适的聚合物材料或组合物包括与眼睛相容(生物相容)的材料，以不显著干扰眼睛的功能或生理。该材料优选至少部分可生物降解或可生物蚀解，更优选基本完全可生物降解或可生物蚀解。有用的聚合物材料的实例包括但不限于诸如来源于和/或包括有机酯类和有机醚类的材料，在该材料降解时，它会产生生理上可接受的包括单体在内的降解产物。同样，来源于和/或包括酐、酰胺、原酸酯等自身或与其它单体组合的聚合物材料也可以使用。聚合物材料可为加聚物或缩聚物，优选缩聚物。聚合物材料可交联，也可不交联，例如至多轻度交联，如小于约5%或小于约的聚合物材料交联在一起。对于大部分聚合物，除了碳和氢还包括氧和氮中的至少一种，优选氧。氧可以含氧形式出现，如羟基或醚基、羰基，如非氧化羰基(如羧酸酯)等等。氮可以酰胺、氰基和氨基的形式存在。Heller (Heller，Biodegradable Polymers in Controlled Drug Delivery, In :CRC Critical Reviews inTherapeutic Drug Carrier Systems, Vol. 1, CRC Press，Boca Raton，FL1987，pp 39-90)已就聚合物进行了阐述，他描述了用于控制药物送递的胶囊化，这可用于本发明。另外关注的还有羟基脂肪族羧酸(hydroxyaliphatic carboxylic acid)聚合物(均聚物或共聚物)和多糖。所研究的聚酯包括D-乳酸、L-乳酸、消旋乳酸、羟乙酸、聚己内酯的聚合物及其组合。一般而言，通过采用L-乳酸盐或D-乳酸盐能得到缓慢蚀解的聚合物或聚合物材料，而消旋乳酸盐显著提高了蚀解作用。有用的多糖包括但不限于藻酸钙以及官能化的纤维素，特别是羧甲基纤维素酯，其特征在于例如不溶于水，分子量为约5kD到500kD。所关注的其他聚合物包括但不限于生物相容以及可生物降解和/或生物蚀解的聚乙烯醇、聚酯、聚醚及其组合。用于本发明的聚合物或聚合物材料的某些优选特征可包括生物相容性、与治疗组分的相容性、聚合物用于制备本发明的药物送递系统的灵活性、在生理环境下的半衰期至少约6小时，优选超过约1天，不显著提高玻璃体的粘度以及在水中的不可溶性。所包括的用于形成基质的可生物降解聚合物材料最好具有酶学不稳定性或水解不稳定性。水溶性聚合物可与可水解的或生物降解的不稳定交联物发生交联以提供有用的不溶于水的聚合物。稳定程度变化范围较大，这取决于单体的选择、使用的是均聚物还是共聚物、是否使用了聚合物的混合物，并且该聚合物是否包括末端酸性基团。对于控制聚合物的生物降解并由此控制植入物的延长释放曲线同等重要的是植入物中所使用的聚合物组分的相对平均分子量。可将不同分子量的相同或不同聚合物组分包含在该植入物中以调节释放曲线。在某些植入物中，聚合物的相对平均分子量介于约9到约60kD之间，通常介于约10到约MkD之间，更通常介于12到约45kD之间，最通常小于40kD。在某些植入物中，使用了羟乙酸和乳酸的共聚物，此时生物降解的速率受到羟乙酸与乳酸的比率的调节。降解最快的共聚物其羟乙酸和乳酸的量几乎相等。均聚物或比率不相等的共聚物更容易对抗降解。羟乙酸与乳酸的比率还会影响植入物的脆性，对于更大的几何形状需要更为柔韧的植入物。聚乳酸聚羟乙酸(PLGA)共聚物的聚乳酸百分比可为0-100%，优选约15-85%，更优选约35-65%。在某些植入物中使用了 50/50 PLGA共聚物。眼内植入物的可生物降解的聚合物基质可含有两种或多种可生物降解的聚合物的混合物。例如，植入物可含有第一种可生物降解的聚合物和不同的第二种可生物降解的聚合物的混合物。一种或多种可生物降解的聚合物可具有末端酸性基团。在某些植入物中，基质含有具有末端酸性基团的第一种可生物降解的聚合物和具有末端酸性基团的不同的第二种可生物降解的聚合物。第一种可生物降解的聚合物可为聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)。第二种可生物降解的聚合物可为聚(D，L-丙交酯)。药物从可蚀解聚合物释放是几种机制或其组合的结果。这些机制中的一些包括从植入物的表面解吸、溶解、通过水化聚合物的多孔通道扩散以及蚀解。蚀解可整体进行或在表面进行或两者都有。如上所述，在眼内植入物被植入眼内后，它的基质以将有效治疗量的类固醇有效缓释超过三个月的速率释放药物。在某些植入物中，植入后治疗量的类固醇释放了超过四个月。例如，植入物可含有氟轻松，并且在植入物放入眼内后，其基质以将有效治疗量的氟轻松有效缓释约三个月的速率降解。如另一个实例，植入物可含氟轻松，并且基质以将治疗有效量的氟轻松有效缓释超过三个月(如从约三个月到约六个月)的速率释放药物。药物从本植入物的释放还与植入物中的药物的量以及植入物的聚合物的性质，如聚合物的分子量和羟乙酸与乳酸的比率有关。在本植入物的一个实施方案中，在第一时间段以第一速率释放诸如类固醇的药物，此时基本与聚合物的性质无关，在第一时间段后的第二时间段以第二速率释放该药物，此时有赖于植入物的聚合物性质。例如，植入物可含有类固醇和聚合物组分，该聚合物组分在约30天的一段时间内从植入物释放类固醇是由于类固醇的溶出度，在30天后从植入物释放类固醇主要是由于聚合物的性质。可生物降解的眼内植入物的一个实例包括与可生物降解的聚合物基质联合的类固醇，该聚合物基质含不同的可生物降解聚合物的混合物。至少有一种可生物降解的聚合物为分子量小于40kD的聚丙交酯。植入物放入眼内后，该混合物可将治疗有效量的类固醇有效缓释超过约两个月。在某些实施方案中，聚丙交酯的分子量小于20kD。在其它实施方案中，聚丙交酯的分子量约为10kD。聚丙交酯可为聚(D，L-丙交酯)，并且聚丙交酯可含有具有末端游离酸性基团的聚合物。在一个具体实施方案中，植入物的基质含有聚(丙交酯-共-乙交酯)和聚丙交酯的混合物。每种聚(丙交酯-共-乙交酯)和聚丙交酯都有末端游离酸性基团。可生物降解的眼内植入物的另一实例含有与可生物降解的聚合物基质联合的类固醇，该聚合物基质含有不同的可生物降解的聚合物的混合物，每一种可生物降解的聚合物的固有粘度为约0. 16dl/g到约0. 24dl/go例如，一种可生物降解的聚合物的固有粘度可为约0. 2dl/g。或者，该混合物可含有两种不同的可生物降解的聚合物，并且每种可生物降解的聚合物的固有粘度为约0. 2dl/g。上文所鉴定的固有粘度可在0. 氯仿中于25°C测定。其它植入物可含有可生物降解的聚合物的可生物降解的聚合物基质，至少有一种聚合物的固有粘度为约0. 25dl/g到约0. 35dl/g。其它植入物可含有可生物降解的聚合物的混合物，其中每一种聚合物的固有粘度为约0. 5dl/g到约0. 7dl/g。类固醇从含有可生物降解的聚合物基质的眼内植入物释放包括初始突发释放，然后所释放的类固醇的量逐渐增加，或者该释放可包括初始类固醇的延滞释放，然后释放增加。植入物基本完全降解时，已被释放的类固醇的百分比为约100%。与现有的植入物相比，本文所公开的植入物直到被放入眼内约两个月后才会完全释放，或释放约100%的类固醇。因此，该植入物呈现的累积释放曲线与现有的植入物相比较，该曲线的斜率较小或释放速率较低、释放时间更长。在至少一个实施方案中，本植入物以毒性降低(相对于没有聚合物组分的相同类固醇的快速浓注或液体注射而言)的量将类固醇释放到眼内。例如，已报道单次或反复给予20mg剂量的Kenalog 40引起视网膜的显著变化，包括视网膜色素上皮细胞的改变。该剂量是液体制剂为使疗效更长久所必需的。相比起来，本植入物可在更长时间里提供治疗有效量的类固醇，而不要求如此大的剂量。因此，本植入物含有lmg、ang、;3mg、％ig、或5mg类固醇，如醋酸去炎松或醋酸氟轻松，该类固醇随时间逐渐释放，不会引起与注射20mg液体制剂中的类固醇相关的明显眼部毒性或其它不良副作用。因此，在一个实施方案中，玻璃体内的植入物含有醋酸去炎松和与之联合的可生物降解的聚合物，该醋酸去炎松为玻璃体内植入物的形式，该植入物以与毒性降低(相对于与给予液体组合物中的醋酸去炎松相关的毒性而言)相关的量释放醋酸去炎松。在植入物的有效期间内最好以相对稳定的速率从植入物释放类固醇。例如，在植入物的有效期间内最好是以每天约0. 01 μ g到约2 μ g的量释放类固醇。但是，释放速率可能根据可生物降解的聚合物基质的配方升高或降低。另外，类固醇的释放曲线可包括一个或多个线性部分和/或一个或多个非线性部分。优选地，一旦植入物开始降解或蚀解，释放速率大于零。植入物可为均一的(monolithic)，即具有均勻分布在聚合基质中的一种或多种活性剂，或者植入物可为胶囊式的，此时活性剂的容器被聚合基质包裹。由于制作简单，通常优选均一而非胶囊式植入物。但是，由于胶囊式、容器型植入物所提供的更大可控性，在药物的治疗水平落在很窄的范围内的某些情况下是有益的。另外，包括类固醇在内的治疗组分可以非均一形式分布在基质中。例如，植入物可包括类固醇的浓度相对于植入物的第二部分更高的部分。在本发明的另一实施方案中，眼内植入物含有包括类固醇在内的治疗组分和包括覆盖植入物的核心区域的包衣的药物缓释组分。治疗组分在核心区域。聚合物外层可不通透治疗组分和眼部液体。或者，聚合物外层开始不通透治疗组分和眼部液体，但是随着外层降解然后可通透治疗组分或眼部液体。因此，聚合物外层可含有聚合物，如聚四氟乙烯、多氟化的乙丙烯、聚乳酸、聚羟乙酸、硅酮或其混合物。上述植入物可被理解为包括一种或多种治疗剂如类固醇的容器。在某些植入物中，类固醇可为皮质类固醇，如上述氟轻松或去炎松。美国专利No. 6，331，313描述了含有治疗剂的容器的植入物的一个实例。在某些植入物中，药物缓释组分包括包裹治疗组分的聚合物外层，该外层包括多个开口或小孔，通过这些开口或小孔，治疗组分可从药物送递系统到植入物的外部环境，如眼睛的眼部。这些小孔能让液体进入植入物的内部，并溶解在此含有的治疗剂。治疗剂从植入物释放可受到药物在液体中的溶解性、孔径大小以及孔的数目的影响。在某些植入物中，孔径大小以及孔的数目可有效提供植入物基本全部的所需释放特征。因此，其它赋形剂不是获得所需结果所必需的。但是，在其它植入物中，还要提供赋形剂以进一步增强植入物的释放特征。各种生物相容的基本不通透的聚合物组分可用于制备植入物的外层。在选择聚合组合物中需要考虑的几个相关因子包括聚合物与植入物的生物环境的相容性、药物与聚合物的相容性、制作简易性、在生理环境下的半衰期至少为几天、玻璃体的粘度没有显著提高以及药物释放的所需速率。根据这些特征的相对重要性，组合物可有所变化。几种这类聚合物及其制备方法为本领域所熟知。参见例如美国专利No. 4，304，765、4，668，506、4，959，217、4，144，317 禾口 5，824，074，Encyclopedia of Polymer Science andTechnology, Vol. 3, published by Interscience Publishers, Inc. , New York, latestedition 以及 Handbook of Common Polymers by Scott, J. R. and Roff, W. J. , publishedby CRC Press, Cleveland, Ohio, latest edition。所研究的聚合物可为均聚物、共聚物、直链的、支链的或交联的衍生物。一些示例性聚合物包括聚碳酸酯或聚脲、交联的聚乙酸乙烯酯等、酯含量为4到80%的乙烯乙烯酯共聚物，如乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)共聚物、乙烯-己酸乙烯酯共聚物、乙烯-丙酸乙烯酯共聚物、乙烯-丁酸乙烯酯共聚物、乙烯-戊酸乙烯酯共聚物、乙烯-三甲基乙酸乙烯酯共聚物、乙烯-二乙基乙酸乙烯酯共聚物、乙烯-3-甲基丁酸乙烯酯共聚物、乙烯-3，3- 二甲基丁酸乙烯酯共聚物以及乙烯-苯甲酸乙烯酯共聚物或其混合物。其它实例包括聚合物，如聚异丁烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯(polyOxitylnethacrylate))、增塑聚氯乙烯、增塑聚酰胺、增塑尼龙、增塑柔性尼龙、增塑聚对苯二甲酸亚乙酯、天然橡胶、硅酮、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、聚四氟乙烯、聚偏二氯乙烯、聚丙烯腈、交联的聚乙烯基砒咯烷酮、氯化聚乙烯、聚三氟氯乙烯、聚(乙烯-氯三氟乙烯)、聚四氟乙烯、聚(乙烯-四氟乙烯)、聚(4，4’_异丙叉二亚苯基碳酸酉旨)(poly(4,4 ‘ -isopropylidene diphenylene carbonate))、聚乌拉坦、聚全氟丙烯、聚亚乙烯基二氟、1，1-二氯乙烯-丙烯腈共聚物、氯乙烯富马酸二乙酯(vinylchloride-diethyl fumarate)共聚物、硅酮、(医学级)硅酮橡胶(如Silastic 医学级ETR合成橡胶Q7-4750或DowCorning MDX 4-4210医学级合成橡胶)以及交联的聚二甲基硅氧烷聚合物的共聚物。聚合物的一些其它的实例包括聚二甲亚砜基硅氧烷、乙丙橡胶、硅酮碳酸酯(silicone-carbonate)共聚物、1，1_ 二氯乙烯-氯化乙烯共聚物、氯化乙烯-丙烯腈共聚物、1，1- 二氯乙烯-丙烯腈共聚物、聚烯烃、聚(乙烯-烯烃)、聚苯乙烯、聚卤代烯烃、如聚乙酸乙烯酯形式的聚乙烯、交联的聚乙烯醇、交联的聚丁酸乙烯酯、乙烯丙烯酸乙酯共聚物、聚乙烯基丙烯酸己酯、聚氯乙烯、聚乙烯醇缩乙醛、增塑的乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、乙烯氯乙烯共聚物、聚乙烯酯、聚丁酸乙烯酯、聚乙烯醇缩甲醛、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚氧化物、聚酯、聚酰胺以及聚碳酸酯或其混合物。在某些方面，具有外层包衣有孔的植入物可为生物降解的，其中，药物释放达所需时间后外层降解。可生物降解的聚合组合物可含有任何上文鉴定的可生物降解的聚合物或其组合。在某些植入物中，聚合物为聚四氟乙烯(商品名Teflon )，乙基乙烯醇或亚乙基乙酸乙烯酯。含类固醇的植入物在孔口被构造成总面积小于植入物的总表面积的时一般可具有所需的释放时间。基本为圆柱形的植入物具有第一末端、第二末端以及介于第一末端和第二末端之间的主体部分。一般而言，本文所公开的植入物在第一末端和第二末端处密封。在植入物的主体部分形成了一个或多个孔。通常这些孔的直径至少约250 μ m并小于约500 μ m。例如，孔的直径为约250μπι、325μπι、375μπι或500μπι。也可能在其它植入物中提供较小的孔。一般而言，在植入物外层具有两个或三个孔。对长约7mm到约IOmm的植入物而言，孔间距可为约1謹到约2謹。在一个含类固醇的植入物中，孔的总面积约为植入物的总表面积的0. 311 %。在另一个含类固醇的植入物中，孔的总面积约为植入物的总表面积的0. 9%。可通过如下公式测定孔口或孔的面积面积=3.1416 Xr2其中，r为孔的半径。可测定每个孔的面积并将其相加确定总的孔面积。管状植入物的表面积可通过如下公式确定表面积=3.1416 X OD X 长度+2 X 3. 1416 rod2其中，OD为管状植入物横截面的外径，长度为管状植入物的长度，rod2为管状植入物横截面的半径。在上述构造中，植入物能以每天小于2yg的浓度释放类固醇。某些植入物能以每天约0. 5 μ g的浓度释放类固醇。这些植入物能将治疗有效量的类固醇提供到眼睛的眼部超过一年，如超过五年，甚至约13年。美国专利No. 6，331，313公开了所使用的材料的实例以及制备该植入物的方法。简而言之，在含治疗剂的核心周围形成了包衣。该核心可含有与可生物降解的基质联合的治疗剂，或可通过填充已形成的如管的包衣形成该核心。治疗剂可以干粉、颗粒、微粒的形式或以压缩固体的形式保存在已形成的包衣中。治疗剂还可存在于溶液中。另外，核心可含有可生物降解的聚合物基质以及治疗剂的混合物，如上述含基质的植入物。含有治疗剂的基质中所使用的聚合物与身体组织以及体液生物相容，并且为可生物降解的或在体液中基本不溶。任何上述生物相容的聚合物组合物可用于制备基质。核心的聚合物的量以重量计可为约0%到80%。这些聚合物可商购，制备聚合物基质的方法为本领域所熟知，参见例如美国专利No. 5，882，682。通过将上述聚合组合物包被核心可获得生物相容的基本不通透的外层。可使用有机溶剂形成包衣，然后真空干燥从包衣除去溶剂形成干的包被层。浓度为约10%到约80%(重量百分比)的聚合物在合适的温度下溶于或悬浮于有机溶剂中，例如对聚丙交酯聚合物而言在60摄氏度到90摄氏度之间。可将所得到的混合物剪切、成形、射出成形、挤压或浇灌，或将其喷洒到已形成的核心以制成用于植入的任何形状或尺寸。喷洒可在转锅式涂布器或流化床涂布器完成，直到获得所需包被厚度。或者，核心可浸镀或热熔涂布。该涂布类型特别用于蜡类和油类。在另一实施方案中，核心可压缩涂布，其中，可在已形成的核心上压制合适的聚合组合物。另一方面，在涂布不通透的包衣前，先将粘性包衣如虫胶或邻苯二甲酸聚乙烯醇酯(PVAP)涂于核心以提高不通透包衣对核心的黏附。这些技术为本领域所熟知。参见例如由J. R. Scott和W. J. Roff编著、CRC Press, Cleveland, Ohio 于 1971 年出版的 Handbook of Common Polymers 的第64部分。当外层射出成形或挤压形成所需形状时，外层所形成的空腔可被治疗剂组合物所填充。然后用端盖封闭末端。在装置上至少钻了一个孔。视情况在壁上钻或预形成孔，或者用破坏式拉环封孔，在使用时，该破坏式拉环可破开、切开等。或者，例如可通过在足以吸收治疗剂的一段时间里将装置浸入含治疗剂的溶液中将治疗剂装载到没有核心的装置中。该装置可配备中空纤维，并且治疗剂可直接装载到纤维中，随后封闭该装置。填充治疗剂的装置然后可在治疗剂的活性不受到影响的条件下被干燥或部分干燥，储存备用。当所选择的治疗剂的活性对暴露于溶剂、热或者上述的常规溶剂蒸发法、成形法、挤压法或其它方法的其它方面敏感时，该方法可具有特殊用途。可使用本领域所熟知的方法形成孔。例如可使用针或其它形式的钻孔装置如机械钻孔机或激光除去装置不通透部分的一部分而形成孔。或者，可将专门设计的冲头引入压缩装置中以在压缩点刺穿不通透部位。通过使用机械方法或以激光为基础的方法在装置的壁上钻大小合适的孔可制备孔。在某些植入物中，数码激光标记系统被用于钻孔。该系统可同时并以适合生产剂型的速率在剂型的两面钻出一列孔。该方法使用了数码激光标记系统(例如DigiMark 可调标记系统，Directed Energy公司可得)，以便以实际上适合剂型生产的速率在剂型的表面或包衣上生产许多孔。
激光钻孔方法采用如下步骤数码激光标记系统聚焦于一个激光平台(laserstage)；将剂型移到激光平台上，数码激光标记系统通过脉冲给予那些所需的激光管以能量，使其沿剂型的线性排列钻出所需的孔，剂型在激光平台上向前迁移，并且数码激光标记系统如所需要的那样再次脉冲，以产生其它线性排列的孔；然后将剂型移开激光平台。美国专禾IjNo. 3，845，770,3, 916，899,4, 063，064 和 4，008，864 公开了孔以及形成孔的设备。美国专利No. 4，200, 098和4，285, 987公开了通过浸浙法形成的孔。美国专利No. 4，063，064和美国专利No. 4，088，864公开了激光钻孔机器，该机器具有用于定位装置的成像波长检测系统。本文所公开的眼内植入物可通过针头给予，其大小介于约5 μ m到约IOmm之间，或介于10 μ m到约Imm之间，也可通过外科手术植入，其大小大于Imm或大于2mm，如3mm或最高达10mm。就针头注射式植入物而言，该植入物可具有任何合适的长度，只要植入物的直径使得植入物可以穿过针头。例如，长度为约6 mm到约7mm的植入物可被注射到眼内。通过针头给予的植入物应该具有小于针头内径的直径。在某些植入物中，直径小于约500μπι。人的玻璃体腔能容纳相对较大的不同几何形状的植入物，例如其长度为1到10mm。植入物可为圆柱形药片(如棒剂)，大小约为2mmX0. 75mm(直径)。或者植入物可为长度为约7mm到约IOmm并且直径为约0. 75mm到约1. 5mm的圆柱形药片。植入物至少还有少许柔韧度，这样有助于将植入物放入眼内(如玻璃体内)，并有助于容纳植入物。植入物的总重量通常为约250-5000 μ g，更优选约500-1000 μ g。例如，植入物可为约500 μ g或约1000 μ g。对除人外的个体而言，植入物的大小以及总重量可更大也可更小，这取决于个体类型。例如，人的玻璃体体积约为3. 8ml，而马的约为30ml，大象的约为60-100ml。因此对其它动物而言，大小适用于人的植入物可按比例放大或缩小，例如就用于马的植入物而言可放大约8倍，或者，例如就用于大象的植入物而言可放大约沈倍。因此，可以制备植入物，其中中心可为一种材料，表面可为一层或多层相同或不同组合物，并且层之间可交联，或者分子量不同、密度或孔隙率不同等等。例如，在需要快速释放初始大量药物时，中心可为聚乳酸-聚羟乙酸共聚物包被的聚乳酸，以提高初始降解速率。或者，中心可为聚乳酸包被的聚乙烯醇，这样一旦外面的聚乳酸降解，中心将溶解并快速流出眼睛。植入物(特别是具有与可生物降解的聚合物基质联合的类固醇的植入物)可为任何几何形状，包括纤维状、片层状、薄膜状、微球状、球状、圆盘状、斑状等。植入物大小的上限可由下述因子决定植入物的耐受性、放入的尺寸限制、操作简易性等。使用片层或薄膜时，为操作简单，它们的大小至少约为0. 5mmX0. 5mm，通常约为3_10mmX 5_10mm，厚度约为0. 1-1. 0mm。使用纤维时，纤维直径一般为约0. 05到3mm，并且纤维的长度一般为约0. 5-10mm。球形直径为约0. 5 μ m到4mm，并且其体积与其它形状颗粒相当。植入物的大小以及形式还可用于控制释放速率、治疗时间以及植入位点的药物浓度。较大植入物可送递成比例增多的剂量，但是这取决于表面积与质量的比，并且该植入物可能释放速率较慢。选择特定尺寸和几何形状的植入物以适合植入位点。类固醇、聚合物以及任何其它改性剂的比例可通过制备不同比例的几种植入物通过经验决定。USP批准的溶解或释放检验的方法可用于测量释放速率(USP 23 ；NF18 (1995) pp. 1790-1798)。例如，使用无限沉降法(infinite sink method)，将已知重量的植入物样本加入已知体积的溶液中(含有溶于水的0.9% NaCl)，此时溶液体积可满足释放后药物浓度小于5%的饱和度。将混合物维持在37°C并缓慢搅拌保持植入物悬浮。已溶解药物的溶出的时间函数可通过本领域所熟知的方法获得，如分光光度计法、HPLC、质谱法等等，直到吸光度变得稳定或者超过90%的药物已被释放。除了包含在本文所公开的眼内植入物的类固醇或类固醇类之外，眼内植入物还可含有一种或多种其它眼科学上可接受的治疗剂。例如，植入物可含有一种或多种抗组胺、一种或多种抗生素、一种或多种β阻断剂、一种或多种不同的皮质类固醇、一种或多种抗肿瘤药、一种或多种免疫抑制剂、一种或多种抗病毒剂、一种或多种抗氧化剂，以及它们的混合物。可用于本系统的药理剂或治疗剂包括但不限于在美国专利NO. 4，474，451第4_6栏以及NO. 4，327，725第7-8栏所公开的药理剂或治疗剂。抗组胺的实例包括但不限于氯雷他定(Ioradatine)、羟嗪、苯海拉明、氯苯那敏、溴苯那敏、赛庚啶、特非那定、氯马斯汀、曲普利定、氯苯吡醇胺、二苯拉林、苯茚胺、阿扎他定、曲吡那敏、右氯苯那敏、右溴苯那敏、甲吡吩嗪以及阿利吗嗪(trimprazine)、多西那敏、非尼拉敏、新安替根、chiorcyclizine、嘧啶二胺、以及它们的衍生物。抗生素的实例包括但不限于头孢唑啉、头孢拉定、头孢克洛、头孢砒硫、头孢唑肟、头孢哌酮、头孢替坦、cefutoxime、头孢氨噻、头孢羟氨苄、头孢他啶、头孢氨苄、头孢噻吩、头孢羟唑、头孢西丁、头孢尼西、头孢雷特、头孢曲松、头孢羟氨苄、头孢拉定、头孢氨呋肟、氨苄青霉素、阿莫西林、环青霉素、氨苄青霉素、青霉素G、青霉素V钾、哌拉西林、苯唑西林、巴氨西林、氯唑西林、替卡西林、阿洛西林、羧苄西林、甲氧苯青霉素、萘夫西林、红霉素、四环素、多西环素、米诺环素、氨曲南、氯霉素、盐酸环丙沙星、克林霉素、甲硝唑、庆大霉素、林可霉素、妥布霉素、万古霉素、硫酸多粘菌素B、粘菌素M、粘菌素、阿奇霉素、奥格门汀、磺胺甲噁唑、甲氧苄啶，以及它们的衍生物。β阻断剂的实例包括醋丁洛尔、阿替洛尔、拉贝洛尔、美托洛尔、普萘洛尔(propranolol)、噻吗洛尔，以及它们的衍生物。类固醇的实例包括皮质类固醇，如可的松、泼尼松龙、氟甲松龙(flurometholone)、地塞米松、6 α -甲-11 β -羟孕酮、氯替泼诺、氟扎可特、氢化可的松、泼尼松、倍他米松、泼尼松、甲基氢化泼尼松龙、己酸丙炎松(riamcinolone hexacatonide)、醋酸对氟米松、二氟拉松、氟轻松(fluocinonide)、、以及它们的衍生物和混合物。抗肿瘤药的实例包括阿霉素、环磷酰胺、放线菌素、博莱霉素、柔红霉素(duanorubicin)、羟基红比霉素、表阿霉素、丝裂霉素、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、卡钼、卡莫斯汀(BCNU)、司莫司汀、顺钼、依托泊苷、干扰素、喜树碱及其衍生物、胆留醇对苯乙酸氮芥、紫杉醇及其衍生物、紫杉特尔及其衍生物、长春碱、长春新碱、他莫西芬、依托泊苷、哌泊舒凡、环磷酰胺和氟利坦，以及它们的衍生物。免疫抑制剂的实例包括环孢霉素A(CyCl0Sp0rine)、硫唑嘌呤、他克莫司，以及它们的衍生物。抗病毒剂的实例包括Y干扰素、齐多夫定、盐酸金刚烷胺、利巴韦林、阿昔洛韦、伐昔洛韦(valciclovir)、二脱氧胞苷、膦甲酸(phosphonoformic acid)、更昔洛韦，以及它们的衍生物。
抗氧化剂的实例包括维生素C、维生素E、甘露醇、还原谷胱甘肽、各种类胡萝卜素、半胱氨酸、尿酸、牛磺酸、酪氨酸、超氧化歧化酶、叶黄素、玉米黄素、隐黄素(cryotpxanthin)、虾红素(astazanthin)、番茄烃、N-乙酰半胱氨酸、肌肽、Y -谷氨酰半胱氨酸、槲皮素、乳铁蛋白、二氢硫辛酸、柠檬酸盐、银杏叶提取物、茶叶儿茶酸、越桔提取物、维生素E或维生素E的酯类、棕榈酸视黄酯，以及它们的衍生物。其它治疗剂包括角鲨胺(squalamine)、碳酸酐酶抑制剂、α激动剂、前列腺酰胺、前列腺素、抗寄生虫药、抗真菌药及其衍生物。用于植入物的活性药剂的量(分别或者其组合)随着所需要的有效剂量以及所需要的从植入物释放的速率的变化而有很大变化。通常药剂至少约为植入物的重量百分比的1 %、更通常至少为约10 %，并且通常不超过植入物的重量百分比的约80 %，更通常不超过约 40%。除了治疗组分外，本文所公开的眼内植入物可包括有效量的缓冲剂、防腐剂等。合适的水溶性缓冲剂包括但不限于碱金属和碱土金属的碳酸盐、磷酸盐、碳酸氢盐、柠檬酸盐、硼酸盐、乙酸盐、琥珀酸盐等，如磷酸钠、柠檬酸钠、硼酸钠、乙酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠等。这些试剂优选以足以将系统的PH维持在约2到约9 (更优选在约4到约8)之间的量存在。因此，这种缓冲剂以重量计可约为植入物总重的5%。合适的水溶性防腐剂包括亚硫酸氢钠、硫酸氢钠、硫代硫酸钠、维生素C、苯扎氯胺、三氯叔丁醇、硫柳汞、乙酸苯汞、硼酸苯汞、硝酸苯汞、对羟苯甲酸酯、对羟基苯甲酸甲酯、聚乙烯醇、苯甲醇、苯基乙醇等，及它们的混合物。这些药剂可以重量计0.001到约5% (优选以重量计0.01到约2%)的量存在。在某些情况下，可利用采用相同或不同药理剂的植入物的混合物。通过这种途径，用单次给药进行两相或三相释放，就可获得混合释放的效果，此时释放模式可能有很大变化。另外，如在美国专利No. 5，869，079中所描述的释放调节剂可包含在本植入物中。所使用的释放调节剂的量取决于所需释放曲线、调节剂的活性，还取决于没有调节剂时糖皮质激素组分的释放曲线。诸如氯化钠和氯化钾的电解质也可包括在本植入物中。当缓冲剂或增强剂为亲水性时，它们还可起到释放加速剂的作用。亲水性添加剂通过加快溶解围绕在药物颗粒周围的材料起到提高释放速率的作用，这增加了所暴露的药物的表面面积，由此提高药物蚀解的速率。同样，疏水性缓冲剂或增强剂溶解更缓慢，减慢了药物颗粒的暴露，由此减慢药物蚀解的速率。可使用各种技术生产本文所描述的植入物。有用的技术包括但不限于溶剂蒸发法、相分离法、界面法、成形法、射出成形法、挤压法、共挤压法、carver压制法、模切法(diecutting method)、热压缩法(heat compression)、以及它们的组合等。具体的方法在美国专利No. 4，997，652中讨论。可使用挤压法避免在制造中使用溶剂。在使用挤压法时，选择在制造所需温度条件下稳定存在的聚合物和药物，所述温度通常至少为约85摄氏度。挤压法使用的温度为约25摄氏度到约150摄氏度，更优选约65摄氏度到约130摄氏度。可通过将温度设为约60摄氏度到约150摄氏度(如约130摄氏度)将药物/聚合物混合0到1小时、0到30分钟或5-15分钟，以生产植入物。例如，时间可为约10分钟，优选约0到5min。然后在温度约60摄氏度到约130摄氏度(如约75摄氏度)挤压植入物。
另外，可共挤压植入物，这样在制造植入物的过程中在核心区形成了包被层。压缩法可用于制备植入物，通常用于生产与挤压法所生产的植入物相比具有较快释放速率的植入物。压缩法可使用的压力约为50-150psi，更优选约70-80psi，更优选约76psi，并且使用的温度为约0摄氏度到约115摄氏度，更优选约25摄氏度。通过各种方法，包括在巩膜切一个2_3mm的切口，然后通过镊子或套针放置，本发明的植入物可放入眼内，例如可放入眼睛的玻璃体腔内。放置方法可影响治疗组分或药物释放动力学。例如，与用镊子放置相比，用套针送递植入物可使得植入物被放置到玻璃体的更深处，这使得植入物更接近玻璃体的边缘。植入物的位置可影响元件周围的治疗组分或药物的浓度梯度，由此影响释放速率(如放置到更接近玻璃体边缘的元件可减缓释放速率)。根据本发明可被治疗或处理的疾病或病症包括但不限于如下疾病或病症黄斑病变/视网膜变件非渗出件年龄相关黄斑病变(ARMD)、渗出性年龄相关黄斑变性(ARMD)、脉络膜新生血管形成、糖尿病视网膜病变、急性黄斑视神经视网膜病变、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、囊样黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿。 葡萄膜炎/视网膜炎/脉络膜炎急件多病灶龟鳞板状饩素上皮病、贝切特病、鸟枪弹样视网膜脉络膜病变(Birdshot Retinochoroidopathy)、感染(梅毒、莱姆病、结核、弓形虫病)、中间葡萄膜炎(睫状体扁平部炎)、多病灶脉络膜炎、多发性一过性白点综合征(MEWDS)、眼部肉样瘤病、后巩膜炎、匐行性脉络膜炎、视网膜下纤维化以及葡萄膜炎综合症、伏格特-小柳-原田三氏综合征。血管病变/渗出性病变视网膜动脉阻塞病、视网膜中央静脉阻塞、弥散性血管内凝血病、视网膜分支静脉阻塞、高血压眼底改变、眼缺血综合征、视网膜动脉微动脉瘤、外层渗出性视网膜病变(Coat’ s病)、旁中心凹毛细血管扩张、半侧视网膜静脉阻塞、视乳头静脉炎(papillophlebitis)、视网膜中央动脉阻塞、视网膜分支动脉阻塞、颈动脉疾病(CAD)、霜样树枝状血管炎(Frosted Branch Angitis)、镰刀状红细胞视网膜病变(SickleCell Retinopathy)和其它血红蛋白病变、视网膜血管样条纹症(Angioid Streaks)、家族性渗出性玻璃体视网膜病变、伊尔斯病(Eales Disease)。创伤/外科手术交感性眼炎、葡萄膜视网膜疾病(Uveitic Retinal Disease),视网膜剥离、创伤、激光、PDT、光凝固法、外科手术期间血液灌流不足、辐射性视网膜病变、骨髓移植视网膜病变。增生性病变增生性玻璃体视网膜病变(Proliferative Vitreal Retinopathy)和黄斑视网膜前膜(Epiretinal Membrane)、增生性糖尿病性视网膜病变。感染病变眼组织胞浆菌病、眼弓蛔虫病、可疑眼组织胞浆菌病综合征(POHS)、眼内炎、弓形虫病、与HIV感染相关视网膜疾病、与HIV感染相关脉络膜疾病、与HIV感染相关葡萄膜炎性疾病、病毒性视网膜炎、急性视网膜坏死、进行性外部视网膜坏死(ProgressiveOuter Retinal Necrosis)、真菌性视网膜疾病、眼梅毒、眼内结核、弥散性单侧亚急性视神经视网膜炎、蝇蛆病。遗传病变饩素性视网膜炎、与视网膜营养不良相关的全身性病变(SystemicDisorders with Accosiated Retinal Dystrophies)、先天性静止性夜盲、锥体营养不良、斯塔加特(Margardt' s)病和黄点状眼底、贝斯特病、图形样视网膜色素上皮细胞
17(Pattern Dystrophy of the Retinal Pigmented Epithelium) > X视网膜劈裂症(X-Linked Retinoschisis)、索斯比氏眼底营养不良、良性同心黄斑病变(Benign Concentric Maculopathy)、比蒂氏结晶型营养障碍(Bietti ‘ s CrystallineDystrophy)、弹性假黄色瘤。视网膜撕裂/视网膜裂孔视网膜剥离、黄斑裂孔、巨大视网膜撕裂。Iifc与肿瘤相关的视网膜病变、先天性视网膜色素上皮细胞肥大、后葡萄膜黑色素瘤(Posterior Uveal Melanoma)、脉络膜血管瘤、脉络膜骨瘤、脉络膜转移、视网膜和视网膜色素上皮细胞的联合性错构瘤(Combined Hamartoma of the Retina and RetinalPigmented Epithelium)、视网膜母细胞瘤、眼底血管增生肿瘤(VasoproliferativeTumors of the Ocular Fundus)、视网膜星形细胞瘤、眼内淋巴瘤。^fc点状内脉络膜病变、急性后极部多发性鳞状色素上皮病变，急性多发性缺血性脉络膜病变、近视性视网膜病变、急性视网膜色素上皮炎等等。在一个实施方案中，植入物(如本文描述的植入物)可给予人或动物(优选人或动物活体)患者眼睛的后段。在至少一个实施方案中，给予植入物无需进入眼睛的视网膜下隙。例如，治疗患者的方法可包括将植入物直接放入眼睛的后房。在其它实施方案中，治疗患者的方法可包括通过下述注射方法中的至少一种将植入物给予患者玻璃体内注射、结膜下注射、筋膜囊下(sub-tenon)注射、眼球后注射以及脉络膜上注射。在至少一个实施方案中，治疗患者眼后部疾病的方法包括通过下述注射方法中的至少一种将一个或多个含上述类固醇组分的植入物给予患者玻璃体内注射、结膜下注射、筋膜囊下注射、眼球后注射以及脉络膜上注射。注射器装置包括尺寸合适的针头，例如22号针头、27号针头或30号针头，它们可有效用于将组合物注射到人或动物眼睛的后段。由于类固醇组分可从植入物长期释放，通常不需要反复注射。本植入物给需要眼部治疗的患者提供较长的疗法。如上所述，在植入物放入患者眼睛的玻璃体内后，本植入物可释放类固醇至少约2个月。在某些植入物中，类固醇和/或其它治疗剂可释放至少约1年，例如约三年。在其它的植入物中，类固醇可以治疗有效量释放超过三年，如约五年。本发明的另一方面，提供了治疗眼睛的眼病的药盒，包括a)含有释放时间更长的植入物的容器，该植入物含有包括类固醇如氟轻松或去炎松的治疗组分和药物缓释组分；以及b)使用说明书。说明书可包括如下步骤如何处理植入物、如何将植入物放入眼部以及使用植入物所期望得到的结果。关于本文的公开，可生物降解的眼内植入物的一个实施方案包括类固醇(如醋酸去炎松、醋酸氟轻松、地塞米松等)以及可生物降解的聚合物组分，并且基本没有聚乙烯醇。该植入物可用于治疗包括非感染性葡萄膜炎在内的葡萄膜炎以及其它眼病，包括黄斑水肿、年龄相关黄斑变性以及上述病变。优选地，这些植入物可放入患者眼睛的玻璃体内，可提供一种或多种疗效，并且副作用相对较小或没有副作用。例如，诸如醋酸氟轻松的类固醇可从植入物释放，患者不出现白内障、玻璃体积血、视网膜新生血管形成和/或高眼压。在另一实施方案中，植入物可含有类固醇如醋酸氟轻松，并且植入物可具有片剂外的其它形式。例如，植入物可为棒剂、丸剂等。在某些植入物中，与压缩片剂相比，植入物为挤压元件。植入物可含有粘性组分，该组分将植入物维持在眼睛内的固定位置。例如，某些植入物如非片剂的植入物，可包括聚乙烯醇缝合线。其它植入物(包括压缩型片剂)可含有没有聚乙烯醇的粘性组分。例如，水凝胶可用于将植入物附着在患者眼内。在其它实施方案中，植入物可含有类固醇(如醋酸氟轻松或醋酸去炎松)和降低眼内压的药剂(如α2肾上腺素能激活剂)。这些植入物特别用于防止与类固醇从植入物释放到眼睛相关的眼内压的升高。在另一实施方案中，含有类固醇的眼内片剂可含有包被在片剂体上的聚乙烯醇，并基本没有硅酮组分。有用的包衣的一些实例包括上述的那些包衣。实施例下文的非限制性实施例为本领域的普通技术人员提供了本发明的范围内的具体而优选的药物送递系统、制备该系统的方法以及治疗病症的方法。下述实施例无意于限制本发明的范围。实施例1制备和测试含氟轻松和可生物降解的聚合物基质的植入物将醋酸氟轻松与聚合物在不锈钢研钵中组合并使用设定为96RPM的Turbula振荡器混合15分钟。将氟轻松和聚合物的粉末从不锈钢研钵的壁上刮离，然后再混合15分钟。在110°C到160°C (取决于所使用的聚合物)将粉状混合物共加热30分钟，形成聚合物/药物熔融物。将熔融物作成颗粒状，然后将颗粒装入桶中并挤压形成纤维。最后将纤维剪成约0. 5mg或约Img大小的植入物。该植入物重约450 μ g到约550 μ g,或约900 μ g到约1100 μ g。Img大小的植入物长度为约2mm长，直径为约0. 72mm。将每种植入物放入装有IOml 0.9%盐溶液的20ml螺旋盖小瓶中。将小瓶放入37°C振荡水浴锅中。在第1、4、7天移去9ml的等份试样并换上相同体积的新鲜介质，之后每周换一次。体外释放测试在每个批次的植入物上进行，每次六个重复。用HPLC进行药物分析，该HPLC由Waters 2690分离模块(或洸96)以及Waters2996光电二极管阵列检测器组成。Varian Microsorb-MV IOOA C18柱用于分离，检测器设为254nm。流动相为(50 50)乙腈/0. 005M乙酸钠(pH = 4. 0)。流速为lml/min,总运行时间为6min。通过计算在一定体积的介质中的药物随着时间变化而释放的量测定释放速率(μ g/天)。制备了总共20个醋酸氟轻松制剂(示于表1)。所使用的聚合物为BoehringerIngelheim Resomers RG755、RG503、R202H、RG502H 和 RG502。固有粘度分别为约 0. 6、0· 4、0. 2,0. 2 和 0. 2dl/g。平均分子量分别为 40000、28300、6500、8400 和 11400 道尔顿。表1.醋酸氟轻松制剂
权利要求
1.ー种眼内植入物，含有覆盖含类固醇的核心的聚合层，该聚合层包括多个孔，在植入物放入患者的眼内后，该孔的大小允许液体流通，还允许类固醇以小于2 μ g/天的速率从植入物进入外部环境至少达到约两个月的时间。
2.权利要求1的植入物，其中所述聚合物外层包括聚四氟乙烯、多氟化的乙丙烯、聚乳酸、聚羟乙酸、硅酮、或它们的混合物。
3.权利要求1的植入物，其中所述聚合物外层为可生物降解的。
4.权利要求1的植入物，其中所述聚合物具有的孔少于四个。
5.权利要求1的植入物，其中每个孔的直径为约250μ m到约500 μ m。
6.权利要求1的植入物，其中所述类固醇为皮质类固醇。
7.权利要求1的植入物，其中所述类固醇为氟轻松、去炎松或其混合物。
8.权利要求1的植入物，其中所述孔为每天从植入物释放约0.5μ g类固醇的构造。
9.权利要求1的植入物，其中所述孔为类固醇从植入物释放约一年的构造。
10.权利要求1的植入物，除了所述类固醇，还含有另ー种治疗剂。
11.一种药剂，为权利要求1的植入物，用于通过将植入物放入患者的眼内以在至少约两个月的时间里提供给患者有效治疗量的类固醇治疗患者的眼病。
12.权利要求11的药剂，其中所述眼病为眼部炎症。
13.权利要求11的药剂，其中所述植入物放入眼后部。
14.权利要求11的药剂，其中所述植入物用套针放入眼内。
15.权利要求11的药剂，其中所述植入物用注射器放入眼内。
16.权利要求11的药剂，其中，除了将类固醇给予患者，还将其他治疗剂给予患者。
17.一种制备眼内植入物的方法，包括如下步骤在含类固醇的核心外形成聚合物包衣；并在包衣上形成多个孔，在植入物放入患者的眼内后，该孔的大小允许液体流通，还允许类固醇以小于2 μ g/天的速率从植入物进入外部环境至少达到约两个月的时间。
18.权利要求17的方法，其中所述孔为允许类固醇以约0.5 μ g/天的速率从植入物通过的构造。
全文摘要
生物相容性眼内植入物含有彼此联合的类固醇和聚合物，这有助于在超过约两个月的时间里将类固醇释放到眼内。类固醇与可生物降解的聚合物基质如两种可生物降解的聚合物的基质联合。或者，该类固醇可与聚合物包衣联合，该聚合物包衣具有一个或多个可将类固醇有效释放到外部环境中的开口。该植入物可放入眼内以治疗一种或多种眼病。类固醇从植入物释放超过约两个月，并可释放超过几年。
文档编号A61K45/06GK102552106SQ20121000128
公开日2012年7月11日 申请日期2005年4月28日 优先权日2004年4月30日
发明者G·T·黄, L·T·斯帕达, O·奥勒尼克, T·尼维吉利, W·M·布兰达, 张念原, 杉本博 申请人:阿勒根公司