专利名称：一种丁酸氯维地平脂肪乳剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种丁酸氯维地平脂肪乳剂及其制备方法，属于药物制剂技术领域。
背景技术：
丁酸氯维地平(Clevidipine Butyrate)是第三代二氢卩比唳类L-型|丐拮抗剂,选择性作用于血管平滑肌，对心率和心肌收缩力无影响，对心肌和窦房结也无影响。静脉输注时，2分钟即达稳态，2 3min可降低4 5%血压。本品在血液和组织中经水解代谢，半衰期只有1.6min，停止输注后15min血压即可恢复。可以通过控制输液速度精确地控制血压而没有蓄积毒性，是一种新型的高血压急症急救用药，适用于无法口服和口服降压无效的闻血压治疗。丁酸氯维地平在水中的溶解度很低(0.0001mg/mL)，在油中有一定的溶解性，故原研制剂(CLEVIPREX, The Medicines Company)是一种以大豆油为油相,甘油、水为水相,卵磷脂为乳化剂的0/W型的乳剂剂型。该制剂毒性小，生物相容性好，对丁酸氯维地平来说是一种非常理想的剂型，且符合临床用药需求，可通过控制输液速度来控制降压速度和程度。但脂肪乳是一种亚微乳给药系统，属于热力学不稳定体系，具有自发聚合的趋势，易影响丁酸氯维地平的化学稳定性，导致产生杂质，引起副作用和用药安全性。因此，本领域急需解决丁酸氯维地平脂肪乳剂的稳定性，以确保该药的使用安全性。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供一种稳定性好的丁酸氯维地平脂肪乳剂及其制备方法，以确保该药的使用安全性。为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下:一种丁酸氯维地平脂肪乳剂，包括:丁酸氯维地平活性成分、注射用油、乳化剂、等渗调节剂、PH调节剂及注射用水，其特征在于:还包括稳定剂，所述的稳定剂为荷负电性磷脂类化合物。进一步说，每IOOmL上述的丁酸氯维地平脂肪乳剂中含有丁酸氯维地平活性成分
0.01 lg、注射用油5 30g、乳化剂0.5 5g、等渗调节剂I 5g及稳定剂0.05 lg。进一步说，所述的荷负电性磷脂类化合物推荐为磷脂酰甘油类化合物或磷脂酰丝氨酸类化合物或磷脂酰肌醇类化合物。更进一步说，所述的磷脂酰甘油类化合物优选为二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)、二油酰磷脂酰甘油(DOPG)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、二月桂酰磷脂酰甘油(DLPG)、二肉豆蘧酰磷脂酰甘油(DMPG)中的任意一种或几种的混合物；所述的磷脂酰丝氨酸类化合物优选为二棕榈酰磷脂酰丝氨酸(DPPS)、二油酰磷脂酰丝氨酸(DOPS)、二硬脂酰磷脂酰丝氨酸(DSPS)、二月桂酰磷脂酰丝氨酸(DLPS)、二肉豆蘧酰磷脂酰丝氨酸(DMPS)中的任意一种或几种的混合物；所述的磷脂酰肌醇类化合物优选为二棕榈酰磷脂酰肌醇(DPPI)、二油酰磷脂酰肌醇(DOPI)、二硬脂酰 磷脂酰肌醇(DSPI)、二月桂酰磷脂酰肌醇(DLPI)、二肉豆蘧酰磷脂酰肌醇(DMPI)中的任意一种或几种的混合物。
进一步说，所述的丁酸氯维地平活性成分可来源于丁酸氯维地平或其药学上可接受的盐或其水合物。
进一步说，所述的注射用油可为注射用长链油或注射用中链油或其两者的混合物，优选为注射用中链油，尤其优选为注射用中链甘油三酯。
进一步说，所述的乳化剂可选自注射用卵磷脂、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化卵磷脂、饱和或不饱和c12_18脂肪酰磷脂酰胆碱中的任意一种或几种的混合物，优选为蛋黄卵磷脂。
进一步说，所述的等渗调节剂可选自注射用甘油、甘露醇、山梨糖醇、葡萄糖、蔗糖中的任意一种或几种的混合物，优选为甘油。
进一步说，所述的pH调节剂优选为氢氧化钠或碳酸氢钠。
作为进一步优选方案，上述的丁酸氯维地平脂肪乳剂中还包括抗氧剂，所述抗氧剂的含量为0.01 lg/1OOmLO
作为更进一步优选方案，所述的抗氧剂选自维生素E或抗坏血酸棕榈酸酯或其两者的混合物。
作为进一步优选方案，上述的丁酸氯维地平脂肪乳剂中还包括金属离子络合剂，所述金属离子络合剂的含量为0.001 0.lg/100mL。
作为更进一步优选方案，所述的金属离子络合剂选自EDTA或EDTA 二钠或EDTA 二钠钙。
一种所述的丁酸氯维地平脂肪乳剂的制备方法，包括如下步骤:
a)配制油相:将丁酸氯维地平活性成分、乳化剂、稳定剂溶解分散于注射用油中，并加热至50 90°C待用；
b)配制水相:将等渗调节剂溶解分散于注射用水中，并加热至50 90°C待用；
c)将配制的油相与水相混合剪切形成初乳；
d)用注射用水定容初乳，然后经高压均质机均质得终乳，进行均质的压力为500 lOOObar，循环均质操作3 8次；
e)加入pH调节剂调节pH值为6.0 9.5 ;
f)过滤，充氮灌装，灭菌，即得所述的丁酸氯维地平脂肪乳剂。
作为进一步优选方案，所述的油相中添加有抗氧剂。
作为进一步优选方案，所述的水相中添加有金属离子络合剂。
作为进一步优选方案，过滤的滤膜孔径为0.45 1.0 μ m。
本发明通过加入荷负电性磷脂类化合物作为稳定剂，提高了所制备的丁酸氯维地平脂肪乳剂的zeta电位，从而有效阻止了乳滴的聚合，显著提高了脂肪乳剂的物理稳定性和药物活性成分的化学稳定性，大大降低了毒副作用；而且负电性磷脂类化合物是人体组织细胞的组成成分，生物毒性很小，具有很好的生物相容性。
因此，与现有技术相比，本发明具有显著性进步和有益效果，所制备的脂肪乳粒径约为200 400nm，分布范围窄，且灭菌样品经40°C放置30天后，外观、粒径均无明显变化，总杂质含量< 2.0% ;相对于 现有的丁酸氯维地平脂肪乳剂，具有更高的稳定性和用药安全性。另外，本发明提供的丁酸氯维地平脂肪乳剂的制备方法还具有工艺简单、制备成本低廉、适合工业化生产等优点。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进一步详细地说明。实施例1a)配制油相:将0.05g 丁酸氯维地平活性成分、1.2g卵磷脂、0.1g 二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、0.1g维生素E溶解分散于20g中链甘油三酯(MCT)中，加热至60°C待用；b)配制水相:将2.3g甘油和0.005g EDTA_2Na溶解分散于60mL注射用水中，力口热至60°C待用；c)将配制的油相与水相混合剪切形成初乳；d)用注射用水定容初乳至IOOmL,然后在800bar压力下循环均质操作6次，得终乳；e)加入 NaOH 调节 pH = 8.0 ;f)用孔径为0.8 μ m的微孔滤膜过滤后，充氮灌装，灭菌，即得所述的丁酸氯维地平脂肪乳剂。对比例I本对比例与实施例1的不同之处仅在于油相中未添加稳定剂二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)，其余内容均与实施例1中所述相同。实施例1及对比例I的质量检测结果见表I所示。表I
权利要求
1.一种丁酸氯维地平脂肪乳剂，包括:丁酸氯维地平活性成分、注射用油、乳化剂、等渗调节剂、PH调节剂及注射用水，其特征在于:还包括稳定剂，所述的稳定剂为荷负电性磷脂类化合物。
2.根据权利要求1所述的丁酸氯维地平脂肪乳剂，其特征在于:每IOOmL所述的丁酸氯维地平脂肪乳剂中含有丁酸氯维地平活性成分0.01 lg、注射用油5 30g、乳化剂0.5 5g、等渗调节剂I 5g及稳定剂0.05 lg。
3.根据权利要求1所述的丁酸氯维地平脂肪乳剂，其特征在于:所述的荷负电性磷脂类化合物为磷脂酰甘油类化合物或磷脂酰丝氨酸类化合物或磷脂酰肌醇类化合物。
4.根据权利要求3所述的丁酸氯维地平脂肪乳剂，其特征在于:所述的磷脂酰甘油类化合物选自二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)、二油酰磷脂酰甘油(DOPG)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、二月桂酰磷脂酰甘油(DLPG)、二肉豆蘧酰磷脂酰甘油(DMPG)中的任意一种或几种的混合物；所述的磷脂酰丝氨酸类化合物选自二棕榈酰磷脂酰丝氨酸(DPPS)、二油酰磷脂酰丝氨酸(DOPS)、二硬脂酰磷脂酰丝氨酸(DSPS)、二月桂酰磷脂酰丝氨酸(DLPS)、二肉豆蘧酰磷脂酰丝氨酸(DMPS)中的任意一种或几种的混合物；所述的磷脂酰肌醇类化合物选自二棕榈酰磷脂·酰肌醇(DPPI)、二油酰磷脂酰肌醇(DOPI)、二硬脂酰磷脂酰肌醇(DSPI)、二月桂酰磷脂酰肌醇(DLPI)、二肉豆蘧酰磷脂酰肌醇(DMPI)中的任意一种或几种的混合物。
5.根据权利要求1所述的丁酸氯维地平脂肪乳剂，其特征在于:所述的丁酸氯维地平活性成分来源于丁酸氯维地平或其药学上可接受的盐或其水合物。
6.根据权利要求1所述的丁酸氯维地平脂肪乳剂，其特征在于:所述的注射用油可为注射用长链油或注射用中链油或其两者的混合物。
7.根据权利要求1所述的丁酸氯维地平脂肪乳剂，其特征在于:所述的乳化剂选自注射用卵磷脂、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化卵磷脂、饱和或不饱和C12_18脂肪酰磷脂酰胆碱中的任意一种或几种的混合物。
8.根据权利要求1所述的丁酸氯维地平脂肪乳剂，其特征在于:所述的等渗调节剂选自注射用甘油、甘露醇、山梨糖醇、葡萄糖、蔗糖中的任意一种或几种的混合物。
9.根据权利要求1所述的丁酸氯维地平脂肪乳剂，其特征在于:所述的pH调节剂为氢氧化钠或碳酸氢钠。
10.根据权利要求1所述的丁酸氯维地平脂肪乳剂，其特征在于:所述的丁酸氯维地平脂肪乳剂中还包括抗氧剂，所述抗氧剂的含量为0.01 lg/100mL。
11.根据权利要求10所述的丁酸氯维地平脂肪乳剂，其特征在于:所述的抗氧剂选自维生素E或抗坏血酸棕榈酸酯或其两者的混合物。
12.根据权利要求1所述的丁酸氯维地平脂肪乳剂，其特征在于:所述的丁酸氯维地平脂肪乳剂中还包括金属离子络合剂，所述金属离子络合剂的含量为0.001 0.lg/100mL。
13.根据权利要求12所述的丁酸氯维地平脂肪乳剂，其特征在于:所述的金属离子络合剂选自EDTA或EDTA 二钠或EDTA 二钠钙。
14.一种权利要求1所述的丁酸氯维地平脂肪乳剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤: a)配制油相:将丁酸氯维地平活性成分、乳化剂、稳定剂溶解分散于注射用油中，并加热至50 90°C待用； b)配制水相:将等渗调节剂溶解分散于注射用水中，并加热至50 90°C待用； c)将配制的油相与水相混合剪切形成初乳； d)用注射用水定容初乳，然后经高压均质机均质得终乳，进行均质的压力为500 IOOObar,循环均质操作3 8次； e)加入pH调节剂调节pH值为6.0 9.5 ; f)过滤，充氮灌装，灭菌，即得所述的丁酸氯维地平脂肪乳剂。
15.根据权利要求14所述的丁酸氯维地平脂肪乳剂的制备方法，其特征在于:所述的油相中添加有抗氧剂。
16.根据权利要求14所述的丁酸氯维地平脂肪乳剂的制备方法，其特征在于:所述的水相中添加有金属离子络合剂。
全文摘要
本发明公开了一种丁酸氯维地平脂肪乳剂及其制备方法。所述的脂肪乳剂包括丁酸氯维地平活性成分、注射用油、乳化剂、等渗调节剂、pH调节剂及注射用水，其特征在于还包括稳定剂，所述的稳定剂为荷负电性磷脂类化合物。该脂肪乳剂的制备包括油相配制、水相配制、将配制的油相与水相混合剪切形成初乳、定容、高压均质得终乳、调节pH值、过滤，充氮灌装，灭菌等步骤。本发明通过加入荷负电性磷脂类化合物作为稳定剂，提高了丁酸氯维地平脂肪乳剂的稳定性，降低了毒副作用，确保了该药的使用安全性，具有实用价值。
文档编号A61K47/24GK103211760SQ20121001770
公开日2013年7月24日 申请日期2012年1月19日 优先权日2012年1月19日
发明者安晓霞, 牛国琴, 陈香, 夏秦, 何桃斌, 杜晓敏 申请人:上海希迈医药科技有限公司