专利名称：一种化合物及其制备方法
技术领域：
本发明属于取代噻唑烷酮类杂环化合物技术领域，特别涉及一种2-取代亚胺基-3-取代-5-[4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)]胺基]乙氧基]苯亚甲基-噻唑烷_4_酮类衍生物及其制备方法。
背景技术：
噻唑烷-2，4_ 二酮类化合物具有以吡格列酮、罗格列酮、环格列酮、曲格列酮等药物为代表的胰岛素增敏作用、抗炎活性、抗动脉粥样硬化作用、血脂平衡作用、抗肿瘤活性、 自由基清除活性、抗病毒、真菌以及细菌等广泛生理活性。这些与上述这些生物活性密切联系的化学结构官能团中，噻唑烷-2，4_ 二酮是其中必不可少的药效团之一。在前人研究成果当中，一些具有该类生物活性药效团的化合物往往具有较为广泛的生物活性，比如I)该类化合物可作用于PPARs治疗高血糖、高血脂等代谢综合症以及抗肿瘤等代谢综合症(沈旭，蒋华良，CN 1657529 ；Ottana R, Rosanna M, Rosella C，et al. Bioorg. Med.Chem.，2009，17(5) 1928-1937 ；Hegazi B，Mohamed HA, Dawood KM, et al. Chem. Pharm. Bull.，2010，58(4) :479-483 ；Aly AA,Brown AB,Mohamed AA,et al. J. Heterocycl. Chem. , 2010,47 (3) :547-554 ；Hatem AAA, Heba SAEZ, Kamal MD. Eur. J. Med. Chem. , 2010, 45(6) :2427-32.)。2)该类化合物具有较好的抗菌活性(Brincat JP, Carosati E，Sabatini S， et al. J. Med. Chem.，2011，54 (I) :354-365 ；Pan B，Huang RZ, Han SQ. Bioorg. Med. Chem. Lett.，2010，20 (8) :2461-2464 ;Ayse K，Oznur A, Giilten 0 Archiv derPharmazie, 2001,334(2) :35-39.)。3)该类化合物显示出较好的抗病毒活性(Romine，JL，Laurent SDR, Leet J E，et al. Med. Chem. Lett.，2011，2 (3) :224-229.)。4)该类化合物还具有一定的抗炎活性(Liu ZM, Li B，Li X，et al. J. Chem. Inf. Model，2011，51 (2) :326-334 ；Rosaria 0，Rosanna M，Ciurleo R，et al.Bioorg. Med. Chem.，2007，15(24) :7618-7625 ；Martin HB，Stefan A,Christoph B，et al. J. Med. Chem.， 2010,53(10) :4198-4211.)。5)该类化合物还显示出 一定的抗惊厥活性(Gahane DR, Khapekar KD, Sharma VC, et al. Indian J. Phar. Sci.，1998，60(5) :275-279 ；Gaikwad NJ, Yunus M，Husain HA, et al.Indian J. Heterocycl. Chem.，2002，12(2) :165-166 ;Ragab FAF,El-Sayed NAM，Eissa， AAHM，et al. Chem. Pharm. Bull.，2010，58 (9) :1148-1156.)。6)该类化合物还具有显著的抗肿瘤活性(Ottana R，Rosanna M，Rosella C， et al.Bioorg. Med. Chem.，2009，17(5) 1928-1937 ；Hegazi B，Mohamed HA, Dawood KM, et al. Chem. Pharm. Bull.，2010，58 (4) :479-483 ；Aly AA, Brown AB, Mohamed AA, et al. J. Heterocycl. Chem.，2010，47(3) :547-554 ;Hatem AAA，Heba SAEZ，Kamal MD. Eur.J. Med. Chem.，2010,45 (6) :2427-2432.)。基于上述背景，本发明采用经典有机合成反应或改进合成方法和适当的转化过程，合成了 2-取代亚胺基-3-取代-5-[4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)]胺基]乙氧基] 苯亚甲基-噻唑烷-4-酮类衍生物，对其进行降血糖、抗肿瘤活性等药理活性在酶分子的水平上进行初步研究和评价，以便进一步发现活性较好的苗头化合物具有良好的前景。
发明内容
本发明解决的问题在于提供一种2-取代亚胺基-3-取代-5-[4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)]胺基]乙氧基]苯亚甲基-噻唑烷-4-酮类衍生物及其制备方法，该类化合物的结构新颖，其中一些化合物在对蛋白质酪氨酸磷酸酯酶(PTPlB)酶的抑制活性筛选实验中显示出较好的生物活性。本发明是通过以下技术方案来实现一种2-取代亚胺基-3-取代-5-[4-[2_[N-甲基_N_(2_吡啶基)]胺基]乙氧基]苯亚甲基-噻唑烷-4-酮类衍生物，其化学结构式为
权利要求
1.一种2-取代亚胺基-3-取代-5-[4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)]胺基]乙氧基]苯亚甲基-噻唑烷-4-酮类衍生物，其特征在于，其化学结构式为
2.如权利要求I所述的2-取代亚胺基-3-取代-5-[4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)]胺基]乙氧基]苯亚甲基-噻唑烷-4-酮类衍生物，其特征在于，单取代或双取代的苯基中的取代基为乙基、正丁基、异丙基、羟肟基、2 4位被单取代的苯基或2 6位被双取代的苯基; 作为取代基的2 4位被单取代的苯基或2 6位被双取代的苯基中取代基为烷基、卤素、甲氧基、三氟甲基中的一种或几种。
3.一种2-取代亚胺基-3-取代-5-[4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)]胺基]乙氧基]苯亚甲基-噻唑烷-4-酮类衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤 1)以摩尔份数计，以乙醇作为溶剂，加入I份的N，N’- 二取代硫脲与I I. 5份的氯乙酸，充分搅拌，待完全溶解之后，在40 100°C条件下回流反应I 10小时； 反应完成之后，如有沉淀析出，则沉淀为2-(取代亚胺基)-3-取代-噻唑烷-4-酮衍生物，冷却后抽滤，再经重结晶； 如无沉淀析出，经硅胶柱层析分离，用石油醚乙酸乙酯梯度洗脱，收集目标馏分，重结晶得到2-(取代亚胺基)-3-取代-噻唑烷-4-酮衍生物； 2)以摩尔份数计，以乙醇作为溶剂，哌啶作为催化剂，加入0.8 I. 2份步骤I)制备的2-(取代亚胺基)-3-取代-噻唑烷-4-酮衍生物与0. 8 I. 2份4-[2-[N-甲基-N-(2-吡唳基)]氨基]乙氧基苯甲醒，充分混合后，加热回流反应I 10小时； 反应完成之后，经硅胶柱层析分离，用石油醚乙酸乙酯梯度洗脱，收集目标馏分，重结晶得2-取代亚胺基-3-取代-5-[4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)]胺基]乙氧基]苯亚甲基-噻唑烷-4-酮类衍生物。
4.如权利要求3所述的2-取代亚胺基-3-取代-5-[4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)]胺基]乙氧基]苯亚甲基-噻唑烷-4-酮类衍生物的合成方法，其特征在于，所述的步骤I)中N，N’ - 二取代硫脲的取代基为羟基、烷基、苯基、2 4位被取代的苯基、2 6位被双取代的苯基中的一种。
5.如权利要求4所述的2-取代亚胺基-3-取代-5-[4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)]胺基]乙氧基]苯亚甲基-噻唑烷-4-酮类衍生物的合成方法，其特征在于，所述的烷基为乙基、正丁基或异丙基；2 4位被取代的苯基或2 6位被双取代的苯基中苯基上的取代基为烷基、卤素、甲氧基、三氟甲基中的一种或几种。
6.如权利要求3所述的2-取代亚胺基-3-取代-5-[4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)]胺基]乙氧基]苯亚甲基-噻唑烷-4-酮类衍生物的合成方法，其特征在于，所述目标馏分的确定为经硅胶薄层层析展开后，硅胶薄层板上展开后面积最大和荧光吸收的颜色最深的点所对应的产物为目标产物； 然后用硅胶柱层析分离，用石油醚乙酸乙酯梯度洗脱，收集目标馏分，重结晶可得目标产物。
7.如权利要求3所述的2-取代亚胺基-3-取代-5-[4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)]胺基]乙氧基]苯亚甲基-噻唑烷-4-酮类衍生物的合成方法，其特征在于，所述步骤I)的石油醚乙酸乙酯梯度洗脱为石油醚与乙酸乙酯的体积比自10 : I到5 : I的梯度洗脱； 步骤2)的石油醚乙酸乙酯梯度洗脱为石油醚与乙酸乙酯的体积比自10 I到I 10的梯度洗脱。
8.化合物5-{[4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)]胺基]乙氧基]苯基亚甲基}_3_乙基-2-(乙基亚胺基)噻唑烷-4-酮抑制蛋白质酪氨酸磷酸酯酶IB活性的应用。
9.化合物5-{[4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)]胺基]乙氧基]苯基亚甲基}-3-异丙基-2-(羟肟基)噻唑烷-4-酮抑制蛋白质酪氨酸磷酸酯酶IB活性的应用。
全文摘要
本发明公开了一种2-取代亚胺基-3-取代-5-[4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)]胺基]乙氧基]苯亚甲基-噻唑烷-4-酮类衍生物及其制备方法，该化合物具有噻唑烷-2，4-二酮的官能团，在化学结构上与噻唑烷-2，4-二酮类列酮类药物非常类似。该化合物是基于2-取代亚胺基-3-取代-噻唑烷-4-酮衍生物和4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)]氨基]乙氧基苯甲醛作为原料而合成的。对所有目标化合物在PTP1B酶分子水平上的生物活性初步筛选实验结果显示，部分新化合物对PTP1B显示一定抑制活性。
文档编号A61P3/10GK102617564SQ20121001766
公开日2012年8月1日 申请日期2012年1月19日 优先权日2012年1月19日
发明者孟歌, 张志国, 张 杰, 王梅, 赵桂兰, 郑美林 申请人:西安交通大学