专利名称：无缝胶囊的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含壳(皮膜)和胶囊内容物的无缝胶囊以及其制备方法，所述壳(皮膜)由壳(皮膜)组合物形成，所述壳组合物含有明胶和增塑剂并且不含界面张力调节剂和凝胶化促进剂，所述胶囊内容物不含界面张力调节剂或凝胶化促进剂。此外，本发明涉及以下无缝胶囊，其厚度具有极小的不均勻性，且其没有泡眼或仅有极小的泡眼，具有由壳组合物形成的壳，该壳组合物含有明胶和增塑剂并且不含界面张力调节剂或凝胶化促进剂。
背景技术：
胶囊化技术通常广泛用于药物产品、食品、类似药物等领域。在这些胶囊中，无缝胶囊基于利用油-水界面产生的张力和壳基质的胶凝特性的包囊技术。尽管无缝胶囊是软胶囊的一种，但在近几年因为其以下特征而广泛使用，如对颗粒尺寸、胶囊皮膜的厚度和硬度和胶囊溶出时间的选择范围宽等。作为用于形成该胶囊的形成壳(皮膜)的材料(壳(皮膜)组合物)，使用体内溶解性优异且能通过快速崩解而释放内容物的材料。该材料的典型实例包括明胶和包含明胶的组合物而形成材料。通常，无缝胶囊通过以下制备，其使用界面张力调节剂或凝胶化促进剂(例如，油脂，磷脂，极性有机溶剂如乙醇等)添加至壳组合物和/或胶囊内容物中，以制备具有高质量的无缝胶囊，该无缝胶囊的泡眼(壳中产生的空泡状的缺陷)小，且其厚度显示较小的不均勻性(壳厚度在胶囊的不同部位显著改变)，等。专利文献1描述了治疗或预防心血管疾病的药物组合物，其包含比例至少为总脂肪酸的80 wt %的ω 3-脂肪酸，且(全部-Z)-5，8，11，14，17-二十碳五烯酸(EPA) C20 :5和(全部-Z)-4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸(DHA) C22 :6以相对量为1 2至2 1而存在，并且占总脂肪酸的至少80 wt%。具体地，描述了 EPA乙酯胶囊、DHA乙酯胶囊、d-α生育酚胶囊、明胶胶囊、甘油胶囊、氧化铁红胶囊和氧化铁黄胶囊，且描述了软·明胶 胶囊(lg/Ι个胶囊)作为制备实施例。这些原料使用标准包囊机器填充进卵形的软·明胶·胶囊(尺寸20)中。专利文献2描述了无缝胶囊的制备方法，该方法具有以下步骤准备具有成同心圆形设置的外侧喷嘴和内侧喷嘴的复合喷嘴装置，向上述外侧喷嘴提供壳材料且向上述内侧喷嘴提供填充材料，将上述壳材料挤出上述外侧喷嘴和同时将上述填充材料挤出上述内侧喷嘴，其中通过上述喷嘴的上述壳材料具有与通过上述内侧喷嘴的上述填充材料相同的流通量，该无缝胶囊中壳材料包裹填充材料。专利文献3描述了无缝胶囊的制备方法，包括通过将小液滴与固化液体接触固化至少小液滴的最外部，其中上述液滴以螺旋状运动滴落通过至少部分上述固化液体。
上述现有技术没有描述抑制壳中的泡眼和不均勻厚度的形成，也没有描述该抑制作用和使用界面张力调节剂和凝胶化促进剂之间的关系。应特别注意地是其并未描述胶囊中包封的胶囊内容物如药物成分等的稳定化，以及增加胶囊内容物(例如，药物成分)的量。然而，使用界面张力调节剂和凝胶化促进剂不利地影响胶囊内容物(如封入的药物成分)的稳定性等，或防止胶囊内容物(例如，药物成分)的量增加(每单位胶囊的含量增加)。专利文献1 日本专利观10916号公报专利文献2 特表平10-506841号公报专利文献3 日本专利31597 号公报
发明内容
本发明要解决的问题本发明目的是提供胶囊内容物的稳定性优异的无缝胶囊以及其制备方法，其允许高含量的胶囊内容物，而且，提供不含泡眼或即使有也是极小的泡眼的无缝胶囊，且该无缝胶囊的厚度具有极小的不均勻性。解决问题的手段本发明者对壳组合物和胶囊内容物的构成成分和无缝胶囊制备的条件进行了各种研究，发现了包含壳和胶囊内容物的无缝胶囊，解决了上述问题，且建立了其制备方法，从而完成了本发明，所述壳由壳组合物形成，所述壳组合物含有明胶和增塑剂并且不含界面张力调节剂或凝胶化促进剂，所述胶囊内容物不含界面张力调节剂或凝胶化促进剂。本发明具体如下描述。[1]无缝胶囊，其包含壳和胶囊内容物，所述壳由壳组合物形成，所述壳组合物含有明胶和增塑剂并且不含界面张力调节剂或凝胶化促进剂，所述胶囊内容物不含界面张力调节剂或凝胶化促进剂。[2] [1]所述的无缝胶囊，其中所述明胶的凝胶强度为200_300g。[3] [1]或[2]所述的无缝胶囊，其中所述明胶的粘度为2-6mPa · S。[4] [1]-[3]任一项所述的无缝胶囊，其中所述明胶来自猪皮。[5] [1]所述的无缝胶囊，其中该增塑剂为甘油。[6] [1]所述的无缝胶囊，其中该增塑剂为山梨醇。[7] [1]所述的无缝胶囊，其中该增塑剂为甘油和山梨醇的混合物。[8] [7]所述的无缝胶囊，其中甘油和山梨醇的重量比为1 5-5 1。[9] [1]所述的无缝胶囊，其中明胶和增塑剂的重量比为10 1-1 1。[10] [1]所述的无缝胶囊，其中所述胶囊内容物为药物活性成分组合物。[11] [10]所述的无缝胶囊，其中所述胶囊内容物包含在25°C附近的温度具有过低或过高的界面张力的药物活性成分组合物。[12] [10]所述的无缝胶囊，其中所述药物活性成分组合物包含ω 3-脂肪酸烷基 [13] [12]所述的无缝胶囊，其中所述药物活性成分组合物包含不小于90% w/w的比例的ω 3-脂肪酸烷基酯。[14] [13]所述的无缝胶囊，其中所述药物活性成分组合物包含EPA乙酯(二十碳五烯酸乙酯)和DHA乙酯(二十二碳六烯酸乙酯)，这两种成分的总比例不小于80% w/w。[15] [14]所述的无缝胶囊，其中所述药物活性成分组合物包含不小于40% w/w的 EPA乙酯和不小于w/w的DHA乙酯。[16] [15]所述的无缝胶囊，其中所述药物活性成分组合物包含符合欧洲药典的 Ω-3-酸乙酯90。[17] [10]所述的无缝胶囊，其中药物活性成分组合物和“明胶和增塑剂的总和”的重量比为10 1-1 10。[18] [1]所述的无缝胶囊，其中壳和胶囊内容物的重量比为10 1-1 10。[19]制备权利要求1的无缝胶囊的方法，该方法为液中滴制法，包括在滴制法所使用的装置的多重喷嘴附近，控制“不含界面张力调节剂或凝胶化促进剂的胶囊内容物”的温度、“由含有明胶和增塑剂并且不含界面张力调节剂或凝胶化促进剂的壳组合物形成的壳组合物水溶液”的温度和“载体液”的温度。[20] [19]所述的制备方法，其中“不含界面张力调节剂或凝胶化促进剂的胶囊内容物”的温度控制在设定值士2°C之间，并且该温度在5°C -25°C范围内。[21] [19]所述的制备方法，其中“由含有明胶和增塑剂并且不含界面张力调节剂或凝胶化促进剂的壳组合物形成的壳组合物水溶液”的温度控制在设定值士2°C之间，并且该温度在50°C -80°C范围内。[22] [19]所述的方法，其中“载体液”的温度控制在设定值士 1°C之间，并且该温度在1°C -15°c范围内。[23] [19]所述的制备方法，其中“不含界面张力调节剂或凝胶化促进剂的胶囊内容物”的温度和“由含有明胶和增塑剂并且不含界面张力调节剂或凝胶化促进剂的壳组合物形成的壳组合物水溶液”的温度的差不小于25°C且不大于75°C。[24] [19]所述的制备方法，其中“由含有明胶和增塑剂并且不含界面张力调节剂或凝胶化促进剂的壳组合物形成的壳组合物水溶液”的温度和“载体液”的温度的差不小于 35°C且不大于79°C。[25]无缝胶囊，其由液中滴制法制备，该方法包括在滴制法所使用的装置的多重喷嘴附近，控制“不含界面张力调节剂或凝胶化促进剂的胶囊内容物”的温度、“由含有明胶和增塑剂并且不含界面张力调节剂或凝胶化促进剂的壳组合物形成的壳组合物水溶液”的温度和“载体液”的温度。[26] [25]所述的无缝胶囊，其中所述温度控制在以下温度“胶囊内容物，，的温度控制在设定值士 2 °C之间，并且该温度在5 °C -25 °C范围内；“壳组合物水溶液”的温度控制在设定值士2°C之间，并且该温度在50°C -80°C范围内；“载体液”的温度控制在设定值士 1°C之间，并且该温度在1°C _15°C范围内；“胶囊内容物”的温度和“壳组合物水溶液”的温度的差不小于25°C且不大于75°C; 禾口“壳组合物水溶液”的温度和“载体液”的温度的差不小于35°C且不大于79°C。
[27] [25]所述的无缝胶囊，其中所述温度控制在以下温度“胶囊内容物”的温度控制在设定值士 1°C之间，并且该温度在12°C -22°C范围内；“壳组合物水溶液”的温度控制在设定值士 1°C之间，并且该温度在60°C -70°C范围内；“载体液”的温度控制在设定值士0.5°C之间，并且该温度在3°C-11°C范围内；“胶囊内容物”的温度和“壳组合物水溶液”的温度的差不小于38°C且不大于58°C; 禾口“壳组合物水溶液”的温度和“载体液”的温度的差不小于49°C且不大于67V。[28]无缝胶囊，其具有由壳组合物形成的壳，该壳组合物含有明胶和增塑剂并且不含界面张力调节剂或凝胶化促进剂，刚刚胶囊化后的壳的最小厚度/最大厚度的比不小于 0. 6。[28a]无缝胶囊，其具有由壳组合物形成的壳，该壳组合物含有明胶和增塑剂并且不含界面张力调节剂或凝胶化促进剂，所述壳的最小厚度/最大厚度的比不小于0. 6。[29] [28]所述的无缝胶囊，其具有不含界面张力调节剂或凝胶化促进剂的胶囊内容物。[30]无缝胶囊，其具有由壳组合物形成的壳，该壳组合物含有明胶和增塑剂并且不含界面张力调节剂或凝胶化促进剂，所述壳中不存在泡眼。[31] [30]所述的无缝胶囊，其具有不含界面张力调节剂或凝胶化促进剂的胶囊内容物。[32]无缝胶囊，其具有由壳组合物形成的壳，该壳组合物含有明胶和增塑剂并且不含界面张力调节剂或凝胶化促进剂，在胶囊化后且在干燥前，壳的泡眼的直径为壳的平均厚度的1/2以下。[33] [32]所述的无缝胶囊，其具有不含界面张力调节剂或凝胶化促进剂的胶囊内容物。[34]无缝胶囊，其具有由壳组合物形成的壳，该壳组合物含有明胶和增塑剂并且不含界面张力调节剂或凝胶化促进剂，在胶囊化后且在干燥前测定时，不存在直径超过壳的平均厚度的1/2的泡眼。[35] [34]所述的无缝胶囊，其具有不含界面张力调节剂或凝胶化促进剂的胶囊内容物。发明效果因为本发明的无缝胶囊不含界面张力调节剂或凝胶化促进剂，所以其具有优异的胶囊内容物的稳定性，且允许高含量的胶囊内容物。而且，本发明可提供不含泡眼或即使存在也仅为极小的泡眼的高质量无缝胶囊，其厚度显示极小的不均勻性。因为含量可以很高，制剂的单位尺寸可最小化，从而可实现高度易于给药和储存过程中利用较小的空间。而且，可改善储存过程中的稳定性，从而延长使用期限。附图简述[
图1]本发明的无缝胶囊。发明详述本发明在以下通过参考具体实例详细解释。
(壳组合物的组成)覆盖本发明的无缝胶囊的胶囊内容物的壳(皮膜)由包含明胶和增塑剂且基本上不含界面张力调节剂或凝胶化促进剂的壳组合物形成。本文所述“明胶”为，例如，通常用于制备无缝胶囊的明胶，如 JapanesePharmacopoeia Fifteenth Edition中规定的药用明胶。本文的明胶的概念包括， 例如，改性的明胶如琥珀酰化明胶等。具体地，优选用于实施本发明的明胶包括具有以下性质的那些。1)明胶的凝胶强度(基于JIS中描述的方法测试)为200_300g，优选M0_300g， 更优选M0j80g。2)明胶的粘度(基于JIS中描述的方法测试)为2-6mPa · s，优选3-6mPa · s，更优选 3-5mPa · s。3)所述明胶来自猪皮。为制备本发明的无缝胶囊，可组合一种或多种明胶。在该情况下，混合明胶优选具有上述1)的凝胶强度和/或上述幻的明胶粘度。最优选满足一种或多种上述条件的物质。作为本文中的“增塑剂”，可提及通常用于制备无缝胶囊的那些，例如，多元醇如甘油，乙二醇，聚乙二醇，丙二醇，聚丙二醇等，或优选糖醇如山梨醇等。这些增塑剂以一种使用或多种组合使用。在这些之中，优选用于实施本发明的为甘油和山梨醇。还优选使用这两者的混合物。在该情况下，为实施本发明，甘油和山梨醇的重量比优选在1 5-5 1的范围内，特别优选为1 3-3 1的范围。为实施本发明，该壳组合物优选包含的明胶和增塑剂的重量比范围为 10 1-1 10，特别优选为 10 1-1 1。(胶囊内容物)包囊在本发明的无缝胶囊中的内容物没有特别限制，只要其不含界面张力调节剂或凝胶化促进剂。作为内容物，根据目的使用所需的材料。例如，可提及药物活性成分，食物，香料，种子，微生物，植物细胞，植物组织，动物细胞，动物组织(下文称为主要成分)等。 该胶囊内容物可为单独的主要成分或为包含主要成分和其它添加剂的组合物。无缝胶囊中主要成分的含量，以及添加剂的种类和含量等可根据其使用目的合适地确定。本发明在下文通过把“药物活性成分”作为胶囊内容物的实例而更详细解释。包含在无缝胶囊中的药物活性成分没有特别限制，优选具有易氧化特性的化合物和油状的化合物。该药物活性成分的一个实例为ω 3-脂肪酸烷基酯(例如，ω 3_脂肪酸C^6烷基酯；优选ω3_脂肪酸乙酯)。在本文中，ω3_脂肪酸烷基酯的“ω3_脂肪酸”的实例包括C18_22 ω 3-脂肪酸(例如，十八碳三烯酸，十八碳四烯酸，二十碳四烯酸，二十碳五烯酸， 二十一碳五烯酸，二十二碳五烯酸，二十二碳六烯酸)。ω3_脂肪酸乙酯的具体实例包括十八碳三烯酸乙酯，十八碳四烯酸乙酯，二十碳四烯酸乙酯，二十碳五烯酸(EPA)乙酯，二十一碳五烯酸乙酯，二十二碳五烯酸乙酯， 二十二碳六烯酸(DHA)乙酯，以及它们的两种或两种以上的混合物(例如，欧洲药典中的Ω -3-酸乙酯90，其用于治疗高脂血症(例如，高胆固醇血症，高-LDL胆固醇血症，低-HDL 胆固醇血症，高甘油三酯(TG)血症)等，预防心血管疾病，等)。当药物活性成分被包封在无缝胶囊中时，其以“药物活性成分组合物”的形式被包封。在本文中，该“药物活性成分组合物”包括单独的药物活性成分、和药物活性成分和药物产品领域通常使用的添加剂的混合物。上述的具体药物活性成分组合物的实例为1)包含不小于90% 例如，90-100% w/w)的ω 3_脂肪酸烷基酯的组合物；2)上述1)的组合物，其包含不小于90% w/w (例如，90-100% w/w)的ω 3_脂肪酸烷基酯的，其中EPA乙酯和/或DHA乙酯为主要成分；3)上述2)的组合物，其包含的EPA乙酯和DHA乙酯两种成分的总含有率不小于 80 % w/w (例如，80-100 % w/w ；优选80-90 % w/w)(本文中，该组合物除了含EPA乙酯和DHA 乙酯外还可包含其他的ω 3-脂肪酸烷基酯)；4)上述3)的组合物，其包含不小于40% w/w(例如，40-66% w/w ；优选40_50% w/ w)的EPA乙酯和不小于34% w/w (例如，34-60% w/w ；优选34-45% w/w)的DHA乙酯，其中 EPA乙酯和DHA乙酯的总含有率不小于80% w/w(本文中，该组合物除了含EPA乙酯和DHA 乙酯外还可包含其他的ω 3-脂肪酸烷基酯)；5)上述4)的组合物，其为欧洲药典中的Ω -3-酸乙酯90 ；上述％ w/w为药物活性成分相对胶囊内容物的总重量的含有率。上述药物活性成分组合物1)- 可由单独的ω3_脂肪酸烷基酯(其为药物活性成分)构成，或除了所述药物活性成分可进一步包含添加剂。作为该添加剂，可提及下述的那些，其中优选稳定剂(优选地，α-生育酚)。当要使用稳定剂时，其在药物活性成分组合物中的含量为0. 3-0. 5% w/w。该药物活性成分组合物可以溶液、乳剂、悬浮液或其它液体形式用于制备无缝胶囊。当该药物活性成分本身为液体时，其也可原样使用。在本文中，药物活性成分组合物的重量和“明胶和增塑剂的总重量”的重量比通常为 10 1-1 10，优选 10 1-1 3。壳的重量和胶囊内容物的重量的比通常为10 1-1 10，优选3 1-1 10。(界面张力调节剂和凝胶化促进剂)本发明的无缝胶囊由壳和胶囊内容物形成。在本发明的无缝胶囊中，壳组合物的特征为不含通常在无缝胶囊的制备中广泛使用的“界面张力调节剂”和“凝胶化促进剂”。由于在无缝胶囊中不存在这些成分，可避免现有技术中的缺陷。胶囊内容物同样不含“界面张力调节剂”和“凝胶化促进剂”。由于不存在这些成分，也可避免现有技术中的缺陷。在本文中，该“界面张力调节剂”是指改变胶囊内容物和壳组合物水溶液之间油-水界面产生的张力的物质。其实例包括磷脂，油脂类，表面活性剂，极性有机溶剂如醇
寸‘寸O在本文中，该“凝胶化促进剂”是指对壳组合物水溶液的冷却胶凝化有促进作用的物质。其实例包括极性有机溶剂如醇等，多糖类等。在本文中，作为“不含界面张力调节剂或凝胶化促进剂”是指
8
1)在无缝胶囊中完全不含这两种成分，或2)即使当这两种成分或任一成分包含在无缝胶囊中时，其含量“不足以显著改变界面张力”或“不足以显著缩短胶凝时间。本文中“显著改变界面张力”的量为，例如，当测量明胶水溶液01.25% w/w， 50°C )和内容物液体)之间的油-水界面产生的张力时，相比于不添加“界面张力调节剂”，引起不小于5mN/m的变化的量，或引起不小于10%的变化的量。该界面张力通过，例如，使用 First TenAngstroms, Inc 的 FTA200 的悬滴法(pendant drop)测量。“显著缩短胶凝时间的量”为，例如，在关于向4°C的MCT油中滴加加热至55°C的明胶水溶液时的凝胶化的必要时间方面，即，达到明胶水溶液在4°C时的弹力的50%水平所需的时间方面，相比于不添加“凝胶化促进剂”，缩短不小于10%的量。换句话说，“不含界面张力调节剂或凝胶化促进剂”是指不存在“界面张力调节剂” 且也不存在“凝胶化促进剂”(包括基本上不含(即，基本上不存在))。在本文中，“基本上不存在”界面张力调节剂是指可能存在“不足以显著改变界面张力的量”的界面张力调节齐U，且“基本上不存在”凝胶化促进剂是指可能存在“不足以显著缩短胶凝时间的量”的凝胶化促进剂。因此，“不含界面张力调节剂或凝胶化促进剂”包括以下实施方案1)本发明的无缝胶囊完全不含界面张力调节剂并且完全不含凝胶化促进剂；2-1)本发明的无缝胶囊基本上不含界面张力调节剂并且基本上不含凝胶化促进剂；2-2)本发明的无缝胶囊基本上不含界面张力调节剂且完全不含凝胶化促进剂； 禾口2-3)本发明的无缝胶囊完全不含界面张力调节剂且基本上不含凝胶化促进剂。本发明的无缝胶囊当需要时可包含除了“界面张力调节剂”和“凝胶化促进剂”以外的成分，例如，可包含着色剂。包含在组合物中的着色剂没有特别限制，且按需要使用所需着色剂。例如，可提及食用色素如色素黄No. 5，色素红No. 2，色素蓝No. 2等；β胡萝卜素；食品色淀色素；三氧化二铁，氧化铁黄；等。而且，当需要时，本发明的无缝胶囊可包含以下成分，如单糖(例如，戊糖如阿拉伯糖，木糖，核糖，2-脱氧核糖等；己糖如葡萄糖，果糖，半乳糖，甘露糖，山梨糖，鼠李糖，岩藻糖等)，二糖(例如，麦芽糖，纤维二糖，α, α-海藻糖，乳糖，蔗糖)，纤维素(例如，结晶纤维素(包括微晶纤维素))，无机产品(例如，无水磷酸钙，沉淀碳酸钙，硅酸钙)等。当上述任一成分具有改变界面张力的作用和/或缩短胶凝时间的作用时，本发明的无缝胶囊可包含不足以显著改变界面张力的量和不足以显著缩短胶凝时间的量的具有该作用的成分。本发明的无缝胶囊除了可包含上述成分外，还可进一步包含药物产品领域通常使用的添加剂。该添加剂的实例包括无活性的稀释剂(例如，中链甘油三酯(MCT)油，橄榄油，大豆油，玉米油，水，乙醇，其混合物)；PH调节剂(例如，柠檬酸盐、磷酸盐、碳酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、乙酸盐、氨基酸盐)；表面活性剂(例如，月桂基硫酸钠，聚山梨酯80， 聚乙二醇(160)聚丙二醇(30))；稳定剂(例如，α-生育酚，乙二胺四乙酸钠(sodium tetraedetate)，酰胺烟酸，环糊精)；酸味剂(例如，抗坏血酸，柠檬酸，酒石酸，苹果酸)；香料(例如，薄荷醇，薄荷油，柠檬油，香草醛，蓝莓香料)；流化剂(例如，轻质无水硅酸，水
合二氧化硅，滑石)；等。当上述任一添加剂具有改变界面张力的作用和/或缩短胶凝时间的作用时，本发明的无缝胶囊可包含不足以显著改变界面张力的量和不足以显著缩短胶凝时间的量的具有该作用的添加剂。上述壳组合物的各成分为，例如，混合溶解于水性介质中且用于制备无缝胶囊 (称为“壳组合物水溶液”)。“壳组合物水溶液”的水以外成分的浓度(成分浓度)优选为15-35% w/w。当使用低粘度明胶时，可增加成分浓度，结果可缩短无缝胶囊制备后的干燥时间。在本文中，所述低粘度是指2-4mPa · s。(载体液)为制备本发明的无缝胶囊，可使用该领域通常使用的“载体液”(例如，MCT油，
寸乂 O本领域通常使用的“载体液”的实例包括油性基质如中链脂肪酸甘油三酯(MCT) 油，橄榄油，大豆油，玉米油等。(无缝胶囊的制备)本发明的无缝胶囊通过以下制备，使用上述“壳组合物水溶液”和“胶囊内容物”，和通常用于制备无缝胶囊的胶囊制备装置(例如，Freund Corporation生产的 “SPHEREX”)，使用用于两种成分的多重喷嘴，通过液中滴制法制备。更具体地说，胶囊内容物从多重喷嘴的内侧喷嘴流出并且壳组合物水溶液从多重喷嘴的外侧喷嘴流出分别以一定速率进入载体液，这两层液流以规定间隔切断，由于界面张力而形成液滴，然后外侧的壳层通过冷却而胶凝化，得到无缝胶囊。将所得无缝胶囊冷却规定的时间，然后干燥得到制品。然而，本发明的无缝胶囊的制备不限于该制备方法，也可通过该领域已知的其它方法制备。本发明的无缝胶囊的尺寸可通过已知方法适当调节。优选直径为I-IOmm范围的胶囊，更优选直径为2-6mm范围的胶囊。当制备发明的无缝胶囊时，优选在制备过程中合适地控制胶囊形成点(多重喷嘴附近)的温度条件。当胶囊内容物含有的主成分在25°C附近的温度的界面张力与适当的界面张力相比，显示过低或过高的界面张力时，(尤其当胶囊内容物中显示过低或过高的界面张力的主要成分的含量高时)，适当的控制温度在制备高质量无缝胶囊方面是尤其优选的。在本发明中，适当的界面张力为，例如，在与明胶水溶液Ol.25%W/W，5(rC)的界面中为15-50mN/m。低于该水平的界面张力可分类为“过低”，且高于该水平的界面张力可分类为“过高”。该界面张力可通过例如上述方法测量。另外，该数值为一个指标，其可根据本发明使用的胶囊内容物在合理范围改变。本领域技术人员可视需要根据实施本发明的具体情形考虑温度控制的必要性。在优选实施方案中，保持下述条件来制备无缝胶囊，其中，在无缝胶囊制备装置的多重喷嘴附近，
1-1) “胶囊内容物”的温度控制在设定值(value set) 士2°C之间，并且该温度在 5-25°C范围内；2-1) “壳组合物水溶液”的温度控制在设定值士2°C之间，并且该温度在50_80°C 范围内；3-1) “载体液”的温度控制在设定值士 1°C之间，并且该温度在1-15°C范围内；4-1) “胶囊内容物”的温度和“壳组合物水溶液”的温度的差不小于25°C且不大于75 0C ；和5-1)“壳组合物水溶液”的温度和“载体液”的温度的差不小于35°C且不大于79°C。可在上述温度条件下获得具有足够高质量的无缝胶囊。为制备具有更高质量的无缝胶囊，在保持以下条件制备无缝胶囊，其中1-2) “胶囊内容物”的温度控制在设定值士2°C (优选士 1°C )之间，并且该温度在12-22°C范围内；2-2) “壳组合物水溶液”的温度控制在设定值士2°C (优选士 1°C )之间，并且该温度在60-70°C范围内；3-2) “载体液”的温度控制在设定值士 1°C (优选士0. 5°C )之间，并且该温度在 3-ll°C范围；4-2) “胶囊内容物”的温度和“壳组合物水溶液”的温度的差不小于38°C且不大于58 0C ；和5-2) “壳组合物水溶液”的温度和“载体液”的温度的差不小于49°C且不大于67°C。上述温度条件可根据无缝胶囊所需的质量水平由本领域技术人员合适地确定。当制备本发明的无缝胶囊时，特别有利地是满足所有上述条件1-1)至5-1)。上述温度控制可易于由本领域技术人员通过例如组合PID控制和反馈控制而进行，但该控制方法不限于此。本发明的无缝胶囊具有通过含明胶和增塑剂但不含界面张力调节剂或凝胶化促进剂(不包含界面张力调节剂且不包含凝胶化促进剂)的壳组合物形成的壳。本发明的无缝胶囊优选在其胶囊内容物中也不含界面张力调节剂或凝胶化促进剂(不包含界面张力调节剂且不包含凝胶化促进剂)，且刚刚胶囊化后(在胶囊化后且在干燥前)，一个胶囊的壳厚度的最小值/最大值比不小于0. 6。即，新颖的无缝胶囊，其中壳不含界面张力调节剂和凝胶化促进剂，且优选胶囊内容物也不含这些成分，且厚度显示极小的不均勻性。具体地，本发明的无缝胶囊的不均勻厚度的水平，在刚刚胶囊化后通过显微观察时，干燥前的壳厚度的最小/最大比不小于0. 6，更优选不小于0. 8，还更优选不小于0. 9。 该厚度可通过一般的图像解析法测定。当壳厚度的最小/最大比小于0. 6时存在下述缺点， 不均勻厚度增加，该壳在干燥和干燥后的储存过程中破裂，且胶囊内容物泄漏。此外，由于壳在干燥过程中均勻收缩，干燥前的壳厚度最小/最大比即使在干燥后也保持。此外，本发明的无缝胶囊具有由含明胶和增塑剂但不含界面张力调节剂或凝胶化促进剂的壳组合物形成的壳。优选地，胶囊内容物也不含界面张力调节剂或凝胶化促进剂， 且不存在泡眼，或即使存在也仅具有极小的泡眼。当泡眼存在时，通过在刚刚胶囊化后且在干燥前显微观察，泡眼的直径不大于干燥前壳的平均厚度((最大+最小)/ 的1/2，更优选不大于1/4，还更优选不大于1/8。特别地，本发明为具有壳的无缝胶囊，所述壳由含明胶和增塑剂但不含界面张力调节剂或凝胶化促进剂(不含界面张力调节剂且不含凝胶化促进剂)的壳组合物形成，当在胶囊化后并且干燥前测量时，其不含直径超过壳的平均厚度的1/2的泡眼，优选为具有不含界面张力调节剂或凝胶化促进剂(不含界面张力调节剂且不含凝胶化促进剂)的胶囊内容物的无缝胶囊。当所述泡眼的直径超过壳的平均厚度的 1/2 ((最大+最小)/2)时，在干燥和干燥后的储存过程在壳中产生缺陷如裂缝，且发生胶囊内容物的泄漏。在本文中，泡眼是指壳中产生的球形空泡状缺陷，所述空泡内可包含胶囊内容物。 所述泡眼通常为变形小的球体，但其可为变形的球体。在非真球形泡眼中，所述“泡眼直径” 是指在最大方向上的直径。无缝胶囊可具有多个泡眼，且各个直径在上述范围内。厚度和泡眼直径可通过如在不均勻厚度的测量中的一般的图像解析法测量。在本说明书中，当壳中存在直径为壳的平均厚度的1/2或更小的泡眼时，该壳有时可表示为不具有“泡眼”。本发明的包含药物活性成分作为其内容物的无缝胶囊可安全给药于哺乳动物 (例如，小鼠，大鼠，兔，猫，狗，牛，马，猴，人)。在该实施方案中，本发明的无缝胶囊的剂量为在胶囊中包含的各药物活性成分的有效量即可。一天内本发明的无缝胶囊向上述哺乳动物的给药频率根据包含的药物活性成分的特性而改变，代表性的为一天1-3次。作为具体实例，Ω -3-酸乙酯90的有效量对于成人(体重60kg)为100_6000mg/天。本发明特别优选的无缝胶囊的具体实例包括以下1)无缝胶囊，其包含明胶，且包含甘油和山梨醇作为增塑剂，且每个胶囊包含25mg Ω-3-酸乙酯90作为胶囊内容物；2)无缝胶囊，其包含明胶，且包含甘油和山梨醇作为增塑剂，且每个胶囊包含50mg Ω-3-酸乙酯90作为胶囊内容物；3)无缝胶囊，其包含明胶，且包含甘油和山梨醇作为增塑剂，且每个胶囊包含 IOOmg Ω-3-酸乙酯90作为胶囊内容物；4)无缝胶囊，其包含明胶，且包含甘油和山梨醇作为增塑剂，且每个胶囊包含 200mg Ω-3-酸乙酯90作为胶囊内容物。
实施例本发明在以下实施例和实验例中更详细的解释，但其不构成对本发明的限制。以下实施例中使用的各种明胶是市售的，或即使它们不是市售的，它们也可由明胶制造商制造而容易地获得。作为制剂添力口剂，使用 Japanese Pharmacopoeia Fifteenth Edition、Japanese Pharmacopoeia Pharmaceutical Codex 5 Pharmaceutical Excipients2003 43^ fitlJP些。实施例1将明胶1 (凝胶强度245g，粘度4. 3mPa · s, 3158g)、明胶2 (凝胶强度297g，粘度5. 3mPa 'S, 1579g)、浓甘油(concentrated glycerin) (559. Og)，山梨醇溶液(399. 2g,固体成分:299. 4g)和色素黄No. 5(1. 17g)添加至加热至52°C的精制水(16610g)中。将混合物溶解，并在减压下脱气(壳组合物水溶液)。以Ω -3-酸乙酯90作为1000. 00重量份时的组成比例示于表1。无缝胶囊制备装置(SPHEREX，由Freund Corporation制备)用于制备无缝胶囊。 喷嘴附近的“ Ω-3-酸乙酯90” (胶囊内容物)的温度控制在16. 3-18. 9°C，壳水溶液控制在67. 8-68. 3°C，MCT油(其用作载体液)控制在5. 9-7. 1°C，且以每秒25个胶囊的速度进行胶囊化。该胶囊化步骤可通过严格控制温度持续稳定操作。所得胶囊在冰箱中冷却(5°C，14小时)，且在干燥机中干燥直到水分活性达到0. 2 以下。然后将胶囊表面上的载体液擦去以得到每个胶囊含25mgQ-3-酸乙酯90的无缝胶
^ ο所得胶囊的尺寸的中心值为约4πιπιΦ (在3. 5-4. 5mmΦ的范围内变化)。[表1]
权利要求
1.无缝胶囊，其具有由壳组合物形成的壳，该壳组合物含有明胶和增塑剂并且不含界面张力调节剂或凝胶化促进剂，所述壳的最小厚度/最大厚度的比为0. 6以上。
2 权利要求1的无缝胶囊，其具有不含界面张力调节剂或凝胶化促进剂的胶囊内容物。
3.无缝胶囊，其具有由壳组合物形成的壳，该壳组合物含有明胶和增塑剂并且不含界面张力调节剂或凝胶化促进剂，所述壳中不存在泡眼。
4.权利要求3的无缝胶囊，其具有不含界面张力调节剂或凝胶化促进剂的胶囊内容物。
5.无缝胶囊，其具有由壳组合物形成的壳，该壳组合物含有明胶和增塑剂并且不含界面张力调节剂或凝胶化促进剂，在胶囊化后且在干燥前，壳的泡眼的直径为壳的平均厚度的1/2以下。
6.权利要求5的无缝胶囊，其具有不含界面张力调节剂或凝胶化促进剂的胶囊内容物。
7.无缝胶囊，其具有由壳组合物形成的壳，该壳组合物含有明胶和增塑剂并且不含界面张力调节剂或凝胶化促进剂，在胶囊化后且在干燥前，壳中不存在直径超过壳的平均厚度的1/2的泡眼。
8.权利要求7的无缝胶囊，其具有不含界面张力调节剂或凝胶化促进剂的胶囊内容物。
全文摘要
本发明目的是提供不使用界面张力调节剂和凝胶化促进剂的无缝胶囊。本发明提供包含壳和胶囊内容物的无缝胶囊，所述壳由壳组合物形成，所述壳组合物含有明胶和增塑剂并且不含界面张力调节剂和凝胶化促进剂，所述胶囊内容物不含界面张力调节剂或凝胶化促进剂。
文档编号A61K9/48GK102552213SQ20121007467
公开日2012年7月11日 申请日期2008年6月27日 优先权日2007年6月29日
发明者内山善博, 吉成友宏 申请人:武田药品工业株式会社