专利名称：一种依托贝特缓释微丸的制备方法
技术领域：
本发明属于药物缓控释制剂领域，涉及一种含活性成分为依托贝特缓释微丸的制备方法。
背景技术：
依托贝特(3-吡啶甲酸-2-[2-(4_氯苯氧基)-2_甲基-I-氧代丙氧基]乙酯) 是一种高效的广谱降脂药，为氯贝酸(贝特类)与烟酸通过化学键连接(化学合成)所形成的前体药物。它不仅具有贝特类药物所具有的强大的降低总胆固醇(TG)和升高高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)血中浓度的能力，同时还具有烟酸类强大的降低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)的能力和中等强度地降TC及能轻微地降低血压，有贝特和烟酸的双重功效而又减少和弥补了它们各自的缺陷和不足。德国Merz公司原研的Lipo-retard 缓释胶囊具有制剂缓释和前体药物代谢缓释双重的缓控释效果，降低了给药次数，使血药浓度更加平稳并降低了毒副作用，因此极大提高了治疗效果及患者顺应性。US5957764公开了一种制备依托贝特缓释微丸的方法，即将依托贝特加丙酮制成 14-20目的湿粒子，除去丙酮后，再筛分出300-1000 的干粒子，再在其外包以一定比例的依托贝特与聚乙二醇的混合物料，粘合剂采用依托贝特的冷丙酮饱和溶液，至粒径达到 400-2000 iim的小丸，可以在0#胶囊中装入500mg依托贝特。EP0625351B1公开了一种采用虫胶包衣制备依托贝特迟释制剂的方法，先将依托贝特与蔗糖、淀粉混合后，加虫胶的乙醇溶液制成125-800 的干粒子，然后再在其外包以依托贝特，粘合剂采用乙醇，得到630-1250 u m的小丸，再在其外包以肠溶的虫胶，最后装入0#胶囊中，这种制备方法可以得到依托贝特含量达96%以上的小丸。CN201010277529. X公开了一种采用甲基丙烯酸共聚物制备依托贝特缓释微丸胶囊的方法，先将淀粉和蔗糖混匀，再用甲基丙烯酸共聚物的乙醇丙酮溶液起模，制成粒径为 300-600 的丸芯，再在其外包以依托贝特，粘合剂为乙醇，最后再在其外包以甲基丙烯酸甲酯或邻苯二甲酸醋酸纤维素的肠溶薄膜衣。按照US4957746公开的缓释胶囊的制备方法制得的缓释胶囊缓释效果较差，其8h 的体外累积释放度超过90%，不能达到24h缓释；EP0625351B1的方法虽然可以将500mg依托贝特缓释胶囊装入胶囊中，但采用虫胶作为肠溶包衣材料存在包衣膜会造成释药不稳， 长时间放置造成肠液中不溶，且包衣过程中工艺较难控制；CN201010277529. X采用大量的蔗糖和淀粉作为空白丸芯，致使最后药物含量较低，难以灌装于常规胶囊中。
发明内容
本发明的一个目的是克服上述现有技术的缺点和不足，提供一种处方及制备工艺更简单，适于产业化，临床上安全有效的依托贝特缓释微丸。本发明的另一个目的是提供一种依托贝特缓释微丸的制备方法，主要应用依托贝特水溶解性差的特性，制备依托贝特含药丸芯，再在含药丸芯上包一层药物的增溶层以增
4加初始释放速率，最后包缓释层以达到控制药物释放速率的效果。本发明的依托贝特缓释微丸，其特征在于是由含药丸芯、含药增溶层和缓释层组成，以及药学上可接受的辅料；本发明依托贝特缓释微丸，其特征在于单剂量为500mg，每日服用I次；本发明依托贝特缓释微丸的处方组成 (I)
含药丸芯成分用量(g/g)依托贝特50%-95%粘合剂0-10%润湿剂适量含药增溶层成分用量(g/g)依托贝特35%-70%增溶材料2%-35%抗粘剂0-5%溶剂适量缓释层成分用量(g/g)缓释或肠溶材料5%-30%致孔剂0-5%增塑剂0-10%抗粘剂0-20%本发明依托贝特缓释微丸的制备方法和步骤(I)含药丸芯制备方法，采用挤出滚圆法或者离心造粒法按照上述含药丸芯处方组成可制得依托贝特含药丸芯；其中挤出滚圆制备依托贝特丸芯的具体步骤如下依托贝特与润湿剂以及粘合剂混合制软材，采用挤出滚圆机挤出滚圆，烘干后即得含药丸芯；离心造粒法制备依托贝特含药丸芯的具体步骤如下将依托贝特加入离心造粒机中，开动雾化装置喷入润湿剂，起母，并开动供粉装置使含药丸芯不断长大。(2)含药增溶层制备方法，采用流化床包衣法或离心造粒包衣法按照上述含药增溶层处方组成，将依托贝特和增溶材料混悬或者溶解于溶剂后进行包衣，即可制得依托贝特含药增溶层。(3)缓释层制备方法采用流化床包衣法或离心造粒包衣法，按照上述缓释层处方组成进行包衣，即得依托贝特缓释微丸；将微丸加入流化室或离心造粒机中，调节风量使丸芯达到流化状态，调节雾化压力和恒流泵流速，使包衣液雾化效果良好，然后进行包衣即可。本发明依托贝特缓释微丸的辅料如下(I)含药丸芯的粘合剂包括羟丙甲纤维素、聚维酮、羟丙纤维素、淀粉、明胶、糊精、 聚乙烯醇和聚乙二醇6000等其中的一种或几种；含药丸芯的润湿剂包括水、乙醇、丙酮和氯仿等其中的一种或几种，优选丙酮作为润湿剂。
(2)含药增溶层的增溶材料包括聚乙二醇、聚乙烯醇、聚维酮、环糊精和十二烷基硫酸钠等其中的一种或几种；制备含药增溶层的溶剂包括水、乙醇、丙酮、氯仿等其中的一种或几种，优选丙酮作为溶剂。(3)控制药物释放的缓释材料或者肠溶材料包括聚醋酸乙烯酯，例如其水分散体产品Kollicoat SR 30D ;或丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸共聚物,例如其水分散体Kollicoat EMM 30D或Eudragit NE 30D ;或丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲铵基乙酯共聚物，例如其水分散体Eudragit RS 30D和Eudragit RL 30D ;或乙基纤维素，例如其水分散体Aquacoat或Surelease或易时达。(4)致孔剂包括甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物，例如Eudragit L 100-55或 Eudragit L 30D-55 或 Kollicoat MAE IOOP 或 Kollicoa MAE 30DP ;或甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物，例如Eudragit LlOO或聚丙烯树脂II和Eudragit SlOO或聚丙烯树脂 III ;或纤维素及其衍生物，例如邻苯二甲酸乙酸纤维素(乙基纤维素酞酸酯，CAP)或1，2， 4-苯三甲酸乙酸纤维素(乙酸纤维素苯三酸酯，CAT)或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素酞酸醋，HPMCP)或1，2，4_苯三甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCr)或琥珀酸乙酸纤维素(CAS)或琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)或肠溶欧巴代(Opadry)等。(5)增塑剂包括柠檬酸三乙酯、丙二醇、甘油三醋酸酯、乙酰单甘油酸酯、邻苯二甲酸酯和蓖麻油等增塑剂中的一种或多种混合。(6)抗粘剂包括滑石粉、单硬脂酸甘油酯和微粉硅胶等物质的一种或多种混合。本发明依托贝特缓释微丸中含药层和含药增溶层的比例对缓释效果影响较大，采用质量比例为5 1-1 I之间，优选质量比例为2 1-3 2的范围能达到缓释效果。本发明所制得的依托贝特缓释微丸可灌装于胶囊、或压制成片剂、或灌装于铝箔袋中供给药服用。释放度测定方法取实施例I和2依托贝特缓释微丸，按照含量灌装入胶囊，和国外市售药物 Lipo-retard 缓释胶囊进行释放试验，照释放度测定法(中国药典2010版二部附录XD第一法)，采用转篮法装置，以含0. 5%十二烷基硫酸钠(SDS)的水溶液IOOOml为释放介质， 转速为每分钟100转，于1、2、4、6、8、12、24小时分别取样IOml滤过，并即时补充0. 5% SDS 水溶液10ml，精密量取滤液Iml置IOml容量瓶中，加溶出介质稀释至刻度。另精密量取依托贝特对照品适量，用溶出介质制成每Iml含50y g的溶液.分别取上述两种溶液，照紫外-可见分光光度法，在262nm处分别测定吸收度，计算每粒在不同时间的释放量，本品释放与Lipo-retard 缓释胶囊一致。
权利要求
1.一种含活性成分依托贝特的缓释微丸，其特征在于是由含药丸芯、含药增溶层和缓释层组成，以及药学上可接受的辅料。
2.依据权利要求I所述的依托贝特缓释微丸，其特征在于单剂量为500mg，每日服用I次。
3.一种依托贝特缓释微丸的制备方法，其特征在于该制备方法包括以下处方和步骤I处方组成含药丸芯成分依托贝特(1)粘合剂润湿剂含药增溶层成分依托贝特(2)增溶材料抗粘剂溶剂缓释层成分缓释或肠溶材料(3)致孔剂增塑剂抗粘剂II制备方法和步骤(1)含药丸芯制备方法采用挤出滚圆法或者离心造粒法，按照上述含药丸芯处方组成可制得依托贝特含药丸芯。(2)含药增溶层制备方法采用流化床包衣法或离心造粒包衣法，按照上述含药增溶层处方组成，将依托贝特和增溶材料混悬或者溶解于溶剂后进行包衣，即可制得依托贝特含药增溶层。(3)缓释层制备方法采用流化床包衣法或离心造粒包衣法，按照上述缓释层处方组成进行包衣，即得依托贝特缓释微丸。
4.根据权利要求3所述依托贝特缓释微丸的制备方法，其特征在于(1)含药丸芯的粘合剂包括羟丙甲纤维素、聚维酮、羟丙纤维素、淀粉、明胶、糊精、聚乙烯醇、聚乙二醇6000等其中的一种或几种；含药丸芯的润湿剂包括水、乙醇、丙酮、氯仿等其中的一种或几种，优选丙酮作为润湿剂。(2)含药增溶层的增溶材料包括聚乙二醇、聚乙烯醇、聚维酮、环糊精、十二烷基硫酸钠等其中的一种或几种；含药增溶层的溶剂包括水、乙醇、丙酮、氯仿等其中的一种或几种，优选丙酮作为溶剂。
5.根据权利要求3所述依托贝特缓释微丸的制备方法，其特征在于 用量(g/g) 50%-95% 0-10%适量用量(g/g) 35%-70% 2%-35% 0-5%适量用量(g/g) 5%-30%0-5%0-10%0-20%(1)控制药物释放的缓释材料包括聚醋酸乙烯酯，例如其水分散体产品KollicoatSR 30D ;或丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸共聚物,例如其水分散体Kollicoat EMM 30D或Eudragit NE 30D ;或丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲铵基乙酯共聚物，例如其水分散体Eudragit RS 30D和Eudragit RL 30D ;或乙基纤维素，例如其水分散体Aquacoat或 Surelease或易时达。(2)致孔剂包括甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物，例如EudragitL 100-55或 Eudragit L30D-55 或 Kollicoat MAE IOOP 或 Kollicoat MAE 30DP ;或甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物，例如Eudragit LlOO或聚丙烯树脂II和Eudragit SlOO或聚丙烯树脂 III ;或纤维素及其衍生物，例如邻苯二甲酸乙酸纤维素(乙基纤维素酞酸酯，CAP)或1，2， 4_苯三甲酸乙酸纤维素(乙酸纤维素苯三酸酯，CAT)或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素酞酸醋，HPMCP)或1，2，4_苯三甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCr)或琥珀酸乙酸纤维素(CAS)或琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)或肠溶欧巴代(Opadry)等。(3)增塑剂包括柠檬酸三乙酯、丙二醇、甘油三醋酸酯、乙酰单甘油酸酯、邻苯二甲酸酯、蓖麻油等增塑剂中的一种或多种混合。(4)抗粘剂包括滑石粉、单硬脂酸甘油酯和微粉硅胶等物质的一种或多种混合。
6.如权利要求3所述，依托贝特缓释微丸中含药层和含药增溶层的质量比例为 5 1—1 1，优选质量比例为2 1—3 2。
7.如权利要求3所述，所制得的依托贝特缓释微丸可灌装于胃溶胶囊壳、或压制成片剂、或灌装于铝箔袋中供给药服用。
全文摘要
本发明提供了一种依托贝特缓释微丸的处方及制备方法，其中包括含药丸芯、增溶层和缓释层。采用依托贝特与增溶材料组成的增溶层对依托贝特含药丸芯进行包衣，然后采用缓释材料对依托贝特增溶层微丸进行包衣，制备24h缓释的依托贝特缓释微丸。
文档编号A61K9/16GK102579366SQ20121007926
公开日2012年7月18日 申请日期2012年3月23日 优先权日2012年3月23日
发明者张自强, 郭丽娟 申请人:南京泽恒医药技术开发有限公司