专利名称：一种治疗冠心病心绞痛的中药制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗冠心病心绞痛的中药制剂及其制备方法，属于医药制剂技术领域。
背景技术：
冠心病心绞痛，属于中医学“胸痹心痛”的范畴，其发生多与年老体虚、饮食不当、寒邪内侵、情志失调等因素有关。《金匮要略·胸痹心痛短气病》指出胸痹心痛的病因病机为“阳微阴弦，即胸痹而痛，所以然者。责其极虚也。今阳虚在上焦，所以胸痹心痛者。以其阴弦故也。”其明确的指出该病是胸阳极虚，阴寒之邪痹阻产生的正虚邪实证。”《素问·经脉》云“气绝则脉不通，脉不通则血不流。”王清任《医林改错》中指出“元气既虚，必不能达于血管，血管无气必停留为瘀”，“运血者，气也”，“血不自行，随气而行。”这些理论提示了气虚血瘀是胸痹的基本病机。心主血脉,赖心气以推动,心气不足,无力推动血脉运行，则血脉缓慢血脉瘀阻心脉不通，不通则痛，发为本病。目前中医药的治病方案多从益气活血、益气养阴、活血化瘀、化痰祛瘀、宣痹通阳、理气化瘀法等方面。心绞痛属于冠心病中最常见的类型，是冠状动脉供血不足、心肌急剧且暂时缺血与缺氧所引起的临床综合征。近年来，冠心病心绞痛的发病率呈上升趋势，严重威胁着人类健康。长期临床实验表明，中医中药在辨证论治基础上治疗冠心病，通过整体调节，无论在减少不良反应的发生，还是在机体整体调节方面，均有着西医不可比拟的优势。近年来随着中医药在治疗冠心病心绞痛中的不断应用，随着中医药现代化进程的强势推进，国家投入大量的人力、物力进行相应的基础理论的研究，由此使得中药制剂在治疗冠心病心绞痛疗效方面有了显著的提高。本发明提供了一种治疗冠心病心绞痛的中药制剂，其处方来源于蒙医验方，由广枣、丹参、丁香、冰片、天竺黄组成。蒙医药学有其自身的科学内涵和学术结构，有其独特的思维方式、理论基础和实践经验。尤其在悠久的临床医疗实践中，在治疗冠心病心绞痛方面积累了丰富的医疗经验。介于此，对于此中药制剂我们先后申请了以下4件发明专利并获得授权1.公开号CN1452998A，
公开日2003. 11. 05 ;2.公开号CN1686294A，公开H 2005. 10. 26 ；3.公开号 CN1682891A,
公开日
2005. 10. 19 ；4.公开号 CN1718229A,
公开日2006.01.11。以上发明专利文件从不同的组分用量、不同的制备工艺等方面进行公开、保护，而本申请专利是在此基础上进行大量的实验研究，以进一步完善工艺制备方法，提高制剂稳定性和生物利用度为目的，而创造性的研制成功的一种治疗冠心病心绞痛的中药制剂
发明内容
本发明目的在于提供一种质量稳定，疗效可靠，生物利用度高的治疗冠心病心绞痛的中药制剂。本发明的另一目的在于提供该治疗冠心病心绞痛的中药制剂的制备方法，该方法简便可行、符合口服药物体内吸收过程，最终制得的中药制剂稳定性好，疗效可靠显著。
本发明技术方案是由下述步骤实现的A.处方组成广枣480份，丹参240份，丁香60份，冰片30份，天竺黄30份；B.制备方法将上述A中5味中药材，按下述步骤操作(I)取广枣、丹参、天竺黄药材，加入与药材重量比为6 10倍、pH值为3. O 5. O的水浸泡20 40min后，加热回流提取I. 5 3小时，滤过，滤液留用；药渣中加入与药材重量比为5 8倍、pH值为5. 5 7. O的水，加热回流提取I 2小时，滤过，滤液留用；药渣中加入与药材重量比为4 6倍、pH值为7. 5 8. 5的水，加热回流提取O. 5 2小时,滤过,药渣留用，合并以上三处提取滤液，并加入乙醇使得含醇量达到50% 70%，静置12h 36h，滤过，乙醇液留用；(2)将(I)中留用药渣与丁香混合后，加入与药材重量为6 10倍量、浓度为50% 80%的乙醇加热提取I 3次，每次I 2小时，滤过，乙醇液留用；(3)取冰片溶于75%乙醇中，用与冰片药材重量比为3 8倍量的β -环糊精包合，得冰片环糊精包合物，留用；(4)将甘油、明胶和水加热熔融成胶液后，加入遮光剂、防腐剂，除气，制成胶皮备用；(5)将上述(I)和(2)中所述的乙醇液混合，回收乙醇并浓缩干燥、粉碎成干膏粉后，与(3)中所得的冰片β_环糊精包合物混匀后，并加入分散剂、助悬剂搅匀后得囊液，囊液与上述(4)中制得的胶皮，压制，即得。本发明技术方案具体是由以下步骤实现的Α.处方组成广枣480份，丹参240份，丁香60份，冰片30份，天竺黄30份；B.制备方法将上述A中5味中药材，按下述步骤操作(I)取广枣、丹参、天竺黄药材，加入与药材重量比为8倍、pH值为4. 5的水浸泡30min后，加热回流提取2小时，滤过，滤液留用；药渣中加入与药材重量比为6倍、pH值为
6.5的水，加热回流提取I. 5小时，滤过，滤液留用；药渣中加入与药材重量比为5倍、pH值为8. O的水，加热回流提取I. 5小时，滤过，药渣留用，合并以上三处提取滤液，并加入乙醇使得含醇量达到60%，静置24h，滤过，乙醇液留用；(2)将(I)中留用药渣与丁香混合后，加入与药材重量为8倍量、浓度为60%的乙醇加热提取2次，每次I. 5小时，滤过，乙醇液留用；(3)取冰片溶于75%乙醇中，用与冰片药材重量比为5倍量的环糊精包合，得冰片环糊精包合物，留用；(4)将甘油、明胶和水加热熔融成胶液后，加入遮光剂、防腐剂，除气，制成胶皮备用；(5)将上述(I)和⑵中所述的乙醇液混合，回收乙醇并浓缩干燥、粉碎成干膏粉后，与(3)中所得的冰片β_环糊精包合物混匀后，并加入分散剂、助悬剂搅匀后得囊液，囊液与上述(4)中制得的胶皮，压制，即得。上述技术方案中，遮光剂选用二氧化钛、氧化锌中的一种或两种的混合物；防腐剂选用苯甲酸、苯甲酸钠、尼泊金乙酯、山梨酸钠、山梨酸钾中的一种或几种的混合物；分散剂选用聚乙二醇类或植物油；助悬剂选用蜂蜡、卵磷脂、单硬脂酸铝、乙基纤维素、丙二醇中的一种或几种的混合物。上述技术方案中，甘油、明胶及水的重量配比为O. 3 O. 8 I. O I. O I. 5，遮光剂为甘油、明胶和水三者总重量的1% 6%，防腐剂为甘油、明胶和水三者总重量的2% 8%;其中优选的方案为甘油、明胶及水的重量比为O. 6 1.0 I. 2，所述遮光剂为二氧化钛为甘油、明胶和水三者总重量的3% ;所述防腐剂为苯甲酸为甘油、明胶和水三者 总重量的6%。本发明的中药制剂具有活血化瘀，通经活络，行气止痛之功效，能够显著的扩张冠状动脉、改善心急缺血的功能，用于胸痹心血瘀阻证，症见胸痛、胸闷、心慌、气短等见上述证侯者。我们在实际的研究过程当中，相比于在先申请的4件发明专利，其主要的创造点在于药材的提取纯化方面，由此带来了显著的技术效果，其具体的有益效果如下。本发明的中药制剂由广枣、丹参、丁香、冰片和天竺黄5味药材组成，处方配比精简得当；对广枣、丹参、天竺黄药材，本发明中采用全新的半仿生方法进行“活性成分”的混合提取，依次采用3种不同pH值的水进行回流提取，提取液再进行醇沉精制除杂。药渣与丁香混合后，醇提，提取液与广枣等醇沉液混合后，回收乙醇、干燥浓缩粉碎，这样既全面的保留了有效成分，又能够精制纯化成分、简化操作过程，从而节约能源、缩小生产成本。冰片味辛苦，性凉、无毒，有开窍醒神、清热止痛、散郁火、生肌之效，由于冰片极易升华，致贮存过程中含量容易下降，影响药物的疗效对于冰片。为避免冰片的升华，提高药物制剂的稳定性和疗效，因此我们将其溶于乙醇中，然后用β_环糊精包合，增加了对光、热、湿的稳定性，降低了其挥发性，以保持最终制剂疗效的稳定性发挥。结合上述药材的提取方法，我们通过艰辛的创造性劳动，最终将其制成疗效显著的软胶囊剂。总之，本发明的提取纯化、成型的技术方案是我们在实际的研究过程中，通过不懈的摸索和偶然的发现，并全面的考究了该制剂的临床应用需求，合理的统筹、比对而得出的工艺路线，从而保证了最终制成的中药制剂的科学性、高效性。以下是对本发明技术方案的药效学试验研究，依据本发明的核心创新点在于药材的提取纯化工艺方面，并与我们先前公开的CN1452998A，CN1718229A, CN1682891A等4个专利文件进行对比后，经过合理的分析后，以公开号CN1682891A的对比文件最为接近，因此我们在药效学实验中以二者的技术内容为对比，结合现代药理学的研究水平，我们通过对大鼠心肌缺血模型，小鼠耐缺氧能力，体外抗血栓，对犬急性心肌梗死范围的影响以及抗血小板聚集的作用的研究，以阐明本发明的药效学疗效。以下是最佳技术方案为代表的研究结果，本领域技术人员完全可以由此推知其他参数点的有意效果，因此本发明技术内容和药效结果决不限于此范围。I试验材料及结果处理方法I. I试验药物的制备A本发明试验药物的制备(I)取广枣480g、丹参240g、天竺黄30g药材，加入与药材重量比为8倍、pH值为
4.5的水浸泡30min后，加热回流提取2小时，滤过，滤液留用；药渣中加入与药材重量比为6倍、pH值为6. 5的水，加热回流提取I. 5小时，滤过，滤液留用；药渣中加入与药材重量比为5倍、pH值为8. O的水，加热回流提取I. 5小时，滤过，药渣留用，合并所有提取滤液，并加入乙醇使得含醇量达到60%，静置24h，滤过，乙醇液留用；
(2)将(I)中留用药渣与丁香60g混合后，加入与药材重量为8倍量、浓度为60%的乙醇加热提取2次，每次I. 5小时，滤过，乙醇液留用；(3)取冰片30g溶于75%乙醇中，用与冰片药材重量比为5倍量的β -环糊精包合，得冰片环糊精包合物，留用；(4)将甘 油、明胶及水按重量比为O. 6 1.0 I. 2组成，加热熔融成胶液后，加入二氧化钛为甘油、明胶和水三者总重量的3%，加入苯甲酸为甘油、明胶和水三者总重量的6 %，搅拌，除气，制成胶皮备用；(5)将上述(I)和⑵中所述的乙醇液混合，回收乙醇并浓缩干燥、粉碎成干膏粉后，与(3)中所得的冰片环糊精包合物混匀后，并加入聚乙二醇4000、卵磷脂搅匀后得囊液，囊液与上述(4)中制得的胶皮，压制，即得。临用前剪破胶皮挤出囊液后，加蒸馏水制成O. 03g生药量/ml的药液，即得本发明药物组。B. CN1682891A 药物组的制备广率480g用10倍量的70%乙醇进行渗漉，收集渗漉液,减压浓缩至稠膏；丹参240g先用12倍量的O. Olmol/LHCl进行渗漉，滤液用AB-8树脂进行吸附后，酸水洗4个柱体积后用95%乙醇洗脱3个柱体积，收集醇洗液；水渗漉后的丹参残渣再用14倍量的95%乙醇渗漉，收集渗漉液，与上述洗脱液合并，减压浓缩至稠膏；天竺黄30g水提取2次，每次加水量为药材的10倍，加热时间为2小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至稠膏；合并以上药液，浓缩，60°C真空干燥后，粉碎成细粉，备用；丁香60g用水蒸气蒸馏提取挥发油，备用；取辅料大豆油适量，加入4% 6%的蜂蜡，加热使溶解后，加入广枣、丹参、天竺黄的混合提取物，搅匀后加入丁香挥发油及其30g冰片细粉，胶体磨研匀，压制成软胶囊；临用前剪破胶皮挤出囊液后，加蒸馏水制成O. 03g生药量/ml的药液，即得CN1682891A对比药物组。I. 2试验动物昆明种小鼠，Wistar大鼠，由第四军医大学实验动物中心提供。I. 3试验方法观察各药物组对垂体后叶素诱发大鼠心肌缺血，小鼠耐缺氧能力，体外抗血栓，对犬急性心肌梗死范围的影响以及抗血小板聚集的作用。I. 4统计学处理实验结果以±s表示，采用t检验测定组间差异的显著性。2试验方法与结果2. I对垂体后叶素所致大鼠心肌缺血的影响取大鼠30只，随机分成3组生理盐水组、本发明药物组、CN1682891A对比药物组，各组分别灌胃给药，连续给药(剂量0. 7g生药量/kg) 5天后，从第6天开始，每组大鼠给药后30分钟，乌拉坦腹腔注射麻醉，仰卧固定于手术台，稳定15分钟，II联导描记正常心电图，然后，每只舌下静脉给脑垂体后叶素O. 6u/ml,体积均为Iml,注射后30s、2、5、10、15、20min各时间点测心电图，进行组间t检验。结果见表I。表I对垂体后叶素引起急性心肌缺血心电图的影响(i±s)
权利要求
1.一种治疗冠心病心绞痛的中药制剂，其特征在于它是由下述工艺制备而成 A.处方组成广枣480份，丹参240份，丁香60份，冰片30份，天竺黄30份； B.制备方法将上述A中5味中药材，按下述步骤操作 (1)取广枣、丹参、天竺黄药材，加入与药材重量比为6 10倍、pH值为3.O 5. O的 水浸泡20 40min后，加热回流提取I. 5 3小时，滤过，滤液留用；药渣中加入与药材重量比为5 8倍、pH值为5. 5 7. O的水，加热回流提取I 2小时，滤过，滤液留用；药渣中加入与药材重量比为4 6倍、pH值为7. 5 8. 5的水，加热回流提取O. 5 2小时，滤过，药渣留用，合并以上三处提取滤液，并加入乙醇使得含醇量达到50 % 70 %，静置12h 36h，滤过，乙醇液留用； (2)将(I)中留用药渣与丁香混合后，加入与药材重量为6 10倍量、浓度为50% 80%的乙醇加热提取I 3次，每次I 2小时，滤过，乙醇液留用； (3)取冰片溶于75%乙醇中，用与冰片药材重量比为3 8倍量的β-环糊精包合，得冰片环糊精包合物，留用； (4)将甘油、明胶和水加热熔融成胶液后，加入遮光剂、防腐剂，除气，制成胶皮备用； (5)将上述(I)和(2)中所述的乙醇液混合，回收乙醇并浓缩干燥、粉碎成干膏粉后，与(3)中所得的冰片β_环糊精包合物混匀后，并加入分散剂、助悬剂搅匀后得囊液，囊液与上述⑷中制得的胶皮，压制，即得。
2.如权利要求I所述的治疗冠心病心绞痛的中药制剂，其特征在于它是由下述工艺制备而成 Α.处方组成广枣480份，丹参240份，丁香60份，冰片30份，天竺黄30份； B.制备方法将上述A中5味中药材，按下述步骤操作 (1)取广枣、丹参、天竺黄药材，加入与药材重量比为8倍、pH值为4.5的水浸泡30min后，加热回流提取2小时，滤过，滤液留用；药渣中加入与药材重量比为6倍、pH值为6. 5的水，加热回流提取I. 5小时，滤过，滤液留用；药渣中加入与药材重量比为5倍、pH值为8. O的水，加热回流提取I. 5小时，滤过，药渣留用，合并以上三处提取滤液，并加入乙醇使得含醇量达到60%，静置24h，滤过，乙醇液留用； (2)将(I)中留用药渣与丁香混合后，加入与药材重量为8倍量、浓度为60%的乙醇加热提取2次，每次I. 5小时，滤过，乙醇液留用； (3)取冰片溶于75%乙醇中，用与冰片药材重量比为5倍量的β-环糊精包合，得冰片β-环糊精包合物，留用； (4)将甘油、明胶和水加热熔融成胶液后，加入遮光剂、防腐剂，除气，制成胶皮备用； (5)将上述(I)和(2)中所述的乙醇液混合，回收乙醇并浓缩干燥、粉碎成干膏粉后，与(3)中所得的冰片β_环糊精包合物混匀后，并加入分散剂、助悬剂搅匀后得囊液，囊液与上述⑷中制得的胶皮，压制，即得。
3.如权利要求I所述的治疗冠心病心绞痛的中药制剂的制备方法，其特征在于 Α.处方组成广枣480份，丹参240份，丁香60份，冰片30份，天竺黄30份； B.制备方法将上述A中5味中药材，按下述步骤操作 (I)取广枣、丹参、天竺黄药材，加入与药材重量比为6 10倍、pH值为3. O 5. O的水浸泡20 40min后，加热回流提取I. 5 3小时，滤过，滤液留用；药渣中加入与药材重量比为5 8倍、pH值为5. 5 7. O的水，加热回流提取I 2小时，滤过，滤液留用；药渣中加入与药材重量比为4 6倍、pH值为7. 5 8. 5的水，加热回流提取O. 5 2小时，滤过，药渣留用，合并以上三处提取滤液，并加入乙醇使得含醇量达到50% 70%，静置12h 36h，滤过，乙醇液留用； (2)将(I)中留用药渣与丁香混合后，加入与药材重量为6 10倍量、浓度为50% 80%的乙醇加热提取I 3次，每次I 2小时，滤过，乙醇液留用； (3)取冰片溶于75%乙醇中，用与冰片药材重量比为3 8倍量的β-环糊精包合，得冰片环糊精包合物，留用； (4)将甘油、明胶和水加热熔融成胶液后，加入遮光剂、防腐剂，除气，制成胶皮备用； (5)将上述(I)和(2)中所述的乙醇液混合，回收乙醇并浓缩干燥、粉碎成干膏粉后，与(3)中所得的冰片β_环糊精包合物混匀后，并加入分散剂、助悬剂搅匀后得囊液，囊液与上述⑷中制得的胶皮，压制，即得。
4.如权利要求3所述的治疗冠心病心绞痛的中药制剂的制备方法，其特征在于 (1)取广枣、丹参、天竺黄药材，加入与药材重量比为8倍、pH值为4.5的水浸泡30min后，加热回流提取2小时，滤过，滤液留用；药渣中加入与药材重量比为6倍、pH值为6. 5的水，加热回流提取I. 5小时，滤过，滤液留用；药渣中加入与药材重量比为5倍、pH值为8. O的水，加热回流提取I. 5小时，滤过，药渣留用，合并以上三处提取滤液，并加入乙醇使得含醇量达到60%，静置24h，滤过，乙醇液留用； (2)将(I)中留用药渣与丁香混合后，加入与药材重量为8倍量、浓度为60%的乙醇加热提取2次，每次I. 5小时，滤过，乙醇液留用； (3)取冰片溶于75%乙醇中，用与冰片药材重量比为5倍量的β-环糊精包合，得冰片β-环糊精包合物，留用； (4)将甘油、明胶和水加热熔融成胶液后，加入遮光剂、防腐剂，除气，制成胶皮备用； (5)将上述(I)和(2)中所述的乙醇液混合，回收乙醇并浓缩干燥、粉碎成干膏粉后，与(3)中所得的冰片β_环糊精包合物混匀后，并加入分散剂、助悬剂搅匀后得囊液，囊液与上述⑷中制得的胶皮，压制，即得。
5.如权利要求3或4所述的治疗冠心病心绞痛的中药制剂的遮光剂，其特征在于选用二氧化钛、氧化锌中的一种或两种的混合物。
6.如权利要求3或4所述的治疗冠心病心绞痛的中药制剂的防腐剂，其特征在于选用苯甲酸、苯甲酸钠、尼泊金乙酯、山梨酸钠、山梨酸钾中的一种或几种的混合物。
7.如权利要求3或4所述的治疗冠心病心绞痛的中药制剂的分散剂，其特征在于选用聚乙二醇类或植物油。
8.如权利要求3或4所述的治疗冠心病心绞痛的中药制剂的助悬剂，其特征在于选用蜂蜡、卵磷脂、单硬脂酸铝、乙基纤维素、丙二醇中的一种或几种的混合物。
9.如权利要求3或4所述的治疗冠心病心绞痛的中药制剂的制备方法，其特征在于甘油、明胶及水的重量比为O. 3 O. 8 1.0 I. O I. 5，遮光剂与甘油、明胶和水三者总重量比为1% 6%,防腐剂与甘油、明胶和水三者总重量比为2% 8%。
10.如权利要求9所述的治疗冠心病心绞痛的中药制剂的制备方法，其特征在于甘油、明胶及水的重量比为O. 6 1.0 I. 2，所述遮光剂为二氧化钛，与甘油、明胶和水三者总 重量比为3%，所述防腐剂为苯甲酸，与甘油、明胶和水三者总重量比为6%。
全文摘要
本发明涉及一种治疗冠心病心绞痛的中药制剂及其制备方法，它是以广枣480份，丹参240份，丁香60份，冰片30份，天竺黄30份作为原料药材，按照一定的工艺进行提取纯化后，与药剂学上可接受的辅料而制成的一种中药制剂。本发明所述的中药制剂具有制备工艺简单可行、安全有效、药理药效作用显著的特点。
文档编号A61K31/045GK102614411SQ20121012406
公开日2012年8月1日 申请日期2012年4月25日 优先权日2012年4月25日
发明者赵涛 申请人:陕西步长制药有限公司