专利名称：3-吡咯并环己亚基-2-二氢吲哚酮衍生物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及3-吡咯并环己亚基-2- ニ氢吲哚酮衍生物及其用途。本发明还涉及该类化合物的制备方法及该类化合物的中间体。
背景技术：
以下仅作为背景资料提供而不认为是本发明的先前技木。
目前，许多2-ニ氢吲哚酮类小分子化合物已试图鉴定作为蛋白激酶抑制剂，广泛用于治疗多种与异常激酶活性相关的疾病，如肿瘤、牛皮癣、肝硬化、糖尿病、血管发生、目艮科疾病、类风湿关节炎和其它的炎症疾病、免疫疾病、心血管疾病如动脉硬化和多种肾病。 其中，靛玉红类化合物(PCT W02001037819.PCT W02002092079)、3_亚甲基吡咯-2-ニ氢吲哚酮类化合物(US6642251、PCT W02001060814、PCT W02003035009、PCT W02005053686)、 3-吡咯并环戊亚基-2- ニ氢吲哚酮类化合物(PCT W02005016875)和其它2- ニ氢吲哚酮类化合物(PCT WO 2000012084)等全部被描述为用于治疗癌症的激酶抑制剂。
哺乳动物细胞具有相似的分子机制，在整个细胞周期内调节细胞的増殖、分化和死亡。其中，蛋白质磷酸化是跨膜或细胞内信号转导的主要作用机制，具有调控细胞循环的功能，而磷酸化又受到蛋白激酶(PKs)和蛋白磷酸酶的控制。蛋白激酶是目前已知的最大蛋白家族，所有激酶都有个非常保守的催化核心和多祥的调控模式。蛋白激酶的作用是将 ATP的Y磷酸基转移至它们底物上特定的氨基酸残基。依据这些氨基酸残基的特异性，将这些激酶分为4类，其中主要的两类是蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶(STKs)和蛋白酪氨酸激酶 (PTKs)0真核生物中，细胞表面的受体和细胞核内的转录系统之间存在物理的分隔和距离， 细胞外信号通过受体影响某些蛋白激酶的级联系统的作用，经多步蛋白质的磷酸化，最后改变转录因子的活性，使基因转录激活或阻滞。其中，蛋白酪氨酸激酶和蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶在正常细胞的信号转导机制中具有重要作用，它们的异常表达将导致许多疾病的产生，如肿瘤、动脉硬化、牛皮癣和炎症反应等，因而调控这些激酶的活性，恢复生理平衡可以作为ー种新的治疗手段。
酪氨酸激酶家族以跨膜受体(受体酪氨酸激酶，RTKs)或胞质形式(非受体酪氨酸激酶，CTKs)广泛地參与细胞信号转导。人体基因组中，蛋白激酶组包括30种酪氨酸激酶家族，共含有90种不同的蛋白酪氨酸激酶，其中58种是受体酪氨酸激酶。对酪氨酸激酶更为详细的讨论，參见Manning G，Science, 2002，298:1912，其全文包括任何绘图作为一整体提出，通过引用结合到本文中。受体酪氨酸激酶是ー类具有胞质区域的跨膜蛋白，胞外区是配体结构域，配体是可溶性或膜结合的多肽或蛋白类激素，包括胰岛素和多种生长因子。胞内段是蛋白酪氨酸激酶的催化部位，并具有自磷酸化位点，其内在催化活性在与配体结合时被激活。这类受体主要有EGFR (表皮生长因子受体)、VEGFR (血管内皮生长因子受体)、TOGFR (血小板衍生生长因子受体)、FGFR (成纤维细胞生长因子受体)等。最重要的下游信号级联反应是由RTKs活化，其中包括ERK/MAPK信号通路，PI-3激酶-AKT信号通路以及JAK/STAT信号通路。PTKs維持所有这些不同转导途径中相互间的信号通讯，最終调控基因的转录。此外，其它的级联反应也可以被使用。非受体PTKs的调节机制差异较大， 它们通过与跨膜受体发生物理性作用，进而參与细胞外信号响应(Grosios k, et al, Drugs Fut, 2003, 28:679)。
在许多细胞内的信号蛋白(例如Shc、Grb2、Src、Cbl、磷脂酶Cg和3’-磷酸肌醇激酶[PI_3kinase]等)中，这些被磷酸化的酪氨酸残基作为对接位点存在于磷酸酪氨酸的结合区域中。在细胞膜中这些被活化的复合物促使了最初的信号级联反应，这对下游信号以及生物效应具有关键的作用。如果受体缺乏催化活性，可以与非受体PTKs相偶联，通过非共价联合与ー个受体亚基的胞质区域形成“ニ元受体”。最重要的下游信号级联是由RTKs 活化，其中包括ERK/MAPK信号通路，PI-3激酶-AKT信号通路以及JAK/STAT信号通路。PTKs 維持所有这些不同转导途径中相互间的信号通讯，最終调控基因的转录。此外，其它的级联反应也可以被使用，例如胰岛素受体(InsR)利用腺苷酰环化酶信号转导系统，活化cAMP依赖的丝氨酸-苏氨酸特殊蛋白激酶。
非受体酪氨酸激酶(CTKs)的调节机制差异较大，它们通过与跨膜受体(例如荷尔蒙、细胞因子和生长因子受体)发生物理性作用，进而參与胞外信号响应。在细胞周期的特定阶段，当这些受体与细胞外的配体或细胞黏着成分相结合时即被活化。
在正常细胞中，活化的RTKs迅速内化并离开细胞表面，发生改性从而抑制酶活性。这确保信号级联反应的活化是短暂的，并且细胞可以及时恢复至非刺激状态。但是，许多结构的改变，如单个氨基酸取代以及大段氨基酸的缺失，或抑制信号以及自控制机制的失调，会导致激酶及其催化区域持续处于活化状态。许多疾病与这种突变导致的PTKs持续激活以及PTKs错误表达或过度表达相关。在恶性肿瘤的分子表征过程中发现近一半已知的 PTKs，例如 EGFR、ErbB2、Ret、Kit、Src、Abl、PDGFR、VEGFl/2/3、FGFRl/2/3 等，都存在突变或过度表达的情況。同吋，临床研究显示酪氨酸激酶的过度表达或失调对肿瘤病人的预后以及病征的预测具有重要參考价值(Madhusudan S，et al, Clin Biochem, 2004，37:6 18)。 由上所述，酪氨酸激酶对生理自体调节十分重要，基因突变/重排会使PTKs异常或过度表达，从而导致疾病的发生，因此可以使用这些酶的激动剂或拮抗剂进行治疗。
不管是潜在的基因改变还是异常受体的存在都会有各自的疾病表型(例如癌症)， 而且与细胞周期以及胞内胞外信号传递有关，例如旁分泌和自主分泌传递。生长因子(例如 EGF、VEGF, PDGF)受体和生长因子的过度表达常导致肿瘤细胞的增殖以及肿瘤血管生成和转移。
血管生成(angiogenesis)是指从已存在的血管上发育出新的血管系统。正常的血管生成只在某些短期、特定的生理过程中存在，如生殖、伤ロ愈合等。而异常的血管生成则是肿瘤、风湿性关节炎、糖尿病性视网膜病变等恶性疾病的病理表现之一。Folkman在大量临床实践和实验积累的基础上提出了肿瘤生长依赖于血管生成的假说肿瘤在形成的早期阶段由于缺乏新生血管，直径限制在2 3nm，细胞个数不超过100万个；只有在肿瘤细胞分泌的肿瘤血管生成因子(Tumor-angiogenesis Factor, TAF)的介导下进入血管生成期,获得充足的氧和养料供应后，肿瘤才能迅速生长(Folkman J，N Engl J Med, 1971,285:1182),因而基于阻断TAF的抗血管生成可以作为新的肿瘤治疗手段。
肿瘤细胞可以分泌多种血管生成因子，它们之间相互联系和调控，其中血管内皮细胞生长因子(VEGF)处于核心地位，是目前已知活性最強、专属性最高的血管生成因子， 而其它血管生成因子大都通过增强VEGF的表达产生血管生成的作用(Zhang QX, et al, J Surg Res, 1997,67:147)。VEGF在体内多种组织如肺、脾、肾、肝等和绝大多数肿瘤细胞中都有表达。VEGF的表达受多种因素调控，缺氧是迄今为止发现的最強的诱导VEGF表达的因素；碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、表皮生长因子(EGF)、血小板源生长因子(PDGF)、 角化细胞生长因子(KGF)、胎盘生长因子(PLGF)、转化生长因子P (TGFP )、胰岛素样生长因子-1 (IGF-1)、肿瘤坏死因子a (TNFa )、白介素(IL)-I P、IL-6和NO等也都能促进 VEGF的表达;而干扰素- a (IFN-a )、IL-10和IL-12等能抑制VEGF的表达；另外，癌基因 ras、raf、src和抑癌基因vHL, p53的突变都可增加VEGF的表达(Neufeld G, et al, FASEB J, 1999，13:9)。
VEGF 受体(VEGFR)目前已知有 3 种VEGFR-1/Flt_l、VEGFR-2 (Flk-1/KDR)和 VEGFR-3/Flt-4。其中VEGFR-I和VEGFR-2特异地在血管内皮细胞上有表达，与血管生成密切相关。VEGFR属于酪氨酸激酶受体家族，是ー类具有胞质区域的跨膜蛋白，其表达受VEGF 的诱导。与正常人体组织的低水平表达相比，在绝大多数恶性肿瘤中均呈现VEGF及其受体 (VEGFR)的高表达，而且VEGFR不仅表达于血管内皮细胞，还表达于肿瘤细胞，因而认为除旁分泌以外，还存在自分泌途径，即作为血管内皮细胞特异性有丝分裂原，由恶性肿瘤细胞分泌产生VEGF作用于相邻基质血管内皮细胞VEGF受体，促进血管内皮细胞分裂、増殖，诱导肿瘤血管新生，同时增加血管通透性促进肿瘤生长转移，并直接作用于肿瘤细胞，刺激肿瘤细胞生长、。(參见李容，国外医学 生理、病理科学与临床分册，2002，22:475及其引用文献)
PKs的突变、信号蛋白的串扰是造成肿瘤的病理原因，同样也会导致其它疾病的发生。在ー些免疫缺陷症中，可以观察到非受体酪氨酸的突变性失活，例如JAK3的失活引起严重的联合免疫缺陷(Leonard WJ, Nat Rev Immunol, 2001, 1:200 ；Leonard WJ, Int J Hematol, 2001，73:271)。fcuton 蛋白酪氨酸激酶(BTK or BPK、ATK)属于 Src 家族， 是B细胞发育成熟所必须的一种酪氨酸激酶，而Btk基因突变会导致先天性无免疫球蛋白血症(Cheng G, et al, Proc Natl Acad Sci USA, 1994,91:8152 ；Maas A, et al, J Immunol, 1999，162:6526)。PTK在中枢神经系统中也具有重要的生理作用，其失常也会导致相应疾病的发生，例如在AD中神经元斑与神经调节蛋白-I (neuregulin-1)和ErbB4 的免疫反应性相关(Ferguson SS, Trends Neurosci, 2003, 26:119 ；Chaudhury AR, et al, J Neuropathol Exp Neurol, 2003，62:42)。膜岛素样生长因子(IGFs)及其调节蛋白是由心血管系统分泌而来，这些因子调节异常会导致冠状动脉粥样硬化和再狭窄的发生发展，而IGFs的作用是由特异性膜受体所介导，其中IGF受体I型具有酪氨酸激酶活性，出现于动脉粥样硬化损伤处的平滑肌细胞，炎性细胞及动脉内皮细胞(Bayes-genis A, et al, Circ Res, 2000, 86:125 ；Bayes-genis A, et al, Artherio Thromb and Vascu Biol, 2001, 21:335 ；Che WY, et al, Circ Res, 2002，90:1222)。血管内皮生长因子及其受体在类风湿关节炎的多种细胞内表达，并且是类风湿性关节炎病理性血管新生过程中的关键因子(De Bandt M, et al, J Immunol, 2003，1712:4853)。Jak2 是胞浆非受体酪氨酸激酶，而JAK2基因突变至少引起三种疾病(Spivak JL, Blood, 2002, 100:4272 ；Thiele J, et al，Acta Haematol, 2004, 111:155)——真性红细胞增多症(PV)、特发性骨髓纤维化 (頂F)、原发性血小板增多症(ET)以及ー些其它不典型骨髓增殖性疾病(MPD)。成纤维细胞生长因子受体跨区域突变会导致最常见遗传性侏儒症——骨软骨发育不良(Shiang R, et al,Cell, 1994，78:335)。
此外，许多疾病与缺乏PTK信号相关，例如非胰岛素依赖性糖尿病和外周神经疾病，而通过增强相应信号的传递可以有效地改善症状(Hunter T，Cell, 2000，100:111)。针对其它ー些与血管发生相关的疾病，例如某些心血管疾病，刺激血管生成比抑制更为有效。
随着分子生物学的研究深入，在分子水平上针对细胞信号转导，调节生长因子的功能和调控致癌基因是抑制细胞増殖和治疗肿瘤的有效途径。该途径可以减弱非正常信号通道的效应，阻止肿瘤的生长，同时也可促使肿瘤细胞死亡。迄今发现有一半原癌基因在蛋白编码上都具有PTK结构，它们通过磷酸化和去磷酸化參与细胞信号转导，同时在肿瘤发生过程中，变异或过度表达的PTK可以将正常细胞转变为癌细胞，同时促进肿瘤细胞的生长和有丝分裂。
同吋，恶性肿瘤的生长和转移都必须通过周围新生血管以持续提供充足的营养。 肿瘤生成血管的过程大致可以分为血管前期和血管期两个阶段，两阶段的转化称为血管生成开关(angiogenic switch)。肿瘤细胞转为生成血管增生表型在瘤恶性化过程中起着关键作用当周围没有血管生成时，肿瘤细胞无法得到足够的养分同时也无法排出代谢物，主要依靠弥散在细胞周围的氧和营养物质生存，肿瘤只能生长至直径l-2mm;但一旦转变为血管增生表型时，无血管的肿瘤可以利用自身血液中的营养而快速生长，同时这些恶性细胞可引起其它细胞的表型改变，如内皮细胞等，进而促使新血管形成。血管生成因子调控血管生成开关，引起内皮细胞的迁移、増殖和形态改变，从而产生肿瘤血管，而且目前所有已知的血管生成因子主要都是PTKs的配体，如VEGF、bFGF、PD-ECGF等(Bergers G，et al, Nat Rev Cancer, 2003, 3:401)。因此使用酪氨酸激酶抑制剂作为抗血管生成物质，阻止肿瘤血管生成也是控制恶性肿瘤生长的有效途径。由于酪氨酸激酶在细胞的致癌性转化过程中具有重要的作用，并与肿瘤的产生和发展有着直接或间接联系，因此将酪氨酸激酶抑制剂应用于肿瘤的治疗尤为合适。
丝氨酸-苏氨酸激酶(STKs)是一大类特异性催化蛋白丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化的激酶家族。与非受体PTKs —祥，STKs在细胞内占据主导地位，尽管仅具有几种STK型受体激酶。STKs是最常见的细胞溶胶激酶，即激酶在细胞质部分而不是在细胞质的细胞器和细胞骨架内发挥它们的功能，进而影响细胞的内部生物化学，经常作为对PTK事件的下行反应。同时STK可參与发信号过程，后者引发DNA合成和随后引起细胞増殖的有丝分裂。 此外STKs已涉及多种类型的癌症，如乳腺癌(Cance et al, Int. J. Cancer, 1993, 55, 571)坐寸o
总之，PTKs和STKs全部都明显与宿主的病理状况包括癌症有夫。与PKs有关的其它病理状况还包括(但不局限干)牛皮癣、肝硬化、糖尿病、血管发生、再狭窄、眼科疾病、 类风湿关节炎和其它的炎症疾病、免疫疾病、心血管疾病如动脉硬化和多种肾病。
目前，已试图鉴定作为PK抑制剂的2-ニ氢吲哚酮类小分子化合物，例如靛玉红类化合物(PCT W02001037819、PCT W02002092079)、3_亚甲基吡咯-2-ニ氢吲哚酮类化合物(US6642251、PCT W02001060814、PCT W02003035009、PCT W02005053686)和 3-吡咯并环戊亚基-2- ニ氢吲哚酮类化合物(PCT W02005016875)和其它2- ニ氢吲哚酮类化合物(PCT WO 2000012084)等全部被描述为用于治疗癌症的STK和/或PTK抑制剂。发明内容
本发明涉及新的2-ニ氢吲哚酮类衍生物，它们表现出对蛋白激酶的活性具有调节作用，同时对肿瘤细胞的増殖具有抑制能力。此外，本发明涉及公开化合物的制备方法及其中间体。
在此可互換使用的术语“2- ニ氢吲哚酮”、“2-羟基吲哚”和“2-氧代吲哚”指的是具有以下化学结构的分子。
权利要求
1.化合物或其药学上可接受的盐，选自 N-(2-二乙胺基乙基)-2-甲基-7-氧代-4，5,6, 7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-(2-羟基乙基)-2-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-(2-二甲胺基乙基)-2-甲基-7-氧代-4，5,6, 7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-(3-二甲胺基丙基)-2-甲基-7-氧代-4，5,6, 7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N- [2-(吗啉-4-基)-乙基]-2-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N- [2-(哌啶-I-基)-乙基]-2-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-[2-(吡咯烷-I-基)_乙基]-2-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N- [3-(吗啉-4-基)-丙基]-2-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-(3- 二乙胺基丙基)-2-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-[3-(吡咯烷-I-基)-丙基]-2-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-[3-(4-甲基-哌嗪-I-基)_丙基]-2-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N- [3- ( 二乙胺基)-2-羟基丙基]-2-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-[3- ( 二甲胺基)-2-羟基丙基]-2-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N- [3-(吗啉-4-基)-2-羟基丙基]-2-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N- [3-(吡咯烷-I-基)-2-羟基丙基]-2-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N- [3-(哌啶-I-基)-2-羟基丙基]-2-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N- [3- (4-甲基-哌嗪-I-基)-2-羟基丙基]-2-甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-[3-(N-甲基环己基胺基)-2-羟基丙基]-2-甲基-7-氧代-4，5,6, 7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； 2-甲基-7- [1，2- 二氢-2-氧代-3H-吲哚-(Z) -3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酸； 2-甲基-7- [ 1，2- 二氢-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-(Z) -3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酸； 2-甲基-7- [ 1，2- 二氢-5-氯-2-氧代-3H-吲哚-(Z) -3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酸； 2-甲基-7-[l，2-二氢-5-甲基-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5,6, 7-四氢-IH-吲哚-3-羧酸； 2-甲基 _7-[1，2-二氢-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-(Z) -3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酸乙酯；N-(2- 二乙胺基乙基)-2-甲基-7-[1，2- 二氢-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-(2- 二乙胺基乙基)-2-甲基-7-[1，2- 二氢-5-氯-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N- (2- 二乙胺基乙基)-2-甲基-7- [ I，2- 二氢-5-甲基-2-氧代-3H- 口引哚-(Z) -3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-(2- 二乙胺基乙基)-2-甲基-7-[1，2- 二氢-2-氧代-3H-吲哚-(Z)_3_亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-(2- 二甲胺基乙基)-2-甲基-7-[1，2- 二氢-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-(3- 二甲胺基丙基)-2-甲基-7-[1，2- 二氢-5-氯-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-(2-羟基乙基)-2-甲基-7-[1，2- 二氢-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-(2-羟基乙基)-2-甲基-7-[1，2- 二氢-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； 2-甲基-3-(吗啉-4-羰基)-7- [ 1，2- 二氢-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-(Z) -3-亚基]-4，5,6, 7-四氢-IH-吲哚； 2-甲基-3-(吗啉-4-羰基)-7- [ 1，2- 二氢-5-氯-2-氧代-3H-吲哚-(Z) -3-亚基]-4，5,6, 7-四氢-IH-吲哚； 2-甲基-3-(吗啉-4-羰基)-7-[1，2- 二氢-2-氧代-3H-吲哚_(Z)_3-亚基]-4，5,6, 7-四氢-IH-吲哚； 2-甲基-3-(4-甲基-哌嗪-I-羰基)-7-[1，2- 二氢-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5,6, 7-四氢-IH-吲哚； 2-甲基-3-(4-甲基-哌嗪-I-羰基)-7-[1，2- 二氢-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5,6, 7-四氢-IH-吲哚； N，N- 二甲基-2-甲基-7- [1，2- 二氢-2-氧代-3H-吲哚-(Z) -3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-[2-(吗啉-4-基)-乙基]-2_甲基-7-[1，2- 二氢-5-甲基-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-[3-(吗啉-4-基)-丙基]-2_甲基-7-[1，2- 二氢-5-甲基-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-[2-(吗啉-4-基)-乙基]-2-甲基-7-[l，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-[2-(吗啉-4-基)-乙基]-2_甲基-7-[1，2- 二氢-5-氯-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-[2-(吗啉-4-基)-乙基]-2_甲基-7-[1，2- 二氢-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-[3-(吗啉-4-基)-丙基]-2_甲基-7-[1，2- 二氢-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5,6, 7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-[3-(吗啉-4-基)-丙基]-2_甲基-7-[1，2- 二氢-5-溴-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-[2-(吗啉-4-基)_乙基]-2_甲基-7-[1，2- 二氢-7-氟-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N- [2-(吡咯烷-I-基)-乙基]-2-甲基-7- [1，2- 二氢-2-氧代-3H-吲哚-(Z) -3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-[2-(哌啶-I-基)_乙基]-2-甲基-7-[1，2- 二氢-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-[2-(哌啶-I-基)_乙基]-2_甲基-7-[1，2- 二氢-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-[2-(吡咯烷-I-基)_乙基]-2_甲基-7-[1，2- 二氢-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-[3-(吡咯烷-I-基)_丙基]-2_甲基-7-[1，2- 二氢-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-[3-(4-甲基-哌嗪-I-基)-丙基]-2-甲基-7-[1，2- 二氢-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-[3-(吡咯烷-I-基)_丙基]-2_甲基-7-[1，2- 二氢-5-溴-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-[2-(哌啶-I-基)_乙基]-2_甲基-7-[1，2- 二氢-6-氯-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-[3-(吡咯烷-I-基)_丙基]-2_甲基-7-[1，2- 二氢-4-氟-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-[3-(吡咯烷-I-基)_丙基]-2_甲基-7-[1，2- 二氢-7-氟-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-(2- 二乙胺基乙基)-2-甲基-7-[1，2- 二氢-5，7- 二甲基-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N- (2- 二乙胺基乙基)-2-甲基-7- [N-异丙基-2-氧代吲哚-5-磺酰胺-(Z) -3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-(2- 二乙胺基乙基)-2-甲基-7-[1，2- 二氢-5-溴-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N- (2- 二乙胺基乙基)-2-甲基-7- [ I，2- 二氢-5-硝基-2-氧代-3H- 口引哚-(Z) -3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-(3- 二甲胺基丙基)-2-甲基-7-[1，2- 二氢-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-(2- 二乙胺基乙基)-2-甲基-7-[1，2- 二氢-5-羧酸甲酯-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-(2- 二乙胺基乙基)-2-甲基-7-[1，2- 二氢-7-氟-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺；N- (2- 二乙胺基乙基)-2-甲基-7- [N- (4-氟苯基)-5-磺酰胺-2-氧代吲哚_ (Z) -3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N- (2- 二乙胺基乙基)-2-甲基-7-[5-(哌啶-I-磺酰基)-I, 2- 二氢-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-(3- 二乙胺基丙基)-2-甲基-7-[1，2- 二氢-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N- (2- 二乙胺基乙基)-2-甲基-7- [1，2- 二氢-5-羧酸-2-氧代-3H-吲哚-(Z) -3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-(2- 二乙胺基乙基)-2-甲基-7-[1，2- 二氢-5-(N-乙酰氨基)_2_氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-(2- 二乙胺基乙基)-2-甲基-7-[1，2- 二氢-6-氯-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N- (3- 二乙胺基丙基)-2-甲基-7-[1，2- 二氢-6-氯-2-氧代-3H-吲哚-(Z) -3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N- (3- 二乙胺基丙基)-2-甲基-7- [1，2- 二氢-5-溴-2-氧代-3H-吲哚-(Z) -3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-(2- 二乙胺基乙基)-2-甲基-7-[1，2- 二氢-4-氟-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N- (2- 二乙胺基乙基)-2-甲基-7- [5-(吡咯烷-I-羰基)-1，2- 二氢-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N- (2- 二乙胺基乙基)-2-甲基-7- [N- (4-氟苯基)-5-羧酰胺-1，2- 二氢-2-氧代-3H-吲哚-(Z) -3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-(3- 二乙胺基丙基)-2-甲基-7-[1，2- 二氢-7-氟-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N- (2- 二乙胺基乙基)-2-甲基-7- [ I，2- 二氢-5-甲氧基-2-氧代-3H- 口引哚-(Z) -3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N- (2- 二乙胺基乙基)-2-甲基-7- [ 1，2- 二氢-5-三氟甲氧基-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N- (2- 二乙胺基乙基)-2-甲基-7- [N-甲基-5-磺酰胺-2-氧代吲哚-(Z) -3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N- [2- (2-吡啶基)-乙基]-2-甲基-7- [1，2- 二氢-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-(Z) -3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-[2-( 二甲胺基)乙基]_N，2- 二甲基-7-[1，2- 二氢-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-[2-( 二甲胺基)乙基]_N，2- 二甲基-7-[1，2- 二氢-6-氯-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-苄基-N，2- 二甲基-7-[1，2- 二氢-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； 2-甲基-3-[⑶-2-(吡咯烷-I-甲基)-吡咯烷-I-羰基]-7- [1，2- 二氢-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚； 2-甲基-3-[4-(2-羟乙基)_哌嗪-I-羰基]_7-[1，2- 二氢-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5,6, 7-四氢-IH-吲哚； 2-甲基-3-(1，4’ -二哌啶-I’ -羰基)-7-[1，2_ 二氢-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5,6, 7-四氢-IH-吲哚； N- [3- (二乙胺基)-2-羟基丙基]-2-甲基-7- [I，2- 二氢-2-氧代-3H-吲哚-(Z) -3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-[3-( 二乙胺基)-2-羟基丙基]-2-甲基_7-[1，2- 二氢-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-[3-( 二乙胺基)-2-羟基丙基]-2-甲基-7-[1，2- 二氢-5-氯-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5,6, 7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-[3-( 二甲胺基)-2-羟基丙基]-2-甲基_7-[1，2- 二氢-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-[3-(吗啉-4-基)-2-羟基丙基]-2_甲基-7-[1，2- 二氢-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5,6, 7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-[3-(吗啉-4-基)-2-羟基丙基]-2-甲基-7-[1，2- 二氢-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-[3-(吗啉-4-基)-2-羟基丙基]-2_甲基-7-[1，2- 二氢-5-氯-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-[3-(吡咯烷-I-基)-2-羟基丙基]-2-甲基-7-[1，2- 二氢-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5,6, 7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N- [3-(吡咯烷-I-基)-2-羟基丙基]-2-甲基-7- [1，2- 二氢-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N- [3-(吡咯烷-I-基)-2-羟基丙基]-2-甲基-7- [1，2- 二氢-5-氯-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-[3-(哌啶-I-基)-2-羟基丙基]-2_甲基-7-[1，2- 二氢-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-[3-(哌啶-I-基)-2-羟基丙基]-2-甲基-7-[1，2- 二氢-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-[3-(哌啶-I-基)-2-羟基丙基]-2-甲基-7-[1，2- 二氢-5-氯-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-[3- (4-甲基-哌嗪-I-基)-2-羟基丙基]-2-甲基-7-[1，2- 二氢-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-[3-(4-甲基-哌嗪-I-基)-2-羟基丙基]-2-甲基-7-[1，2- 二氢-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-(Z) -3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-[3-(4-甲基-哌嗪-I-基)-2-羟基丙基]-2-甲基-7-[1，2- 二氢-5-氯-2-氧代-3H-吲哚-(Z) -3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-[3-(N-甲基环己基胺基)-2-羟基丙基]-2-甲基-7-[1，2-二氢-5-甲基_2_氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺；N-[3-( 二乙胺基)-2-羟基丙基]-2-甲基_7-[1，2- 二氢-5-溴-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-[3-(吗啉-4-基)-2-羟基丙基]-2_甲基-7-[1，2- 二氢-6-氯-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-[3-(N-甲基环己基胺基)-2-羟基丙基]-2-甲基-7-[l，2-二氢-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-(Z) -3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-[3-(吗啉-4-基)-2-羟基丙基]-2-甲基-7-[1，2- 二氢-5-溴-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺。
2.化合物或其药学上可接受的盐，选自 N-(2- 二乙胺基乙基)-2-甲基-7-[1，2- 二氢-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-(2- 二甲胺基乙基)-2-甲基-7-[1，2- 二氢-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-[2-(吗啉-4-基)-乙基]-2_甲基-7-[1，2- 二氢-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-[3-(吗啉-4-基)-丙基]-2_甲基-7-[1，2- 二氢-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5,6, 7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-[2-(哌啶-I-基)_乙基]-2_甲基-7-[1，2- 二氢-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-[2-(吡咯烷-I-基)_乙基]-2_甲基-7-[1，2- 二氢-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-[3-(吡咯烷-I-基)-丙基]-2_甲基-7-[1，2- 二氢-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-(3- 二甲胺基丙基)-2-甲基-7-[1，2- 二氢-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-[3-( 二乙胺基)-2-羟基丙基]-2-甲基_7-[1，2- 二氢-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5,6, 7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-[3-( 二甲胺基)-2-羟基丙基]-2-甲基-7-[1，2- 二氢-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-[3-(吗啉-4-基)-2-羟基丙基]-2-甲基-7-[1，2- 二氢-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N- [3-(吡咯烷-I-基)-2-羟基丙基]-2-甲基-7- [1，2- 二氢-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-[3-(哌啶-I-基)-2-羟基丙基]-2-甲基_7-[1，2- 二氢-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-[3-(4-甲基-哌嗪-I -基)-2-羟基丙基]-2-甲基-7-[1，2- 二氢-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺。
3.化合物或其药学上可接受的盐，选自 N-(2- 二乙胺基乙基)-2-甲基-7-[1，2- 二氢-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-(3- 二甲胺基丙基)-2-甲基-7-[1，2- 二氢-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺； N-[3-(吗啉-4-基)-2-羟基丙基]-2-甲基-7-[1，2- 二氢-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-(Z)-3-亚基]-4，5，6，7-四氢-IH-吲哚-3-羧酰胺。
4.药物组合物，包括权利要求1、2或3中任一项所述的化合物或盐以及药学上可接受的载体或赋形剂。
5.权利要求1、2或3中任一项中所述的化合物或盐在制备用于治疗有机体中蛋白激酶相关疾病的药物中的用途。
6.根据权利要求2所述的用途，其中所述蛋白激酶相关疾病选自受体酪氨酸激酶相关的疾病、非受体酪氨酸激酶相关的疾病或丝氨酸-苏氨酸激酶相关的疾病。
7.根据权利要求2所述的用途，其中所述蛋白激酶相关疾病选自血管内皮生长因子受体相关的疾病、表皮生长因子受体相关的疾病、血小板衍生生长因子受体相关的疾病、胰岛素样生长因子受体相关的疾病或胎肝激酶相关的疾病。
8.根据权利要求2所述的用途，其中所述蛋白激酶相关疾病选自鳞状细胞癌、星形细胞癌、卡波济氏肉瘤、成胶质细胞癌、肺癌、膀胱癌、头和颈癌、黑素瘤、卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、神经胶质瘤、结肠直肠癌、肝癌、肾癌、泌尿生殖道癌、胰腺癌或胃肠癌。
9.根据权利要求2所述的用途，其中所述蛋白激酶相关疾病选自糖尿病、过度增殖性疾病、血管发生、炎性疾病、免疫性疾病或心血管疾病。
10.根据权利要求2所述的用途，其中所述有机体为哺乳动物或人。
全文摘要
本发明涉及3-吡咯并环己亚基-2-二氢吲哚酮衍生物及其用途。生物学实验表明，此类化合物或其药学上可接受的盐对蛋白激酶活性具有调节作用，可以抑制多种酪氨酸激酶的活性，同时对多种肿瘤细胞的增殖具有抑制作用。
文档编号A61P3/10GK102702068SQ201210162848
公开日2012年10月3日 申请日期2007年12月3日 优先权日2007年12月3日
发明者丁磊, 卢是玥, 唐锋, 杨洁, 殷晓进, 沈晗, 金秋 申请人:江苏先声药物研究有限公司