专利名称：注射用盐酸氨溴索冻干粉组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，尤其涉及一种注射用盐酸氨溴索冻干粉组合物及其制备方法。
背景技术：
慢性阻塞性肺病(chronicobstructive pulmonary diseases, C0PD)是一种具有气流受限特征的可以预防和治疗的疾病，气流受限不完全可逆、呈进行性发展。coro主要累及肺脏，但也可引起全身(或称肺外)的不良效应。coro是呼吸道常见病，随着年龄增加，老年人的气道纤毛清除功能减退，肺抗氧化作用减退，老年人容易患C0PD。烟草烟雾等慢性刺激物作用于肺部，使肺部出现异常炎症反应。coro可累及气 道、肺实质和肺血管，表现为出现以中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞浸润为主的慢性炎症反应。这些细胞释放炎症介质与气道和肺实质的结构细胞相互作用，进而促使T淋巴细胞(尤其是⑶+8)和中性粒细胞及嗜酸性粒细胞在肺组织聚集，释放白三烯B4 (LTB4)、白介素8 (IL-8)、肿瘤坏死因子a (TNF-a )等多种介质，引起肺结构的破坏。氧化、抗氧化失衡和蛋白酶、抗蛋白酶失衡以及自主神经系统功能紊乱，胆碱能神经张力增高等进一步加重COPD肺部炎症和气流受限。遗传易患性在发病中起一定作用。coro累及中央气道、外周气道、肺实质和肺血管。中央气道(气管、支气管以及内径大于2-4mm的细支气管)表层上皮炎症细胞浸润，粘液分泌腺增大和杯状细胞增多使粘液分泌增加。在外周气道(内径小于2mm的小支气管和细支气管)内，慢性炎症导致气道壁损伤和修复过程反复发生。修复过程中发生气道壁结构重构，胶原含量增加及瘢痕组织形成，这些改变造成气道狭窄，引起固定性气道阻塞。COPD肺实质受累表现为小叶中央型肺气肿，累及呼吸性细支气管，出现管腔扩张和破坏。病情较轻时病变部位常发生于肺的上部区域，当病情进展后，可累及全肺，伴有肺毛细血管床的破坏。coro肺血管的改变以血管壁的增厚为特征，早期即可出现。表现为内膜增厚，平滑肌增生和血管壁炎症细胞浸润。晚期继发肺心病时，可出现多发性肺细小动脉原位血栓形成。COPD急性加重期易合并深静脉血栓形成及肺血栓栓塞症。
发明内容
本发明的目的在于提供一种注射用盐酸氨溴索冻干粉组合物及其制备方法，该组合物在体内有协同作用，可用于治疗慢性阻塞性肺病，疗效迅速。本发明的具体技术方案为一种注射用盐酸氨溴索冻干粉组合物，其特征在于，该组合物的主药为质量百分比，0. 1% 99. 9%的盐酸氨溴索和99. 9% 0. 1%的东莨菪碱。一种以权利要求I所述组合物的主药制备注射用冻干粉针的方法，其特征在于，具体操作步骤为
(I)将质量百分比为0. 1% 99. 9%的盐酸氨溴索、99. 9% 0. 1%的东莨菪碱，和主药5 10倍的甘露醇加到注射用水中；(2)搅拌溶解后加入NaOH溶液调节pH值5. 0 ;(3)加入总体积0. 1%的活性炭搅拌30分钟；(4)滤除活性炭，药液再经0. 45 m和0. 22 y m微孔滤膜过滤；(5)罐装，送入冷冻干燥机中；(6)降温至-40V，保温2小时后，缓慢升温至-5°C 0°C升华干燥，再升温至35°C后，保温3小时；(7)冷冻干燥结束，出箱，即得注射用盐酸氨溴索冻干粉组合物。 盐酸氨溴索主要作用于呼吸道分泌细胞，调节粘液性及浆液性物质的分泌，使浆液分泌增加，还能够裂解痰液中的酸性糖蛋白的多糖纤维，抑制粘液腺和杯状细胞中酸性蛋白合成，降低痰液的粘稠度，使痰液变得稀薄，易于排出；同时该药也可增加呼吸道纤毛的运动频率和强度，促进痰液排出，增加呼吸道自净作用。而且盐酸氨溴索具有明显的抗氧化作用，在反应性的自由氧基团的肺部疾病发病中都起到重要的作用。它可以清除氧化物H-,Hocl减弱支气管粘膜损害的高反应性，刺激细胞PS的分泌。此外，氨溴索还能激活细胞内的谷胱甘肽系统，促进细胞内的谷胱甘肽(GSH)的合成，从而对抗氧自由基的破坏作用。东莨菪碱可对抗受损细胞产生的氧自由基，具有抗氧化和清除过氧化物的作用。在长时间接触邻苯三酚的成年大鼠心肌的研究中发现，东莨菪碱能有效抑制超氧化物的生成和邻苯三酚所引起的大鼠心肌功能损伤，对氧自由基引起的心脏功能失调有一定效果。东莨菪碱可显著降低缺血再灌注的兔肾经脉血中LPO含量，减少自由基引发的脂质过氧化反应，对兔肾缺血再灌注损伤具有保护作用；可防止外源性H202损伤大鼠红细胞膜蛋白疏基；对次黄嘌呤-黄嘌呤氧化酶体系中产生的超氧阴离子自由基有显著的剂量依赖性清除作用，清除效果略低于超氧化物歧化酶(S0D)。东莨菪碱不仅抑制内毒素脂多糖(LPS)诱导的内皮细胞表达纤溶酶原激活物抑制剂I (Pal-I)蛋白和mRNA表达，而且抑制其基础水平的Pal-I表达，从而发挥抗血栓形成作用。东莨菪碱可能通过NF-K B途径抑制LPS所致的内皮细胞Pal-I表达增强。东莨菪碱能抑制血栓素B2的合成，防止血小板聚集和释放，防止微血栓形成，抑制抗原抗体复合物沉积。东莨菪碱具有平滑肌松弛、解除血管痉挛、改善微循环的作用，可抑制腺体分泌。东莨菪碱可作用于气道黏膜及平滑肌上的胆碱能受体，有效地抑制气道的胆碱能神经功能，降低迷走神经张力，促使支气管、毛细支气管扩张和气道分泌物减少，从而使喘息减轻，哮鸣音减少，临床症状好转，促进疾病的恢复。此外，东莨菪碱还有镇静大脑皮层的作用，更有降低机体耗氧量，解除小动脉痉挛，改善脑组织缺氧状态，阻断多器官功能损伤等良效。本发明用冻干工艺生产注射用盐酸氨溴索冻干粉组合物有以下优点1)液体加工方便，简化了无菌作业过程；2)提高了制剂的稳定性；3)无需经过热处理就能去除产品中的水分；4)增强了制剂的复水(溶解)性。该组合物可1)降低痰液的粘稠度，使痰液变得稀薄，促进痰液排出，增加呼吸道自净作用；2)增加人体抗氧化作用，有利于coro患者增强自身免疫力；3)可兴奋呼吸中枢，解除支气管与血管平滑肌痉挛，降低心脏前后负荷，有利于心功能的恢复，同时也能解除心、脑、肺、肾等组织微小动脉痉挛，改善微循环和组织细胞的缺氧状态，改善气道上皮表面清除功能，从而预防和治疗COPD。
具体实施例方式为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。实施例一、注射用盐酸氨溴索东莨菪碱冻干粉针的制备，以1000支计I.处方
盐酸氨溴索15g
东莨菪碱().02g
甘露醇
注射用水2000ml2.制备工艺将处方量的的盐酸氨溴索、东莨菪碱和甘露醇加到注射用水中，搅拌溶解后加入NaOH溶液调节pH值5. 0，加入0. 1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0. 45 y m和0. 22 u m微孔滤膜过滤，罐装，送入冷冻干燥机中，降温至_40°C，保温2小时后，缓慢升温至-5°C 0°C升华干燥，再升温至35°C后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。实施例二、注射用盐酸氨溴索东莨菪碱冻干粉针的制备，以1000支计I.处方
盐酸氨溴索Hg
东莨菪碱0. Olg
甘露醇IOOg
注射用水2000ml2.制备工艺将处方量的的盐酸氨溴索、东莨菪碱和甘露醇加到注射用水中，搅拌溶解后加入NaOH溶液调节pH值5. 0，加入0. 1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0. 45 y m和0. 22 u m微孔滤膜过滤，罐装，送入冷冻干燥机中，降温至_40°C，保温2小时后，缓慢升温至-5°C 0°C升华干燥，再升温至35°C后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。实施例三、注射用盐酸氨溴索东莨菪碱冻干粉针的制备，以1000支计I.处方盐酸氨溴索30g
东莨菪碱0. 02g
甘露醇210g
注射用水2000ml2.制备工艺将处方量的的盐酸氨溴索、东莨菪碱和甘露醇加到注射用水中，搅拌溶解后加入NaOH溶液调节pH值5. 0，加入0. 1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0. 45 y m和0. 22 u m微孔滤膜过滤，罐装，送入冷冻干燥机中，降温至_40°C，保温2小时后，缓慢升温至-5°C 0°C升华干燥，再升温至35°C后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。 实施例四、注射用盐酸氨溴索东莨菪碱冻干粉针的制备，以1000支计I.处方
盐酸氨溴索<30g
东莨菪碱(U)Ig
甘露醇2 I Og
注射用水2000m I2.制备工艺将处方量的的盐酸氨溴索、东莨菪碱和甘露醇加到注射用水中，搅拌溶解后加入NaOH溶液调节pH值5. 0，加入0. 1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0. 45 y m和0. 22 u m微孔滤膜过滤，罐装，送入冷冻干燥机中，降温至_40°C，保温2小时后，缓慢升温至-5°C 0°C升华干燥，再升温至35°C后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。临床研究资料I、研究对象为2010年3月至2012年5月安徽医科大学第一附属医院呼吸内科收治确诊的143例慢性阻塞性肺病患者，全部病例均符合慢性阻塞性肺病的诊断标准，并排除先天性心脏病、结核感染、支气管异物及中度以上贫血，严重佝偻病。随机分为五组治疗组一、30例，男21例，女9例;治疗组二、30例，男17例，女13例;治疗组三、30例，男20例，女10例;治疗组四、30例，男16例，女14例；对照组23例，男13例，女10例。平均年龄为63岁，其中最大年龄为79岁，最小年龄为46岁。根据吸烟等发病危险因素、临床症状、体征及肺功能检查等综合分析确定。吸入支气管舒张药后FEV1/FVC〈70%可确定为不完全可逆性气流受限，诊断为C0PD。少数患者并无咳嗽、咳痰、明显气促等症状，入院X线胸片示肺纹理增多、紊乱，程度不等的梗阻性肺气肿，少数有肺段或肺叶不张，部分肺部有点片状阴影。有通气性呼吸障碍，出现呼吸肌疲劳、低氧血症和(或)高碳酸血症，病程表现为慢性呼吸不全或衰竭，间有急性加重。在肺功能检查时发现FEV1/FVC〈70%，排出其他疾病后，诊断为coro。2、对稳定期的COPD进行给药治疗，两组均给予相同的治疗，包括抗感染(病毒唑、炎琥宁、干扰素，合并细菌感染者加抗生素)，鼻导管或面罩吸氧、镇静、利尿及平喘药喷喉，纠正水、电解质及酸碱失调等。治疗组在以上综合治疗基础上加用盐酸氨溴索和东莨菪碱组合物治疗。具体方法静脉滴注实施例一、二、三、四所生产的制剂，治疗组一静脉滴注实施例一所生产制剂，治疗组二静脉滴注实施例二所生产制剂，治疗组三静脉滴注实施例三所生产制剂，治疗组四静脉滴注实施例四所生产制剂，每天一次，直到出院。3、疗效判定治愈治疗7d内咳嗽喘憋、气促、呼吸困难、等体征消失，呼吸肌疲劳、低氧血症和(或)高碳酸血症等并发症小时，R〈 40次/分，HR< 120次/min，FEVI/FVC> 70% ;好转治疗7d内咳嗽喘憋减少，气促、呼吸困难缓解；无效治疗7d以上症状及体征均无好转。表I两组疗效比较(例，%)
权利要求
1.一种注射用盐酸氨溴索冻干粉组合物，其特征在于，该组合物的主药为质量百分比，0. 1% 99. 9%的盐酸氨溴索和99. 9% 0. 1%的东莨菪碱。
2.一种以权利要求I所述组合物的主药制备注射用冻干粉针的方法，其特征在于，具体操作步骤为 (1)将质量百分比为0.1% 99. 9%的盐酸氨溴索、99. 9% 0. 1%的东莨菪碱，和主药5 10倍的甘露醇加到注射用水中； (2)搅拌溶解后加入NaOH溶液调节pH值5.0 ; (3)加入总体积0.1%的活性炭搅拌30分钟； (4)滤除活性炭，药液再经0.45 y m和0. 22 y m微孔滤膜过滤； (5)罐装，送入冷冻干燥机中； (6)降温至-40°C，保温2小时后，缓慢升温至-5V 0°C升华干燥，再升温至35°C后，保温3小时； (7)冷冻干燥结束，出箱，即得注射用盐酸氨溴索冻干粉组合物。
全文摘要
一种注射用盐酸氨溴索冻干粉组合物及其制备方法，涉及医药领域，该组合物的主药为盐酸氨溴索和东莨菪碱，制备该冻干粉组合物的具体步骤为将质量百分比为0.1%～99.9%的盐酸氨溴索、99.9%～0.1%的东莨菪碱，和主药5～10倍的甘露醇加到注射用水中；搅拌溶解后加入NaOH溶液调节pH值5.0；加入总体积0.1%的活性炭搅拌30分钟；滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤；罐装，送入冷冻干燥机中；降温至-40℃，保温2小时后，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时；冷冻干燥结束，出箱，即得注射用盐酸氨溴索冻干粉组合物。本发明的优点液体加工方便，简化了无菌作业过程；提高了制剂的稳定性；无需经过热处理就能去除产品中的水分；增强了制剂的复水(溶解)性。
文档编号A61K31/137GK102670608SQ20121016929
公开日2012年9月19日 申请日期2012年5月28日 优先权日2012年5月28日
发明者汪六一, 汪金灿 申请人:海南卫康制药(潜山)有限公司