专利名称：一种用于治疗哮喘的孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种白三烯受体拮抗剂药物组合物，更具体的说涉及一种用于治疗哮喘的孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂及其应用。
背景技术：
白三烯(CysLTs)是花生四烯酸的5_脂氧化酶(5_L0)通路的代谢产物，由嗜酸性粒细胞、肥大细胞等炎症细胞产生；引起气管痉孪的能力比组胺强100 I 000倍，具有增强黏液分泌和微血管通透性的作用。研究表明卵白蛋白(Ovalbumin，OVA)致敏的5_L0基因敲除小鼠对茶碱的敏感性比野生型对照组明显降低，气道嗜酸性粒细胞聚集反应减弱团，白三烯可能通过半胱氨酰白三烯I受体(CysLTl R)进而影响炎症细胞因子的表达參与嗜酸性粒细胞成熟、活化及聚集。临床证明白三烯受体拮抗剂孟鲁斯特钠(montelukast, MK,又名孟鲁司特钠)改善哮喘症状。但普通剂量的MK功效主要是解除气管痉孪。目前临床控制气道炎症仍以类固醇药物为主。本品可减轻哮喘症状、改善肺功能、减少哮喘的恶化。轻症哮喘患者科単独使用该类药物，但其作用不如吸入激素，中重度哮喘患者可将此类药物作为联合治疗中的ー种药物。本品可减少中至重度哮喘患者每天吸入激素的剂量，并可提高吸入激素治疗的临床疗效，联用本品与吸入激素的疗效比联用吸入长效β2-受体激动剂与吸入激素的疗效稍差。中国专利(201110255919. I)公开了ー种含孟鲁司特和他汀类药物的药物组合物，
通过药物组合降低了孟鲁司特得用量，同时具有一定的抗炎作用。
发明内容
研究发现，孟鲁斯特钠是ー个特异性强的白三烯(LTD4)受体拮抗剂，它阻断半膀胱氨酰白三烯与受体之间的相互作用，从而阻断器官对白三烯的反应，达到控制哮喘的目的。生物化学和药理学的生物测定显示，孟鲁司特对CysLT1受体有高度的亲和性和选择性(与其它有药理学重要意义的气道受体如类前列腺素、胆碱能和β —肾上腺能受体相比)。孟鲁司特能有效地抑制LTC4、LTD4和LTE4与CysLT1受体结合所产生的生理效应而无任何受体激动活性。目前的研究认为孟鲁司特并不拮抗CysLT2受体。对于治疗哮喘具有显著地疗效。孟鲁斯特即是炎症的预防药物，也是扩张支气管的缓解药物。对慢性支气管炎大鼠气道粘蛋白高分泌作用的试验，证明了孟鲁斯特钠可以明显的抑制慢性支气管炎大鼠气道粘蛋白高分泌，即抑制杯状细胞的增生，又可以抑制粘蛋白合成，降低分泌细胞粘蛋白水平，并抑制分泌释放机制，最終使BALF中的粘蛋白显著減少。钙剂其机制是钙离子能控制炎症与水肿，降低毛细血管的同透性。増加毛细血管壁的致密性，有消炎，防止滲出和抗过敏等作用。但是，钙剂不能从根本上阻断变态反应的发生，只能减轻症状；本发明采用水溶性好，生物利用高，其吸收不依赖胃酸的枸缘酸钙。本发明提供了ー种以孟鲁斯特钠与枸缘酸钙为活性成分的药物组合，其具体发明内容为一种用于治疗哮喘的孟鲁斯特钠组合药物，药物组合由孟鲁斯特钠与枸缘酸钙两种活性成分组成。所述孟鲁斯特钠与枸缘酸钙的重量比为4 11:2 6。—种用于治疗哮喘的孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂，在上述的孟鲁斯特钠与枸缘酸钙的配方中还添加了甜菊糖苷、阿斯巴甜、羟丙基-环糊精和羧甲淀粉钠。所述孟鲁斯特钠、枸缘酸钙、甜菊糖苷、阿斯巴甜、羟丙基-β -环糊精和羧甲淀粉钠的重量比为4 11:2 6:1 3:3 9:20 90:90 150。所述所述孟鲁斯特钠、枸缘酸钙、甜菊糖苷、阿斯巴甜、羟丙基-β -环糊精和羧甲淀粉钠的重量比为9:4:2:6:50:100ο一种用于治疗哮喘的孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂的制备方法，所述方法为根据权利要求1-5任一所述配方称取药物，分别粉碎，投入干法制粒机，干法制粒，得到孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂。所述的用于治疗哮喘的孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂在制备治疗过敏性鼻炎的药物中的应用。所述的用于治疗哮喘的孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂在制备治疗过敏性哮喘的药物中的应用。本发明的有益技术效果是本发明提供的药物组合为孟鲁斯特钠与枸缘酸钙的组合药物,可以有效治疗过敏性哮喘和过敏性鼻炎，同时避免了传统药物对患者病灶血管壁的损害，疗效较传统的药物更好，同时组合中采用枸缘酸钙颗粒剂溶解度好。
具体实施例方式实施例I孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂的制备I所述孟鲁斯特钠、枸缘酸钙、甜菊糖苷、阿斯巴甜、羟丙基环糊精和羧甲淀粉钠的重量比为4 11:2 6:1 3:3 9:20 90:90 150。称取药物孟鲁斯特钠9g，枸缘酸钙4g，甜菊糖苷2g，阿斯巴甜6g，羧甲淀粉钠50g,轻丙基-β -环糊精IOOg ；将羟丙基-β -环糊精制成45-60°C饱和水溶液后，以转速750r/min-3000r/min的转速保持搅拌状态；将孟鲁斯特钠和枸缘酸钙溶解到羟丙基-β -环糊精中，喷雾干燥制成环糊精包埋物；然后将混合甜菊糖苷、阿斯巴甜和羧甲淀粉钠干法制粒得到孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂，姆包颗粒剂中含孟鲁斯特钠9mg,作为实验组I。称取药物孟鲁斯特钠4g，枸缘酸钙6g、甜菊糖苷lg，阿斯巴甜3g，羟丙基-β-环 糊精20g，羧甲淀粉钠90g ;按上述方法得到孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂每包颗粒剂中含孟鲁斯特钠4mg，作为实验组II。称取药物孟鲁斯特钠llg，枸缘酸钙2g，甜菊糖苷3g，阿斯巴甜9g，羟丙基-β -环糊精90g，羧甲淀粉钠150g;按上述方法得到孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂，每包颗粒剂中含孟鲁斯特钠llmg，作为实验组III。实施例2孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂实验组I对过敏性哮喘的活性考察豚鼠，体重为220_280g，实验共分6组，豚鼠第Id腹腔注射10%卵蛋白(新鲜鸡蛋清)生理盐水ImL致敏，致敏12d除两组对照药灌胃外，治疗组灌胃给药实施例I得到的实验组I，药物量按孟鲁斯特钠含量计算，对照组给药氨茶碱，药物量按氨茶碱含量计算，每天I次，共7次。致敏14d将豚鼠置于诱咳引喘仪内，通入1%卵蛋白生理盐水激发，毎次15min，隔天I次，共3次。在第3次激发时，測定末次给药Ih后豚鼠引喘潜伏期(即从喷雾开始到豚鼠出现点头呼吸的时间)。对哮喘豚鼠支气管肺泡灌洗液(BALF)中白细胞总数的測定，末次激发后24h，用生理盐水6mL连续反复3次进行豚鼠支气管肺泡灌洗并回收灌洗液。以1:1比例加入白细胞计数液，用细胞计数板计数自细胞总数。所有数据用均数土标准差i± s表示。组间比较用t检验，应用DAS2. I. I版软件进行处理，具体结果如表1、2所示。表I孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂对哮喘豚鼠引喘潜伏期的影响(5土s) MM剂量(mg/kg)动物数(只) 引喘潜伏期(S)
模型对照组 1083.00土31.22孟鲁斯特钠绀合药物颗粒剂低剂量组 5 10109. 20土33. 47*孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂中剂暈组 10 10121.20±41.61*盂鲁斯特钠组合药物颗粒剂高剂量组 25 IU144. 20±41. 55**_氨茶碱对照组_46. 5_IU _132. 50±37. 98** —*P < O. 05 (与模型对照组比)Tp < 0.01 (与模型对照组比)由表I可见，孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂低、中、高剂量和氨茶碱组对豚鼠引喘潜伏期均比模型对照组延长，与模型对照组相比差别有显著意义(p〈0. 05)，表明孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂具有平喘作用。表2孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂对哮喘豚鼠支气管肺泡灌洗液中白细胞总数的影响(Sis)
Em剂量(mg/kg) 动物数〔只)引喘潜伏斯(s)
模型对照组104.67±2.39
孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂低剂量组5102. 85 土 I. 47*
孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂中剂量组10102. 60 ±1.61*
孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂高剂量组25102. 01 ±1.55*
氨茶碱对照组46.5102.64±1.09**P < O. 05 (与模型对照组比)ΓΡ < 0.01 (与模型对照组比)由表2可见，孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂低、中、高剂量和氨茶碱组豚鼠支气管肺泡灌洗液中白细胞总数低于模型对照组，与模型对照组相比差别有显著意义(Ρ〈0.05)。表明孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂具有减轻豚鼠气道炎症作用。过敏性哮喘的机制属于I型超敏反应，过敏原进入机体刺激免疫系统产生相应的IgE抗体，IgE抗体附着在肥大细胞及嗜碱性细胞上使之致敏，当同一抗原再次进入机体后，即与肥大细胞及嗜碱性细胞表面的IgE抗体发生抗原抗体反应，导致肥大细胞及嗜碱性细胞脱颗粒并释放生物活性介质，作用于不同的组织和器官，产生不同的病理生理反应。临床表现为支气管哮喘等。将卵白蛋白这种大分子蛋白质异物注入豚鼠体内，经过一定的时间，豚鼠会产生其特异性的抗体IgE。当豚鼠经呼吸道再次吸入卵白蛋白(抗原)攻击吋，引起豚鼠变态反应，释放过敏介质，导致哮喘及气道炎症反应，造成豚鼠过敏反应性哮喘模型。本研究通过吸入卵蛋白气雾建立豚鼠哮喘模型来观察孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂对哮喘豚鼠的影响，结果显示，孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂能延长豚鼠引喘潜伏期，减少哮喘豚鼠支气管肺泡灌洗液中自细胞总数，与模型对照组相比差别有显著意义(P〈0.05)。表明孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂对豚鼠过敏性哮喘模型具有平喘、抗炎作用。实施例3孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂实验组II对过敏性哮喘的活性考察采实施例2相同的方法考察实施例I得到的孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂实验组II对过敏性哮喘的活性，具体结果如表3、4所示。表3孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂对哮喘豚鼠引喘潜伏期的影响(Sis)
权利要求
1.一种用于治疗哮喘的孟鲁斯特钠组合药物，其特征在于组合药物由孟鲁斯特钠与枸缘酸钙两种活性成分組成。
2.根据权利要求I所述的用于治疗哮喘的孟鲁斯特钠组合药物，其特征在于所述孟鲁斯特钠与枸缘酸钙的重量比为4 11: 2 6。
3.一种用于治疗哮喘的孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂，其特征在于在权利要求I或2所述的孟鲁斯特钠与枸缘酸钙的配方中还添加了甜菊糖苷、阿斯巴甜、羟丙基-β-环糊精和竣甲 疋粉纳。
4.根据权利要求3所述的用于治疗哮喘的孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂，其特征在于所述孟鲁斯特钠、枸缘酸钙、甜菊糖苷、阿斯巴甜、羟丙基-β-环糊精和羧甲淀粉钠的重量比为4 11: 2 6:1 3:3 9:20 90:90 150。
5.根据权利要求4所述的用于治疗哮喘的孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂，其特征在于所述所述孟鲁斯特钠、枸缘酸钙、甜菊糖苷、阿斯巴甜、羟丙基-β -环糊精和羧甲淀粉钠的重量比为 9:4:2:6:50:100。
6.一种用于治疗哮喘的孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂的制备方法，其特征在于所述方法为根据权利要求1-5任一所述配方称取药物，分别粉碎，投入干法制粒机，干法制粒，得到孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂。
7.权利要求1-6任一所述的用于治疗哮喘的孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂在制备治疗过敏性鼻炎的药物中的应用。
8.权利要求1-6任一所述的用于治疗哮喘的孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂在制备治疗过敏性哮喘的药物中的应用。
全文摘要
一种用于治疗哮喘的孟鲁斯特钠组合药物颗粒剂及其应用，药物组合由孟鲁斯特钠与枸缘酸钙两种活性成分组成;所述孟鲁斯特钠与枸缘酸钙的重量比为4～11:2～6;本发明提供的药物组合为孟鲁斯特钠与枸缘酸钙的组合药物，可以有效治疗过敏性哮喘和过敏性鼻炎，同时避免了传统药物对患者病灶血管壁的损害，疗效较传统的药物更好，同时组合中采用枸缘酸钙颗粒剂溶解度好。
文档编号A61K31/47GK102688238SQ201210200999
公开日2012年9月26日 申请日期2012年6月18日 优先权日2012年6月18日
发明者何远东, 姜艳红, 李小林, 杨莉, 梅勇, 罗磊, 陈露, 马贵勇 申请人:重庆康刻尔制药有限公司