专利名称：一种抗肿瘤用药物组合物及应用、试剂盒及包装件的制作方法
技术领域：
本发明涉及抗肿瘤用药物组合物，具体涉及抗肿瘤用药物组合物及其应用。
背景技术：
一直以来，肿瘤都被视为是“不治之症”，尤其晚期肿瘤，人们更是谈其色变。形成此观念的原因是多方面的。首先是由于晚期肿瘤患者机体免疫力低下，快速增殖的肿瘤细胞在消耗大量营养后，会加剧肿瘤患者免疫功能下降的速度，形成恶性循环，导致患者出现高热、乏力、厌食、进行性消瘦等多种症状，以至卧床不起。近年来，肺癌、原发性肝癌、结直肠癌、妇科恶性肿瘤等的发病率逐年上升，已成为严重危害人类健康的最常见的恶性肿瘤，给我们的社会、经济、生活带来诸多不变。1996年 以来，全球每年新确诊的肿瘤病人都在1000万以上，死亡700多万，到1999年底全球肿瘤病人总数已逾4000万。到2000年，依据卫生部信息中心数据，城市恶性肿瘤死亡率较大幅度上升，比十年前增幅为30. 24%。从年龄上来看，目前肿瘤病人的总体增加趋势和肿瘤发病者呈年轻化趋势。但由于治疗肿瘤的费用非常昂贵，且病死率很高，许多欠发达国家和地区的患者会放弃治疗，故全球肿瘤患者的实际数量要大于以上数字。抗肿瘤主要采用手术治疗、冷冻治疗、放疗、药物等方法。手术治疗，通过完整的清除肿瘤组织，达到治愈的目的，但存在高风险、高复发的危险，并且有的肿瘤不能进行手术治疗，例如中晚期肺癌、淋巴细胞癌症等。手术治疗有一定局限性。虽然放化疗初期有效率高，但大部分病人副反应严重、容易出现复发，同时需要药物治疗，因此，采用药物治疗为最常见的治疗方法。抗肿瘤药物市场近年来呈逐年增长的势头，临床上对于新型肿瘤治疗药的需求量急剧上升。抗肿瘤药的平均增长率高于12%，大大高于其他大类药物年平均8%的增长率，由于肿瘤病人逐年增加，加之癌症不是一种疾病，且多数抗肿瘤药物毒副作用较大，因此在临床上须联用多种药物综合治疗。
发明内容
本发明所解决的技术问题是，提供一种有效抗肿瘤的药物组合物及应用、试剂盒及包装件。甘露聚糖妝，别名多抗甲素、A型链球囷甘露聚糖、多康甲、Ct-甘露聚糖妝，属免疫增强剂，对人的淋巴细胞有直接激活作用，能促进胸腺淋巴细胞分化与增殖，促进机体抗肿瘤免疫功能，能激活吞噬细胞，使白细胞生成增加，促进补体生成，促进白细胞介素-I的生成，能提高骨髓造血功能。双氢青蒿素(Dihydro Artemisinin)，为青蒿素的重要衍生物之一，其分子式为C15H2405，分子量为284. 35，具有抗疟疾、抗癌、抗炎、镇痛作用。本品苦寒，辛香透散，长于清透阴分伏热，故可治温病后期，余热未清，夜热早凉，热退无汗，或热病后低热不退等。阴虚发热，劳热骨蒸；感受暑邪，发热头痛口渴；疟疾寒热，还有截疟与解除疟疾寒热之功效。具体地，本发明提供如下技术方案
(I) 一种抗肿瘤用药物组合物，其含有作为联合制剂供同时、分开或顺序使用的治疗有效量的甘露聚糖肽和治疗有效量的双氢青蒿素。其中，所述组合物在给药于患者时，甘露聚糖肽日剂量为5-20mg，双氢青蒿素日剂量为10-20mg，优选将甘露聚糖肽及双氢青蒿素在用药周期每天均给药于患者，所述用药周期为14天。另外，年龄>65岁化疗药物用上述剂量的2 / 3。(2)根据技术方案(I)所述的组合物，以重量份计，含有5-20份甘露聚糖肽和0. 2-0. 8份双氢青蒿素，优选含有5-10份甘露聚糖肽和10-15份双氢青蒿素，更优选含有10份甘露聚糖肽和15份双氢青蒿素。(3) 一种抗肿瘤用试剂盒，包括含有甘露聚糖肽的第一试剂盒单元和含有双氢青
蒿素的第二试剂盒单元。(4)根据技术方案(3)所述的试剂盒，所述含有甘露聚糖肽的第一试剂盒单元包括·5-20mg、优选5-10mg、更优选IOmg日剂量/单元的甘露聚糖肽单元,所述含有双氢青蒿素的第二试剂盒单元包括10-20mg、优选10-15mg、更优选15mg日剂量/单元的双氢青蒿素单元，所述日剂量为活性成分的质量。(5)根据技术方案(4)所述的试剂盒，所述含有甘露聚糖肽的第一试剂盒单元包括1-3个5-20mg、优选5-10mg、更优选IOmg日剂量/单元的甘露聚糖肽单元，所述含有双氢青蒿素的第二试剂盒单元包括1-3个10-20mg、优选10-15mg、更优选15mg日剂量/单元的双氢青蒿素单元，其中甘露聚糖肽单元数和双氢青蒿素单元数比例为1:1。其中，上述试剂盒中每两个甘露聚糖肽单元和每一个双氢青蒿素单元联合作为用于肿瘤患者的一个周期药物。另外，年龄>65岁化疗药物用上述剂量的2 / 3。因此，在制作试剂盒时，每个甘露聚糖肽单元中可以包含若干独立包装的小甘露聚糖肽单元，各小甘露聚糖肽单元中的甘露聚糖肽总量满足上述日剂量范围要求；每个双氢青蒿素单元中可以包含若干独立包装的小双氢青蒿素单元，各小双氢青蒿素单元中双氢青蒿素总量满足上述日剂量的范围要求。(6)—种包装抗肿瘤用药物的包装件，包括包装空间彼此独立的含有甘露聚糖肽的第一包装单元和含有双氢青蒿素的第二包装单元。(7)根据技术方案(6)所述的包装件，所述含有甘露聚糖肽的第一试剂盒单元包括5-20mg、优选5-10mg、更优选IOmg日剂量/单元的甘露聚糖肽单元,所述含有双氢青蒿素的第二试剂盒单元包括10-20mg、优选10-15mg、更优选15mg日剂量/单元的双氢青蒿素单元，所述日剂量为活性成分的质量。(8)根据技术方案(7)所述的包装件，所述含有甘露聚糖肽的第一试剂盒单元包括1-3个5-20mg、优选5-10mg、更优选IOmg日剂量/单元的甘露聚糖肽单元，所述含有双氢青蒿素的第二试剂盒单元包括1-3个10-20mg、优选10-15mg、更优选15mg日剂量/单元的双氢青蒿素单元，其中甘露聚糖肽单元数和双氢青蒿素单元数比例为1:1。其中，上述试剂盒中每两个甘露聚糖肽单元和每一个双氢青蒿素单元联合作为用于肿瘤患者的一个周期药物。另外，年龄>65岁化疗药物用上述剂量的2 / 3。因此，在制作试剂盒时，每个甘露聚糖肽单元中可以包含若干独立包装的小甘露聚糖肽单元，各小甘露聚糖肽单元中的甘露聚糖肽总量满足上述日剂量范围要求；每个双氢青蒿素单元中可以包含若干独立包装的小双氢青蒿素单元，各小双氢青蒿素单元中双氢青蒿素总量满足上述日剂量的范围要求。(9)根据技术方案(3) - (5)中任一项所述的试剂盒或技术方案6-8中任一项所述的包装件，还包含说明书，该说明书中规定，所述甘露聚糖肽单元中的甘露聚糖肽及双氢青蒿素在用药周期每天均给药于患者，所述用药周期为14天。另外，年龄>65岁化疗药物用上述剂量的2 / 3。(10)根据技术方案(9)所述的试剂盒或包装件，所述甘露聚糖肽和所述双氢青蒿素为注射制剂；片剂。 (11)甘露聚糖肽和双氢青蒿素的组合在制备抗肿瘤药物中的应用。(12)根据技术方案(11)所述的应用，所述甘露聚糖肽和双氢青蒿素用量以重量计为(5-20)/ (10-20)，优选(5-10)/ (10-15)。在本发明中，所述甘露聚糖肽和所述双氢青蒿素在组合用于抗肿瘤治疗时，可以是任意已知剂型的组合，优选，甘露聚糖肽和双氢青蒿素各自以独立的注射制剂相组合用于抗肿瘤。本发明中的甘露聚糖肽和双氢青蒿素可以为市面上出售的各种剂型。上述试剂盒或包装件的制备方法是采用试剂盒常用的包装试剂的材料或容器，将市购或本发明实施例中制备的甘露聚糖肽和双氢青蒿素药物制剂，按照本发明规定的上述日剂量进行分装。本发明的药物组合物、试剂盒及包装件用于抗肿瘤时，能够获得优异的治疗效果，并且各毒副作用小。
具体实施例方式甘露聚糖肽系具有免疫活性的甘露聚糖肽类物质，在体外对人和小鼠肿瘤细胞的生长、生物大分子合成有直接抑制作用；现代分子生物学和免疫学证明，糖肽化学结构与肿瘤、病毒分子表面受体及配体有独特的亲和力，通过细胞之间的相互作用方式，对肿瘤、病毒的DNA、RNA及蛋白质生物合成能产生较强的抑制作用。能提升外周血的白细胞，增强单核-吞噬细胞系统的吞噬功能，活化巨噬细胞和淋巴细胞，提高机体应激能力。由于甘露聚糖肽的不良反应中胃肠道反应较轻，未见肾及神经毒性，毒性低，能与多种抗癌药物联合用药，提高疗效。双氢青蒿素作为源自本草青蒿的天然产物，在青蒿素一系列的化合物中活性较强，大量的药理实验结果显示，双氢青蒿素的抗肿瘤活性强，但对正常组织细胞的毒性很低，能抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡，抑制新生血管形成，逆转肿瘤细胞耐药，与转铁蛋白结合提高对肿瘤细胞的特异性杀伤，对传统化疗药物具有增敏作用。由于这两种药物的作用机理不同，在癌症的治疗上起着相互补充的作用，协同治疗癌症。本发明经过长期反复的大量实验，惊奇的发现，甘露聚糖肽和双氢青蒿素组成的药物组合物具有协同增效的效果，抗肿瘤作用优于双氢青蒿素单品，对卵巢癌、肺癌、胃癌、食管癌的治疗效果明显，并且安全性好，抑制肿瘤细胞生长的同时保护骨髓造血功能，提高机体免疫力，并能有效改善化疗期间患者生活质量的作用。下面通过实施例来说明如何实施本发明，但是本发明并不限于实施例中所揭示的内容。实施例
实施例I本实验对比观察了甘露聚糖肽联合双氢青蒿素对实验小鼠移植性肿瘤S180、H22的抑制作用一、材料I、动物实验动物昆明种小鼠，体重20_30g，雌雄各半。2、药物甘露 聚糖肽注射剂、双氢青蒿素注射剂、甘露聚糖肽口服片剂、双氢青蒿素口服片剂，均按照本发明方法制备；双氢青蒿素片剂，市售。3、试剂与阳性对照药注射用环磷酰胺；氟脲嘧啶注射液；其余试剂均为市售国产分析纯。4、瘤株小鼠移植性肿瘤S18(l、H22引自山西省肿瘤研究所，每7日无菌条件下传代一次保种。二、方法与结果I、对小鼠移植性肿瘤S18tl的影响取传代后生长良好的S18tl小鼠，无菌条件下抽取腹水，用无菌生理盐水按I : 3稀释，显微镜下计数，调瘤细胞数为1.0X107个/ml (置冰浴中)。然后取正常小鼠50只，于每只小鼠腋部皮下接种0. 2ml, 24小时后随机分为5组，每组10只，雌、雄各半。分为对照组(生理盐水)、市售双氢青蒿素片剂组、本发明注射剂组(甘露聚糖肽注射剂及双氢青蒿素注射剂)、本发明片剂组(甘露聚糖肽片剂及双氢青蒿素片剂)及阳性药环磷酰胺组。给药剂量及给药方式为对照组生理盐水20ml/kg，皮下注射给药；市售双氢青蒿素片剂20. Og/kg,灌胃给药；本发明注射剂组20. Og/kg,皮下注射给药；本发明片剂组20. Og/kg,灌胃给药；阳性药环磷酰胺组500mg/g,皮下注射给药。甘露聚糖肽连续给药二十八天,双氢青蒿素连续给药十四天，末次给药后24小时，取小鼠按常规方法处死解剖肿瘤，称重。按下列公式计算抑制率，比较用药组同对照组差异。抑制率(％)=(对照组平均瘤重-用药组平均瘤重)/对照组平均瘤重。结果见下表。本发明制剂对小鼠实体瘤的S18tl影响(X土SD)
权利要求
1.一种抗肿瘤用药物组合物，其含有作为联合制剂供同时、分开或顺序使用的治疗有效量的甘露聚糖肽和治疗有效量的双氢青蒿素。
2.根据权利要求I所述的组合物，以重量份计，含有5-20份甘露聚糖肽和10-20份双氢青蒿素，优选含有5-10份甘露聚糖肽和10-15份双氢青蒿素，更优选含有10份甘露聚糖肽和15份双氢青蒿素。
3.一种抗肿瘤用试剂盒，包括含有甘露聚糖肽的第一试剂盒单元和含有双氢青蒿素的第二试剂盒单元。
4.根据权利要求3所述的试剂盒，所述含有甘露聚糖肽的第一试剂盒单元包括5-20mg、优选5-10mg、更优选IOmg日剂量/单元的甘露聚糖肽单元,所述含有双氢青蒿素的第二试剂盒单元包括10-20mg、优选10-15mg、更优选15mg日剂量/单元的双氢青蒿素单元，所述日剂量为活性成分的质量。
5.根据权利要求3或4所述的试剂盒，所述含有甘露聚糖肽的第一试剂盒单元包括1-3个5-20mg、优选5-10mg、更优选IOmg日剂量/单元的甘露聚糖肽单元，所述含有双氢青蒿素的第二试剂盒单元包括1-3个10-20mg、优选10-15mg、更优选15mg日剂量/单元的双氢青蒿素单元，其中甘露聚糖肽单元数和双氢青蒿素单元数比例为1:1。
6.一种包装抗肿瘤用药物的包装件，包括包装空间彼此独立的含有甘露聚糖肽的第一包装单元和含有双氢青蒿素的第二包装单元。
7.根据权利要求6所述的包装件，所述含有甘露聚糖肽的第一试剂盒单元包括5-20mg、优选5-10mg、更优选IOmg日剂量/单元的甘露聚糖肽单元,所述含有双氢青蒿素的第二试剂盒单元包括10-20mg、优选10-15mg、更优选15mg日剂量/单元的双氢青蒿素单元，所述日剂量为活性成分的质量。
8.根据权利要求7所述的包装件，所述含有甘露聚糖肽的第一试剂盒单元包括1-3个5-20mg、优选5-10mg、更优选IOmg日剂量/单元的甘露聚糖肽单元,所述含有双氢青蒿素的第二试剂盒单元包括1-3个10-20mg、优选10-15mg、更优选15mg日剂量/单元的双氢青蒿素单元，其中甘露聚糖肽单元数和双氢青蒿素单元数比例为1:1。
9.根据权利要求3-5中任一项所述的试剂盒或权利要求6-8中任一项所述的包装件，还包含说明书，该说明书中规定，所述甘露聚糖肽单元中的甘露聚糖肽及双氢青蒿素在用药周期每天均给药于患者，所述用药周期为14天。
10.根据权利要求9所述的试剂盒或包装件，所述甘露聚糖肽和所述双氢青蒿素为注射制剂；片剂。
11.甘露聚糖肽和双氢青蒿素的组合在制备抗肿瘤药物中的应用。
12.根据技术方案11所述的应用，所述甘露聚糖肽和双氢青蒿素用量以重量计为(5-20) / (10-20)，优选(5-10)/ (10-15)。
全文摘要
本发明涉及一种抗肿瘤用药物组合物及应用、试剂盒及包装件。所述药物组合物、试剂盒及包装件含有作为联合制剂供同时、分开或顺序使用的治疗有效量的甘露聚糖肽和治疗有效量的双氢青蒿素。本发明的药物组合物、试剂盒及包装件用于治疗肿瘤时，能够获得优异的治疗效果，并且各毒副作用小。
文档编号A61K38/16GK102727867SQ20121020026
公开日2012年10月17日 申请日期2012年6月18日 优先权日2012年6月18日
发明者张涛涛, 张芝庭 申请人:贵州神奇集团控股有限公司