专利名称：一种中介四取代二氢卟吩化合物及其在医药领域的应用的制作方法
技术领域：
本发明属二氢卟吩类化合物领域，特别是涉及一个中介位为4-羧基丁基取代的二氢卟吩类化合物、其制备方法及在医药领域的应用。
背景技术：
光动力疗法(TOT)是近20年发展起来的一种最有前途的新技术。自20世纪70年代进入临床研究以来，已经在肿瘤的治疗上取得了突破进展，目前光动力疗法不仅局限于恶性肿瘤的治疗，在其他多种疾病的治疗中也表现出良好的前景。在光动力治疗中，光敏剂作为能量的载体、反应的桥梁而起着决定性的作用。第 一代光敏剂是以1993年在荷兰上市的第一个光敏剂photofrin II为代表，它是组成复杂的血卟啉衍生物的混合物，其适应症为肿瘤；第二代光敏剂以卟啉类衍生物为主,该类化合物的化学结构明确，有较高的纯度，红光区的吸收较强，同时通过对卟啉环的化学修饰可以调节光敏剂的疏水分配系数，有利于光敏剂在病变组织的吸收和聚积。二代光敏剂中发展的重点之一是二氢卟吩类化合物。这一类化合物主要包括叶绿素类和细菌卟吩，是卟啉结构中一个吡咯环上的双键被还原后的产物。这类化合物具有很好的光物理性质，在可见区吸收波长长且吸收强。从理论角度讲，这类化合物表现出了适合PDT药物的特性，具有开发成PDT药物的巨大潜力。目前已经上市的二氢卟吩类光动力药物如Temoporfin (见结构式II)，被广泛的应用于各种肿瘤疾病的治疗中，取得了显著的社会效益与经济效益，应用前景十分可观。但这些药物尚存在某些缺点，如Temoporfin周边存在酚羟基，易被氧化，不够稳定。亟待研制疗效好、结构稳定的新光敏剂。人类用光作为医疗技术已经有几千年的历史，但直到20世纪70年代末PDT方得到长足发展。目前PDT已广泛应用于肿瘤(如肺癌、皮肤癌、食管癌、膀胱癌、头颈部癌等)、视网膜黄斑变性、光化性角化病、鲜红斑痣、银屑病、类风湿性关节炎、血管成形术后再狭窄等疾患的治疗，应用前景十分可喜。
发明内容
本发明的目的是提供一个中介位为4-羧基丁基取代的二氢卟吩类化合物、其制备方法及在医药领域的应用。本发明采用从吡咯和5-甲氧羰基-I-戊醛合成重要中间体5，10，15，20-四-(4-甲氧羰基丁基)_卟吩，然后在碱性条件下水解，最后经还原剂还原得到中介位为4-羧基丁基取代的二氢卟吩类化合物。该合成路线比较简单，成本较低。本发明的中介位为4-羧基丁基取代的二氢卟吩类化合物，具有分子结构稳定、水溶性好的特点。其化学结构式如式⑴所示，
权利要求
1.一个中介位为4-羧基丁基取代的二氢卟吩类化合物，其特征在于该化合物的化学结构式如式(I)所示，
2.根据权利要求I所述的中介位为4-羧基丁基取代的二氢卟吩类化合物的制备方法，包括如下步骤 (1)以吡咯和5-甲氧羰基-I-戊醛为原料，在Lewis酸存在下搅拌，最后经四氯苯醌氧化，制备重要的中间体5，10，15，20-四-(4-羧基丁基)_卟吩； (2)在有机溶剂介质中，将5，10，15，20-四-(4-羧基丁基)-卟吩用碱(如氢氧化钠或氢氧化钾)进行水解反应，制得5，10，15，20-四-(4-羧基丁基)_卟吩； (3)5，10，15，20-四-(4-羧基丁基)-卟吩经还原反应，除去溶剂，残余物经硅胶柱层析洗脱，收集产物。
3.根据权利要求2所述的中介位为4-羧基丁基取代的二氢卟吩类化合物的制备方法，其特征在于所述步骤(I)中的4-甲氧羰基-I-戊醛和吡咯的物质的量之比为I 1. 2 : 1。
4.根据权利要求2所述的中介位为4-羧基丁基取代的二氢卟吩类化合物的制备方法，其特征在于所述步骤(I)中的Lewis酸可以是BF3 · Et20、丙酸或是蒙脱土 klO。
5.根据权利要求2所述的中介位为4-羧基丁基取代的二氢卟吩类化合物的制备方法，其特征在于所述步骤(2)中的反应温度范围为室温至有机溶剂的回流温度，有机溶剂为甲醇、乙醇或乙腈。
6.根据权利要求2所述的中介位为4-羧基丁基取代的二氢卟吩化合物的制备方法，其特征在于所述步骤(2)中水解反应的碱具体为5% -30%氢氧化钠或氢氧化钾水溶液。
7.根据权利要求2所述的中介位为4-羧基丁基取代的二氢卟吩化合物的制备方法，其特征在于所述步骤(3)中的还原剂可以为对甲苯磺酰肼和吡啶，水合肼或硼烷。
8.根据权利要求2所述的中介位为4-羧基丁基取代的二氢卟吩化合物的制备方法，其特征在于所述步骤(3)中的洗脱液为石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇的混合溶剂。
9.中介位为4-羧基丁基取代的二氢卟吩类化合物作为光敏剂主要用于治疗肿瘤与鲜红斑痣等疾病。
全文摘要
本发明涉及一个中介位为4-羧基丁基取代的二氢卟吩类化合物、其制备方法及在医药领域的应用，其制备(1)以吡咯和5-甲氧羰基-1-戊醛为原料，合成重要的中间体5，10，15，20-四-(4-甲氧羰基丁基)-卟吩；(2)在有机溶剂介质中，将5，10，15，20-四-(4-甲氧羰基丁基)-卟吩在碱性条件下进行水解，制得5，10，15，20-四-(4-羧基丁基)-卟吩；(3)5，10，15，20-四-(4-羧基丁基)-卟吩经还原反应，柱层析分离得到目标化合物；此化合物作为光敏剂主要用于治疗肿瘤、鲜红斑痣等疾病。
文档编号A61P35/00GK102718769SQ20121023924
公开日2012年10月10日 申请日期2012年7月11日 优先权日2012年7月11日
发明者严懿嘉, 叶颖, 陈志龙, 陈珍琰 申请人:上海先辉医药科技有限公司