专利名称：5-取代粉防己碱类化合物及其在制备抗癌药增敏剂中的用途的制作方法
技术领域：
本发明属制药领域，涉及对粉防己碱的结构修饰及其逆转肿瘤细胞多药耐药性的用途，具体涉及5-取代粉防己碱类化合物及其在制备抗癌药增敏剂中的用途。
背景技术：
据美国癌症协会估计，每年 癌症患者约49万的死亡病例中90%以上不同程度与耐药有关，肿瘤细胞的多药耐药性使抗肿瘤药物难以发挥预想的效果。肿瘤细胞对抗癌药物产生抗药性，尤其是多药抗药性(multidrug resistance, MDR)是指肿瘤细胞对一种来源于天然抗肿瘤药物产生抗药性的同时，对结构和作用机制不同的多种天然来源的抗肿瘤药物产生交叉抗药性。因此，逆转肿瘤细胞多药耐药，提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性已成为临床亟待解决的问题。研究表明，多种机制参与了肿瘤细胞MDR的形成，已知有药物外排增加，包括P-糖蛋白(P-glycoprotein, P-gp)、多药耐药相关蛋白(MRP)等介导的药物外排增加；拓扑异构酶II的活性降低，细胞解毒功能增强；凋亡过程受抑；DNA修复能力增强
坐寸ο粉防己碱(Tetrandrine, TTD),又名汉防已甲素，是从防己科植物粉防已(Stephamia tetlandra S. Moore)的块根中提取的双节基异喹啉类生物碱,是粉防己的主要有效成分，具有抗炎、镇痛、降压、阻断钙通道及大电导钙激活钾通道等广泛的药理作用[Kwan CY, Achike FL. Tetrandrine and related bisbenylisquinoline alkaloidsfrom medicinal herbs !cardiovascular effects and mechanisms of action[J]. ActaPhammcol Sin，2002，23 (12) :1057.]，临床用于治疗高血压病、心律失常、肺纤维化等疾病具有较好的疗效，研究证实TTD对肝癌、白血病、乳腺癌等也有良好疗效，而且对多种多药耐药细胞株具有敏感性[许文林等，汉防己甲素对柔红霉素和长春新碱增效作用的实验研究中华血液学杂志，1994 ；15 :256 ;夏薇等.一种有效的肿瘤耐药逆转剂一汉防己甲素逆转白血病耐药的实验研究[J].南京医科大学学报，1995，15(3) :543]，是目前肿瘤化疗研究的热点药物之一 [Fu L, et al. Characterization of tetrandrine, a potentinhibitor of P-glycoprotein-mediated multidrug tesistance[J]. Cancer ChemotherPharmacol, 2004，53(4) :349 ;叶霈智等·白血病多药耐药逆转剂研究进展[D],北京中医药大学东直门医院肿瘤血液科，2007.]。与粉防己碱药理作用相关的专利如WO 04/009106 Al，其制备物用于化疗增敏、升高机体白细胞水平、抗肿瘤、抗过敏；专利W09424107 Al公开了该化合物Zosuquidar与粉防己碱类似结构具有P-糖蛋白的抑制作用和多药耐药的逆转作用，该化合物作为抗肿瘤药物和化疗增敏剂已用于临床骨髓性白血病和乳腺癌患者；专利US 6，528，519 BI公开了粉防己碱及其衍生物的抗疟疾和疟疾耐药增敏、逆转作用；专利CN 1293196A，也从其它角度致力于粉防己碱结构修饰。
发明内容
本发明的目的旨在针对粉防己碱5位的结构修饰，寻求更简易、更易于规模化的制备方法和筛选出更高生物利用度，更低毒性，更高逆转多药耐药药理作用的新结构5-取代粉防己碱类化合物。本发明的进一步目的是提供所述的新结构5-取代粉防己碱类化合物在制备抗癌药增敏剂中的用途。本发明以先导化合物粉防己碱为原料，通过5位的结构修饰，设计并制备了 5-取代粉防己碱类化合物，通过动物体内外逆转多药耐药活性筛选，如耐阿霉素、5-氟脲嘧啶、长春新碱等多种药物的慢性白血病K562细胞株，人乳腺癌MCF-7细胞株，人肝癌BEL-7402细胞株，人口腔鳞癌KB细胞株等，进一步制得活性更高、毒性更低的抗癌药物增敏剂。本发明所述的5-取代粉防己碱类化合物具有通式(I)的结构
权利要求
1.式(I)结构的5-取代粉防己碱类化合物，
2.如权利要求I所述的5-取代粉防己碱类化合物，其特征在于，所述杂环基包括但不限于哌啶，四氢吡咯，吗啉基，恶唑烷酮基，呋喃基，噻吩基，取代吡啶基，咪唑基，噻唑基，吡唑基，恶唑基，异恶唑基，异噻唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，苯并咪唑基，苯并三唑基，咪唑并吡啶基，N-甲基哌嗪基，嘧啶基或哒嗪基。
3.如权利要求I所述的5-取代粉防己碱类化合物，其特征在于，所述取代芳香基为式(II)所示
4.如权利要求I所述的5-取代粉防己碱类化合物，其特征在于，所述取代胺基为式(III)所示I
5.如权利要求2所述的5-取代粉防己碱类化合物，其特征在于，所述的取代吡啶基中，吡啶上氮原子在环上的位置为式(IV)所示
6.如权利要求3所述的5-取代粉防己碱类化合物，其特征在于，所述的取代芳香基中，R1, R2, R3, R4及R5所述的杂环基包括但不限于哌啶，四氢吡咯，吗啉基，恶唑烷酮基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，咪唑基，噻唑基，吡唑基，恶唑基，异恶唑基，异噻唑基，三唑基，四唑基，苯并咪唑基，苯并三唑基，咪唑并吡啶基，N-甲基哌嗪基，嘧啶基或哒嗪基。
7.如权利要求3所述的5-取代粉防己碱类化合物，其特征在于，所述的取代芳香基中，R1, R2, R3, R4及R5所述的胺基为式(V)所示
8.含有权利要求1-7中任一的至少一种的化合物及其药用盐的药物组合，以及其中含有一种和多种药用辅加剂和赋形剂。
9.制备权利要求1-7中任一的至少一种的化合物及其药用盐的药物的方法，其特征是转化成适宜的给药剂型，包括必要的辅加剂和赋形剂。
10.含有权利要求1-7中任一的至少一种的化合物及其药用盐在制备抗癌药物增敏剂中的用途。
11.含有权利要求1-7中任一的至少一种的化合物及其药用盐在制备治疗白血病、乳腺癌或肝癌的药物组合物中的用途。
全文摘要
本发明属制药领域，涉及对粉防己碱的结构修饰及其逆转肿瘤细胞多药耐药性的用途，具体涉及式I的5-取代粉防己碱类化合物及其在制备抗癌药增敏剂中的用途。本发明公开了5-取代粉防己碱类化合物及其在药学上可接受的盐，其制备方法和药物组合，以及它们在抗癌药物增敏剂的应用。所述的化合物中，R为取代的芳基，五元或六元的杂环，氰基，氨基，叠氮基，羧基及其酯。本发明所提供的5-取代粉防己碱类化合物及其在药学上可接受的盐，对肿瘤细胞多药耐药性具有良好的逆转活性，可用于制备抗癌药物的增敏剂。
文档编号A61K31/4748GK102875560SQ201210238709
公开日2013年1月16日 申请日期2012年7月10日 优先权日2011年7月15日
发明者杨萍, 程捷恺, 吴利新 申请人:复旦大学