专利名称：含有去甲基文拉法辛苯甲酸酯类化合物的缓释药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及含有去甲基文拉法辛苯甲酸酯类化合物的缓释药物组合物及其制备方法。
背景技术：
抑郁症是一种常见而严重的精神疾病，已成为危害人类健康的第四大疾病，目前全世界抑郁症的发病率可达5% 12%，每年约有15%的抑郁症病人自杀身亡。药物干预是缓解抑郁症患者症状、提高患者生活质量的有效手段。传统治疗抑郁症的药物很多，但都因为不良反应大、依从性差等原因使抑郁症的治疗受到限制。目前临床上广泛使用的新型抗抑郁药为选择性5-羟色胺的重摄取抑制剂(SSRIs)和5-羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRI s )，其疗效已经得到了临床肯定。文拉法辛，化学名为I-[2-( 二甲胺基)-1_ (4-甲氧苯基)乙基]环已醇，为SNRIs类抗抑郁药的代表药物，由美国惠氏(Wyeth)公司1994年开发上市，商品名Effexor，剂型为口服缓释片、缓释胶囊和缓释小丸。文拉法辛具有抑制去甲肾上腺素重吸收和拮抗5-HT双重作用，被广泛用于治疗抑郁症等疾病，对各种抑郁症，包括单相抑郁、伴有焦虑的抑郁、双相抑郁、难治性抑郁症都有很好的疗效。文拉法辛口服生物利用度为45%，在肝脏内广泛代谢，主要代谢产物是O-去甲基文拉法辛(0DV),主要通过肾脏排泄Klamerus KJ, Maloney K, Rudolph RL, etal. Introduction of a composite parameter to the pharmacokinetics of venlafaxineand its active 0-desmethyl metabolite[J]. Journal of Clinical Pharmacology. 1992，32(8) : 716-724美国惠氏公司于2000年开始开发ODV的琥珀酸盐口服剂型(DVS-233)，作为新一代的抗抑郁药，目前FDA已批准上市。相对于摄入文拉法辛，直接摄入O-去甲基文拉法辛治疗有关中枢神经系统疾病具有单一化合物原则的优势，有利于更好地调整剂量与疗效，降低副作用，降低与其他药物相互作用的风险。但是，O-去甲基文拉法辛化学结构中增加了一个羟基，亲水性增加，从而降低了其口服的生物利用度，并可能导致未吸收药物的系统前(Pre-system)副作用的增加。为了克服以上有关0_去甲基文拉法辛的缺陷，通过合成O-去甲基文拉法辛的前体药物，有可能有效地增加O-去甲基文拉法辛的生物利用度，提高疗效，减少副作用。CN1955159公开了 0_去甲基文拉法辛苯甲酸酯类化合物，由于比ODV在结构中少了一个羟基，亲脂性增加，有利于透过消化道粘膜进行吸收，而且化合物的生物利用度比ODV均有所提高。但经研究发现，上述甲基文拉法辛苯甲酸酯类化合物的亲脂性增强，虽有利于药物的吸收，但因溶解度降低，却不利于其制剂开发，导致制剂的生物利用度不高。
发明内容
针对上述问题，本申请人经过深入研究，提供了一种可明显提高去甲基文拉法辛苯甲酸酯类化合物制剂生物利用度的药物组合物。所述缓释药物组合物，含有通式(I )化合物或其盐、酸性调节剂、缓释骨架材料。
权利要求
1.一种缓释药物组合物，其特征在于含有通式(I)化合物或其盐、酸性调节剂和缓释骨架材料。
2.根据权利要求I所述的缓释药物组合物，其特征在于所述酸性调节剂选自PKa为.3-5的酸或pKa为3-5的酸形成的缓冲试剂。
3.根据权利要求2所述的缓释药物组合物，其特征在于所述酸为枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、富马酸、水杨酸、苯甲酸、肉桂酸或己二酸；所述缓冲试剂为枸橼酸与枸橼酸钾复合物、枸橼酸与枸橼酸钠复合物、酒石酸与酒石酸氢钾复合物、酒石酸与酒石酸钾钠复合物；优选枸橼酸、琥珀酸、酒石酸、枸橼酸与枸橼酸钠复合物；更优选枸橼酸、枸橼酸与枸橼酸钠复合物。
4.根据权利要求I至3任一所述的缓释药物组合物，其特征在于所述盐为盐酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乙酸盐或琥珀酸盐。
5.根据权利要求I至3任一所述的缓释药物组合物，其特征在于所述缓释骨架材料为海藻酸钠、黄原胶、西黄芪胶、琼脂、明胶、虫胶、果胶、瓜尔胶、角叉菜胶、魔芋胶、刺槐豆胶、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟乙甲纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、甲壳素、壳聚糖、半乳糖甘露醇聚糖、聚乙烯醇、聚羧乙烯、预凝胶化淀粉、聚氧乙烯、水溶性树脂；优选为海藻酸钠、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟乙甲纤维素、羟丙基纤维素、壳聚糖、聚乙烯醇、聚氧乙烯水溶性树脂；更优选为羟丙甲基纤维素。
6.根据权利要求I至3任一所述的缓释药物组合物，其特征在于还含有其他可药用载体。
7.根据权利要求6所述的缓释药物组合物，其特征在于所述其他可药用载体为填充齐U、粘合剂、润滑剂。
8.根据权利要求7所述的缓释药物组合物，其特征在于所述填充剂为乳糖、淀粉、糊精、磷酸钙、磷酸氢钙、微晶纤维素或甘露醇；粘合剂为羟丙甲基纤维素或聚维酮；润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、硬质酰富马酸钠或聚乙二醇。
9.根据权利要求6所述的缓释药物组合物，其特征在于通式(I)化合物重量含量为5 35%，优选10 30% ;酸性调节剂重量含量为2 15%，优选2. 5 10%，更优选.2.5 5%;缓释骨架材料重量含量为5 40%，优选20 40%;其他可药用载体重量含量为10 88%，优选20 67. 5%。
10.根据权利要求9所述的缓释药物组合物，其特征在于以骨架缓释片或缓释微丸形式存在。
全文摘要
本发明提供了一种含有去甲基文拉法辛苯甲酸酯类化合物的缓释药物组合物，所述缓释药物组合物含有通式(I)化合物、酸性调节剂和缓释骨架材料。本发明所提供的缓释药物组合物可显著提高去甲基文拉法辛苯甲酸酯类化合物制剂的口服生物利用度，而且制备工艺简便，无需对活性化合物进行额外的预处理即可达到提高制剂生物利用度的作用。
文档编号A61K31/235GK102871997SQ20121023991
公开日2013年1月16日 申请日期2012年7月11日 优先权日2011年7月12日
发明者张雪梅, 袁志瞾, 盖芸芸, 王麒麟, 林东海 申请人:山东绿叶制药有限公司