专利名称：一种稳定的盐酸莫西沙星葡萄糖注射液的制作方法
技术领域：
本发明涉及ー种药物制剂，特别涉及ー种稳定的盐酸莫西沙星葡萄糖注射液及其制备方法。
背景技术：
莫西沙星的化学名为I-环丙基-7_(S，S-2, 8-重氮-ニ环[4. 3. O]壬烷-8-基)-6-氟-8-甲氧-1，4- ニ氢-4-氧-3-喹啉羧酸,临床常用其盐酸盐。本品由德国拜耳公司研制，为第四代具有广谱抗菌活性的8-甲氧基氟喹诺酮类抗菌药。莫西沙星对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌、抗酸菌和非典型微生物如支原体、衣原体和军团菌有广谱抗菌活性。抗菌机制为干扰II、IV拓扑异构酶。在全球已上市十余年，广泛用于治疗急性细菌性鼻窦炎、慢性支气管炎的急性发作、社区获得性肺炎等。
现有的盐酸莫西沙星有多种剂型，如片剂、氯化钠注射液、滴眼液等，其中以注射液效果最显著。目前，盐酸莫西沙星氯化钠注射液在低温下产品不稳定，会产生沉淀，影响了临床使用。针对这ー问题中国专利CN00811427. 7制成了以葡萄糖为等渗调节剂的盐酸莫西沙星葡萄糖注射液，使该产品稳定性得到一定程度的改善，但是产品仍然不够稳定，储存时间短，易形成不溶性微粒，导致产品不符合注射液的要求。另ー专利CN101836950. A(—种盐酸莫西沙星葡萄糖注射液及其制备方法和用途)报道了一种盐酸莫西沙星葡萄糖注射液，该注射液中通过加入こニ胺四こ酸、こニ胺四こ酸ニ钠、六偏磷酸钠等金属离子络合剂提高了稳定性，但这些试剂在注射剂中一般作为金属离子螯合剂，有促进机体排出金属的作用，常会引起血钙下降等临床问题。
发明内容
针对现有技术问题的不足本发明提供了一种稳定的盐酸莫西沙星葡萄糖注射液，采用了以下技术方案该盐酸莫西沙星葡萄糖注射液，采用下述方法制备(I)称取葡萄糖、柠檬酸钠溶于注射用水中，搅拌溶解后，稀盐酸调节溶液pH值3.5-4.5,加入盐酸莫西沙星，搅拌至完全溶解，然后加入药用炭搅拌10 - 30分钟，再加注射用水稀释至总量，搅拌均匀；所述盐酸莫西沙星在注射液中的浓度以莫西沙星计是
0.lmg/ml…10mg/ml ;葡萄糖在注射液中的浓度是40mg/ml…60mg/ml ;梓檬酸钠在注射液中的浓度是O. O lmg/ml ^ O. 2mg/ml ;加入药用炭浓度是O. 05 ^ O. 2mg/ml ；(2)用钛滤棒粗滤，再用O. 22 μ m微孔滤膜将药液过滤使可见异物及不容性微粒合格；(3)灌封完成后进行灭菌，采用过度杀灭法灭菌エ艺，灭菌温度121°C，灭菌时间15分钟。步骤(I)中所述盐酸莫西沙星在注射液中的浓度以莫西沙星计较好是
1.5 ^ I. 7mg/ml,最好是I. 6mg/ml,所述葡萄糖在注射液中的浓度较好是45 ^ 60mg/ml,最好是 55mg/ml。当步骤(I)中所述盐酸莫西沙星在注射液中的浓度以莫西沙星计是I. 6mg/ml，所述葡萄糖在注射液中的浓度是55mg/ml时，步骤(I)中所述柠檬酸钠在注射液中的浓度是O. lmg/ml,注射液 pH 值 4. O …4. 5。本发明所述的药用炭是本领域普通技术人员根据具体情况可以进行适当调节的，最好的浓度是O. lmg/ml ο本发明人通过研究发现制备莫西沙星注射液时加入柠檬酸钠，其浓度为O. Olmg/ml - O. 2mg/ml，能有效地提高制剂的稳定性，不需要再加入另外的金属离子螯合剂、抗氧剂、助溶剂等。柠檬酸钠为人体内源性成分，是·人体物质代谢和能量代谢的重要中间产物。添加本处方所用柠檬酸和柠檬酸钠浓度对人体无不良影响。本发明人通过药理试验证明按该配方所制得的盐酸莫西沙星葡萄糖注射液无血管刺激性、无溶血性和无过敏性。本发明的盐酸莫西沙星葡萄糖注射液与专利(CN00811427. 7)报道的盐酸莫西沙星氯化钠注射液相比，在低温下更稳定，不会产生沉淀；长期储存过程中不溶性微粒合格且没有明显增加；莫西沙星有关物质含量低且无明显变化。申请人:对本发明就过敏性、血管刺激性等方面进行了动物实验考查，具体方法及结果如下I、过敏试验取豚鼠18只，随机分为3组，6只/组。致敏阴性对照组腹腔注射5%葡萄糖注射液2mL/只致敏，阳性对照组腹腔注射2%的新鲜鸡蛋清O. 5mL/只，受试药物组腹腔注射本发明2mL/只，隔日I次，共5次。致敏期间每日观察各豚鼠的状态，初次和末次致敏及激发当日称量各豚鼠的体重，观察是否有异常改变。激发末次给药后14d，阴性对照组阴性对照组腹腔注射5%葡萄糖注射液4mL/只，阳性对照组组腹腔注射2%的新鲜鸡蛋清ImL/只，受试药物组腹腔注射本发明4mL/只，给药后立即至30min按表I所示详细观察并记录各豚鼠的过敏反应症状，并按表2对本发明进行全身致敏作用评价。表I 过敏反应症状
O正常7呼吸急促 14步态不稳 I 躁动 8#115
2立发 9排粪16喘息
3发抖 10流泪17痉挛
4搔鼻 11呼吸困难 18横转
5喷嚏12罗音19潮式呼吸
6咳嗽 13紫癜20死亡表2全身致敏性评价标准
症状判定评价
~O过敏反应阴性
I — 4症状+过敏反
权利要求
1.一种稳定的盐酸莫西沙星葡萄糖注射液，其特征是采用下述方法进行制备 (1)称取葡萄糖、柠檬酸钠溶于注射用水中，搅拌溶解后，稀盐酸调节溶液PH值·3.5 - 4. 5，加入盐酸莫西沙星，搅拌至完全溶解，然后加入药用炭搅拌10 - 30分钟，再加注射用水稀释至总量，搅拌均匀；所述盐酸莫西沙星在注射液中的浓度以莫西沙星计是·0.lmg/ml w 10mg/ml ;葡萄糖在注射液中的浓度是40mg/ml 60mg/ml ;梓檬酸钠在注射液中的浓度是0. 0lmg/ml ^ 0. 2mg/ml ;加入药用炭浓度是0. 05 ^ 0. 2mg/ml ； (2)用钛滤棒粗滤，再用0.22 y m微孔滤膜将药液过滤使可见异物及不容性微粒等质量指标合格；然后，te装于250ml的玻璃瓶中； (3)灌封好后灭菌，采用过度杀灭法灭菌工艺，灭菌温度121°C，灭菌时间15分钟。
2.如权利要求I所述的稳定的盐酸莫西沙星葡萄糖注射液，其特征是步骤(I)中所述盐酸莫西沙星在注射液中的浓度以莫西沙星计是I. 5 w I. 7mg/ml。
3.如权利要求2所述的稳定的盐酸莫西沙星葡萄糖注射液，其特征是步骤(I)中所述盐酸莫西沙星在注射液中的浓度以莫西沙星计是I. 6mg/ml。
4.如权利要求I所述的稳定的盐酸莫西沙星葡萄糖注射液，其特征是步骤(I)中所述葡萄糖在注射液中的浓度是45 - 60mg/ml。
5.如权利要求4所述的稳定的盐酸莫西沙星葡萄糖注射液，其特征是步骤(I)中所述葡萄糖在注射液中的浓度是55mg/ml。
6.如权利要求I所述的稳定的盐酸莫西沙星葡萄糖注射液，其特征是步骤(I)中所述盐酸莫西沙星在注射液中的浓度以莫西沙星计是I. 6mg/ml，所述葡萄糖在注射液中的浓度是 55mg/ml。
7.如权利要求6要所述的稳定的盐酸莫西沙星葡萄糖注射液，其特征是步骤(I)中所述柠檬酸钠在注射液中的浓度是0. lmg/ml，注射液pH值4. 0 w 4. 5。
8.如权利要求I所述的稳定的盐酸莫西沙星葡萄糖注射液，其特征是步骤(I)中所述药用炭浓度是0. lmg/ml o
全文摘要
本发明提供了一种稳定的盐酸莫西沙星葡萄糖注射液，制备方法如下称取葡萄糖、柠檬酸钠溶于注射用水中，搅拌溶解后，稀盐酸调节溶液pH值3.5∽4.5，加入盐酸莫西沙星，搅拌至完全溶解，然后加入药用炭搅拌10∽30分钟，再加注射用水稀释至总量，搅拌均匀；所述盐酸莫西沙星在注射液中的浓度以莫西沙星计是0.1mg/ml∽10mg/ml；葡萄糖在注射液中的浓度是40mg/ml∽60mg/ml；柠檬酸钠在注射液中的浓度是0.01mg/ml∽0.2mg/ml；加入药用炭浓度是0.05∽0.2mg/ml。本发明在制剂中加入了所述浓度的柠檬酸钠对人体无不良影响，能大大提高盐酸莫西沙星葡萄糖注射液的稳定性，即便在低温下也不会产生沉淀。
文档编号A61K9/08GK102727432SQ20121024122
公开日2012年10月17日 申请日期2012年7月12日 优先权日2012年7月12日
发明者冉隆富, 彭力, 徐波, 毛先兵, 程永刚, 肖中元 申请人:西南药业股份有限公司