专利名称：对乙酰氨基酚泡腾颗粒及其鉴别方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种对乙酰氨基酚泡腾颗粒及其鉴别方法。
背景技术：
感冒是由很多不同类型的病毒引起的上呼吸道粘膜感染，其主要症状为鼻塞、打喷嚏、干咳、轻微咽喉痛及发热等，系统症状有周身不适、头痛和肌痛等。采用对症治疗促使感冒的诸多症状缓解。由于还没有一种药物能够同时缓解并存的诸多症状，因此有各种复方制剂陆续上市。这些复方制剂选用不同疗效的药物组成复方用于缓解同时存在的不同症状。如病人存在多种症状，特别是在感冒初期，则对症应用适宜的复方制剂比用几种单项药物更为合适，有时也更为经济。对乙酰氨基酚为乙酰苯胺类镇痛解热药物。通过抑制环氧化酶，提高痛阈产生镇痛作用，选择性抑制下丘脑体温调节中枢前列腺素的合成，导致外周血管扩展、出汗而达到解热作用，其解热作用强度与阿司匹林相当，但不会产生与阿司匹林及含阿司匹林产品有关的副作用。通过抑制前列腺素等的合成和释放，提高痛阈而起到镇痛作用，属于外周性镇痛药，作用较阿司匹林弱，仅对轻、中度疼痛有效。无明显抗炎作用。对乙酰氨基酚多与其他药物制成复方制剂使用，如中国专利ZL200810114574.6中公开了一种对乙酰氨基酚、伪麻黄碱和右美沙芬的复方缓释制剂，该方法采用一部分活性成分包于片芯或是丸芯，剩余的包于包衣，组成释放系统，经过常规制备成常用的缓释制齐U。中国专利ZL200810113698. 2中公开了一种对乙酰氨基酚、伪麻黄碱的复方缓释制剂，该方法采用一部分活性成分包于片芯或是丸芯，剩余的包于包衣，组成释放系统，经过常规制备成常用的缓释制剂。中国专利ZL200410081361.X中公开了一种小儿氨咖黄敏泡腾颗粒，由原料药和辅料制成，原料药用量比例为对乙酰氨基酚125，咖啡因7. 5，马来酸氯苯那敏0. 5，人工牛黄5 ;药物混合物与辅料的质量配比为药物混合物10% 80%，辅料20% 90%;该泡腾颗粒具有溶解快、口感较好、小儿易于接受等优点，用于治疗小儿感冒；其中，酸性辅料和碱性辅料的质量比为I : I I. 5;该颗粒剂的辅料仅适用于对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏和人工牛黄特定组成的药物混合物，用于其他药物时所得的药物制剂的性能具有未知性。中国专利ZL 200610048659. x 一种中药的新剂型，既有泡腾片特征、又有分散剂特征的药物新剂型；所述的泡腾分散片中各组分的重量百分比为药物5 60 %、泡腾剂3 30 %、崩解剂3 30 %、亲水性药用辅料3 30 %、矫味剂I 5 %;该泡腾分散片是一种遇水可产生气体，并迅速崩解，且分散均匀的片剂，同时伴有气泡产生，加速其崩解的新药物剂型；这种剂型载药量较大，有利于提高药物的分散均匀性、溶出度和生物利用度，并具有易于口服，用药量小等特点，能充分发挥药物的疗效，满足广大患者的用药需求；其中，泡腾剂由酸剂和碱剂组成，酸剂和碱剂的质量比为0.8 I. 4，但其实施例I 4中列举的单一酸剂和单一碱剂质量比为I : I. 2 I. 33。另外，尽管以上两种泡腾剂有诸多好的方面，但也存在一些不足泡腾剂中的酸剂和碱剂不能同时与药物及其它辅料混合，需分开分步混合，制备方法繁琐，不利于规模化生产操作，且制剂释放药物慢，未能很好的发挥药物的疗效。现有的对乙酰氨基酚的鉴别方法主要为中国药典上公开的方法，具体为(1)本品的水溶液加三氯化铁试液，即显蓝紫色。(2)取本品约0. lg，加稀盐酸5ml，置水浴中加热40分钟，放冷；取0. 5ml，滴加亚硝酸钠试液5滴，摇匀，用水3ml稀释后，加碱性P -萘酚试液2ml，振摇，即显红色。(3)本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱(光谱集131图)一 致。中国药典上公开的对乙酰氨基酚泡腾片中对乙酰氨基酚的鉴别方法为(I)取本品的细粉适量(约相当于对乙酰氨基酚0. 5g)，用乙醇20ml，分次研磨使对乙酰氨基酚溶解，滤过，合并滤液，蒸干，残渣照对乙酰氨基酚项下的鉴别(2)项试验，显相同的反应。(2)在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。中国药典上公开的对乙酰氨基酚颗粒中对乙酰氨基酚的鉴别方法为取本品适量(约相当于对乙酰氨基酚0. 5g)，用乙醇20ml，分次研磨使对乙酰氨基酚溶解，滤过，合并滤液，蒸干，残渣照对乙酰氨基酚项下的鉴别(I)、(2)项试验，显相同的反应。《中华人民共和国卫生部部标准》对对乙酰氨基酚泡腾颗粒剂鉴别有如下要求取本品(对乙酰氨基酚泡腾颗粒剂)适量(约相当于对乙酰氨基酚0. 2g)研细后，用乙醇20mL分次研磨使对乙酰氨基酚溶解，滤过，合并滤液，蒸干，所得的残渣进行如下鉴别(1)取残渣约50mg，加水5mL溶解，加三氯化铁试液，即显蓝紫色。(2)取残渣约0. lg，加稀盐酸5ml，置水浴中加热40分钟，放冷；取0. 5ml，滴加亚硝酸钠试液5滴，摇匀，用水3ml稀释后，力口碱性￠-萘酚试液2ml，振摇，即显红色。但上述鉴别方法在用于改进型对乙酰氨基酚制剂如对乙酰氨基酚泡腾颗粒时往往会因多种干扰因素造成检测结果不准确，因此建立一种适用于对乙酰氨基酚泡腾颗粒的简单，专属性强，重现性好的鉴别方法十分重要。
发明内容
本发明提供了一种鉴别项好、溶解度好、口感好、成本低的对乙酰氨基酚泡腾颗粒。本发明还提供了一种操作简单且抗干扰的对乙酰氨基酚泡腾颗粒中对乙酰氨基酚的鉴别方法。一种对乙酰氨基酚泡腾颗粒，由以下重量百分比的原料制成
对乙酰氨基酚2% 7%
泡腾剂5%~30%
填充剂65% 86%
矫味剂0.6% 0.8%
枯合剂余量。优选，所述的对乙酰氨基酚泡腾颗粒，由如下重量百分比的原料制成对乙酰氨基酚4%~6%
泡腾剂5 /o 10% 填充剂80%~86%
矫味剂0.7% 0.75%
枯合剂余量。 所述的泡腾剂由酸剂和碱剂组成，酸剂与碱剂的质量比为I : I. 7。本发明采用特定酸碱比例的泡腾剂，可避免酸碱在制粒过程中反应而粘连成块、不易制粒烘干的缺陷。同时，可保证对乙酰氨基酚酚羟基鉴别所需的中性环境。所述的酸剂为枸橼酸、富马酸、酒石酸中的任意两种或三种。酸剂中各酸的比例可为任意比。所述的碱剂选用碳酸氢钠。碳酸氢钠是弱碱性，故溶解过程中会与酸剂反应产生二氧化碳而起到泡腾的作用，同时泡腾也可以起到助溶的作用，与弱酸中和后还可以调节溶液的PH，保证了对乙酰氨基酚酚羟基鉴别所需的中性环境。所述的填充剂选用乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、果糖、糊精中的任意一种。所述的粘合剂选用聚乙二醇的乙醇溶液或乙醇水溶液，溶液的浓度、聚乙二醇的分子量本发明没有严格的限定。所述的矫味剂选用阿斯巴坦、甜菊素、其它本领域常用的药用香精中的任意一种。所述的对乙酰氨基酚、填充剂、泡腾剂的颗粒粒径均优选小于等于80目。选用粒度较小的原料更利于物料的均匀混合，以便制粒时能够得到均匀性更好的混合物，进一步提高颗粒物与粘合剂的混合物的稳定性及流动性。进一步优选，所述的对乙酰氨基酚泡腾颗粒，由以下重量百分比的原料制成
对乙*氨基鼢4.79% 枸櫞酸0.76% 富马酸或酒石酸1.15%
踱酸氢钠3.26%
蔗糖85.49% 85.53%
甜菊素0.72%
聚乙二醇4W的乙醇溶液佘量.或者，所述的对乙酰氨基酚泡腾颗粒，由以下重量百分比的原料制成对乙酰氨基齡4,73%
枸橼酸0.94%富马酸1.42%碳酸氢钠4.02%蔗糖84.4%甜菊素0.71%
聚乙二醇400的乙醇溶液余量e所述的对乙酰氨基酚泡腾颗粒的制备方法，包括以下步骤将对乙酰氨基酚、填充剂、泡腾剂分别粉碎过筛后与矫味剂混合均匀，加入粘合剂制成软材，制湿颗粒；将湿颗粒干燥，整粒，制得对乙酰氨基酚泡腾颗粒。所述的干燥的温度为55°C 65°C，所述的干燥的时间为I小时 3小时。以上温度与时间是最经济，且干燥效果最好的，酸剂在加热过程会挥发出来，会与碱剂碳酸氢钠反应产生二氧化碳，导致最终出来的混合物变黄，故本发明通过控制酸剂和碱剂的比例、烘干的温度和时间来避免这种情况，再者温度小于55°C时，干燥的时间长，且干燥后出来的颗粒发黄；而温度超过65°C时，物料粘连结块，会粘住干燥用容器，不易于设备清洗，且干燥不均匀，不利于水分的测定，给后续工序带来不便。所述的对乙酰氨基酚泡腾颗粒用法用量将对乙酰氨基酚泡腾颗粒溶于水后服用；口服12岁以下儿童用量见下表I :表I
^ ^ II 一次用量(单位:^^77"
年龄(岁)体重(公斤、 ^—日次数
规格0.5g/包)
^1^2^^10-15^卜1.5若持续发热或疼
^4^616-211.5-2痛’可间隔 4~6 小
^7^9 22-272^3时重复用药一次，
10 ~ 12 28 ~ 323 ~ 3.5 ^ 24 小时不超过 4 次所述的对乙酰氨基酚泡腾颗粒的鉴别方法，包括步骤取相当于对乙酰氨基酚0. 2g的对乙酰氨基酚泡腾颗粒研细后，加入4g钙的化合物或是钙的组合物，加乙醇20ml分次研磨至溶解，过滤，滤液蒸干所得的残渣进行如下鉴别I)取残渣50mg，加水5ml溶解，加三氯化铁试液，即显蓝紫色；2)取残渣0. lg，加稀盐酸5ml，置于水浴中加热40分钟，放冷，取此溶液0. 5ml，滴加亚硝酸钠试液5滴，摇匀，用3ml水稀释后，加碱性P -萘酚试液2ml，振摇，即显红色。所述的钙的化合物选用氯化钙、氢氧化钙或者碳酸钙，具有更好的抗干扰效果。
所述的三氯化铁试液、稀盐酸、亚硝酸钠试液和碱性3 -萘酚试液均采用中国药典上的方法配制。本发明具有如下优点I)本发明对乙酰氨基酚泡腾颗粒稳定安全，服用时以液体的状态存在，能迅速缓解牙痛、痛经、因创伤引起的 疼痛(例如运动性损伤)、关节和韧带痛、背痛、头痛，以及流感引起的发热。2)本发明通过酸碱的特定比例，最终产品的泡腾效果好，口感好，鉴别项符合要求。通过本发明可有效的改善最终产品的鉴别项、含量，口感，泡腾效果，以及溶化性。本发明对乙酰氨基酚泡腾颗粒在水中溶解迅速、形成澄清透明口感好的溶液，便于服用，生物利用度高，加水溶解后服用儿童的顺应性好，起效快，能够避免儿童吞咽固体药物而发生危险。3)本发明制备工艺简单，可控，无需要特殊的设备，节约成本，缩短工艺流程，适于工业化生产。
具体实施例方式实施例I将对乙酰氨基酚、枸橼酸、富马酸、碳酸氢钠分别过80目筛，蔗糖粉碎后过80目筛，备用。聚乙二醇的乙醇溶液称取40ml聚乙二醇400，乙醇适量，将聚乙二醇溶入乙醇中，搅匀均匀即为聚乙二醇的乙醇溶液。称取以下处方量的原料
对乙酰氨基酚IOOg4.79%
枸櫞酸16g0.76%
富马酸24g1.15%
破酸氢钠68g3.26%
蔗糖1785g85.49%
甜菊素15g0.72%
聚乙二醇的乙醇溶液 80g3,83%I)将对乙酰氨基酚100g、枸橼酸16g、富马酸24g、碳酸氢钠68g、蔗糖1785g、甜菊素15g混合均匀，加入聚乙二醇的乙醇溶液80g制成软材，过筛制湿颗粒，将湿颗粒均匀放入烘箱55°C，干燥I小时，整粒即得干颗粒备用。2)将步骤I)的干颗粒置于混合机内，混合十分钟，检测中间体，分装即得。实施例2将对乙酰氨基酚、枸橼酸、富马酸、碳酸氢钠分别过80目筛，蔗糖粉碎后过80目筛，备用。聚乙二醇的乙醇溶液的配制同实施例I。
称取以下处方量的原料 对乙酰氨基酚500g4.79%
枸櫞酸肋g0.76%
富马酸120g1.15%
碳酸氢钠340g3.26%
蔗糖8925g85.53%
甜菊素75g0.72%
聚乙二醇的乙醇溶液 395g3.79%I)将对乙酰氨基酚500g、枸橼酸80g、富马酸120g、碳酸氢钠340g、蔗糖8925g、甜菊素75g混合均勻,加入聚乙二醇的乙醇溶液395g制成软材,过筛制湿颗粒,将湿颗粒均勻放入烘箱55°C，干燥I小时，整粒即得干颗粒备用。2)将步骤I)的干颗粒置于混合机内，混合十分钟，检测中间体，分装即得。实施例3将对乙酰氨基酚、枸橼酸、酒石酸、碳酸氢钠分别过80目筛，蔗糖粉碎后过80目筛，备用。聚乙二醇的乙醇溶液的配制同实施例I。称取以下处方量的原料
对乙酰氨基酚IOOg4.73%
枸橼酸20g0.94%
酒石酸30g1.42%
碳酸氢钠85g4.02%
蔗糖1785g84.40%
甜菊素15g0.71%
聚乙二醇的乙醇溶液 80g3.78%I)将对乙酰氨基酚100g、枸橼酸20g、酒石酸30g、碳酸氢钠85g、蔗糖1785g、甜菊素15g混合均匀，加入聚乙二醇的乙醇溶液80g制成软材，过筛制湿颗粒，将湿颗粒均匀放入烘箱55°C，干燥I小时，整粒即得干颗粒备用。2)将步骤I)的干颗粒置于混合机内，混合十分钟，检测中间体，分装即得。实施例4将对乙酰氨基酚、枸橼酸、酒石酸、碳酸氢钠分别过80目筛，蔗糖粉碎后过80筛，备用。聚乙二醇的乙醇溶液的配制同实施例I。称取以下处方量的原料
对乙酰氨基驗500g4.79%
枸橼酸80g0.76% 酒石酸120g1.15%
碳酸氢钠340g3.26%
蔗糖8925g85.53%
甜菊素75g0.72%
聚乙二醇的乙醇溶液 395g3.79%I)将对乙酰氨基酚500g、枸橼酸80g、酒石酸120g、碳酸氢钠340g、蔗糖8925g、甜菊素75g混合均勻,加入聚乙二醇的乙醇溶液395g制成软材,过筛制湿颗粒,将湿颗粒均勻放入烘箱55°C，干燥I小时，整粒即得干颗粒备用。2)将步骤I)的干颗粒置于混合机内，混合十分钟，检测中间体，分装即得。对比例I除了处方中未加富马酸，其余的操作同实施例I。对比例2除了处方中未加富马酸，其余的操作同实施例2。对比例3除了处方中未加酒石酸，其余的操作同实施例3。对比例4除了处方中未加酒石酸，其余的操作同实施例4。对比例5除了处方中枸橼酸、富马酸总质量与碳酸氢钠质量之比为I : 1(枸橼酸16g，富马酸24g，碳酸氢钠40g)，其余的操作同实施例I。对比例6除了处方中枸橼酸、富马酸总质量与碳酸氢钠质量之比为I : 1.5(枸橼酸16g，富马酸24g，碳酸氢钠60g)，其余的操作同实施例I。将实施例I 4及对比例I 6分别制得的对乙酰氨基酚泡腾颗粒按中国药典2010年版二部附I制剂通则IN、“对乙酰氨基酚泡腾片”含量测定项及本发明的鉴别项测试方法进行质量检验，具体检验结果如表2 表权利要求
1.一种对乙酰氨基酚泡腾颗粒，由以下重量百分比的原料制成 对乙酰氨基驗2% 7% 泡腾剂5% 30%填充剂65% 86% 矫味剂0.6% 0.8% 軲合剂余量； 所述的泡腾剂由酸剂和碱剂组成，酸剂与碱剂的质量比为I : 1.7; 所述的酸剂为枸橼酸、富马酸、酒石酸中的任意两种或三种；所述的碱剂为碳酸氢钠。
2.根据权利要求I所述的对乙酰氨基酚泡腾颗粒，其特征在于，由如下重量百分比的原料制成 对乙酰氨基酚4%~6%泡腾剂5% 10%填充剂肋％~86%矫味剂0,7% 0,75%拈合剂余量。
3.根据权利要求I或2所述的对乙酰氨基酚泡腾颗粒，其特征在于，所述的填充剂为乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、果糖、糊精中的任意一种； 所述的粘合剂选用聚乙二醇的乙醇水溶液或乙醇水溶液； 所述的矫味剂选用阿斯巴坦、甜菊素、其它本领域常用的药用香精中的任意一种。
4.根据权利要求I或2所述的对乙酰氨基酚泡腾颗粒，其特征在于，所述的对乙酰氨基酚、填充剂、泡腾剂的颗粒粒径均小于等于80目。
5.根据权利要求I所述的对乙酰氨基酚泡腾颗粒，其特征在于，由以下重量百分比的原料制成对乙酰氨基酚4.79%枸橼酸0.76% 富马酸或酒石酸1.15% 碳酸氢纳3.26%蔗糖85.49% 85.53% 甜菊素0.72% 聚乙二醇400的乙醇溶液余量
6.根据权利要求I所述的对乙酰氨基酚泡腾颗粒，其特征在于，由以下重量百分比的原料制成、对乙酰氨基酚4.73%枸橼酸0.94%富马酸1,42%碳酸氪销4.02%蔗糖84.4% 甜菊素0.71%聚乙二醇400的乙醇溶液佘量B
7.根据权利要求I 6任一项所述的对乙酰氨基酚泡腾颗粒的鉴别方法，其特征在于，包括步骤取相当于对乙酰氨基酚0. 2g的对乙酰氨基酚泡腾颗粒研细后，加入4g钙的化合物或是钙的组合物，加乙醇20ml分次研磨至溶解，过滤，滤液蒸干所得的残渣进行如下鉴别 1)取残渣50mg，加水5ml溶解，加三氯化铁试液，即显蓝紫色； 2)取残渣0.lg，加稀盐酸5ml，置于水浴中加热40分钟，放冷，取此溶液0. 5ml，滴加亚硝酸钠试液5滴，摇匀，用3ml水稀释后，加碱性￠-萘酚试液2ml，振摇，即显红色。
8.根据权利要求7所述的鉴别方法，其特征在于，所述的钙的化合物选用氯化钙、氢氧化钙或者碳酸钙。
全文摘要
本发明公开了一种对乙酰氨基酚泡腾颗粒，由以下重量百分比的原料制成对乙酰氨基酚2％～7％、泡腾剂5％～30％、填充剂65％～86％、矫味剂0.6％～0.8％和粘合剂余量；泡腾剂由酸剂和碱剂组成，酸剂与碱剂的质量比为1∶1.7；所述的酸剂为枸橼酸、富马酸、酒石酸中的任意两种或三种；所述的碱剂为碳酸氢钠。该颗粒在水中溶解迅速、形成澄清透明口感好的溶液，便于服用，生物利用度高，且鉴别项合格，泡腾效果好。本发明还公开了该对乙酰氨基酚泡腾颗粒的鉴别方法，操作简单且抗干扰效果好。
文档编号A61K9/46GK102743366SQ20121024531
公开日2012年10月24日 申请日期2012年7月16日 优先权日2012年7月16日
发明者刘全国, 陈克领 申请人:海南新中正制药有限公司