专利名称：一种环木菠萝烯醇阿魏酸酯的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明公开了一种环木菠萝烯醇阿魏酸酯的药物组合物，包含环木菠萝烯醇阿魏酸酯和硬脂酸聚烃氧酯，属于医药领域。
背景技术：
谷维素是以环木菠萝醇类为主体的阿魏酸酯和留醇类的阿魏酸酯所组成的一种天然混合物，主要的两种成分为环木菠萝烯醇阿魏酸酯和24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸 酯，在未纯化前的谷维素中二者的含量约为70%左右，是谷维素中的主要活性成分。长期研究发现，谷维素具有多种药理活性，如降低血脂、降低胆固醇的吸收、防止脂质氧化、预防心血管疾病、缓和女性进入更年期之后的各种身体障碍和自律神经失调现象，改善间脑功能失调。在现有的技术方案中，通常采用采用把谷维素加入植物油、磷脂等表面活性剂作为注射液、脂质体、口服液等。如中国专利CN123428、CN2007100156403等均公开了注射用谷维素植物油溶制剂，是将谷维素溶解于大豆油、油酸乙酯等有机溶剂中从而制备了谷维素的溶液，但是这类制剂仅可以用于谷维素的保存，无法直接应用于人体注射。如果将这些油溶制剂溶解于注射用水或者注射用水溶液，会出现明显的油水二相分层，谷维素沉淀，因此这类制剂无临床应用价值。中国专利申请CN200910211406公开了一种谷维素的微乳制齐U，在传统的植物油基础上加入吐温、丙三醇等增溶辅料，制备了微乳。尽管微乳制剂改善了谷维素溶液状态下的粒径，但是一方面该方案需要使用大量的辅料，所得药物质量难于控制，容易产生杂质；另一方面其依旧使用了大分子的油类如十四酸异丙酯、椰子油等，长期稳定性不佳；200710015604公开了一种谷维素的注射液，使用油酸乙酯做为增溶剂，所得的注射液粒径很大，容易产生沉淀；99103000. I公开了一种包含单官能表面活性剂和多官能表面活性剂的水溶性的谷留醇组合物，由于需要使用多种大分子表面活性剂，其稳定性不佳。200410094556公开了一种谷维素的脂质体，采用磷脂作为辅料，依旧存在粒径较大、长期稳定性差的问题。上述已经公开的技术方案尽管在解决谷维素水溶性方面取得了一些进展，但效果不尽如人意，因此可以预期这些方案在用于解决水溶性更差的环木菠萝烯醇阿魏酸酯方面效果将会更差。因此依旧需要一种既能解决环木菠萝烯醇阿魏酸酯的难溶问题，又能具有较好的稳定性的技术方案。
发明内容
在发明人的前期研究中，通过有效的对谷维素中的组分进行分离获得了环木菠萝烯醇阿魏酸酯，该项研究已在申请人早期申请的专利200810114405. 2中公开，此专利全文全文引入作为本申请的参考。在针对环木菠萝烯醇阿魏酸酯纯品的研究中申请人发现其在水中的溶解度比谷维素原料更低，仅有谷维素溶解度的1/3左右，传统的用于解决谷维素增溶的技术方案均无法解决环木菠萝烯醇阿魏酸酯的难溶于水的问题。经大量实验研究，申请人意外地发现将环木菠萝烯醇阿魏酸酯加入到熔融状态下的硬脂酸聚烃氧酯中能够得到完全溶解，将这种熔融液中加入水所得到的环木菠萝烯醇阿魏酸酯药物组合物溶液具有优异的稳定性和良好的溶解性。基于这个发现，本发明提供了一种稳定的、显著改善了环木菠萝烯醇阿魏酸酯溶解性的药物组合物，包含环木菠萝烯醇阿魏酸酯和硬脂酸聚烃氧酯。本发明还进一步提供了含有以上药物组合物和其它药学可接受辅料的药物制剂。同时，本发明还提供了以上组合物的制备方法。本发明公开了一种环木菠萝烯醇阿魏酸酯的药物组合物，包含环木菠萝烯醇阿魏酸酯和硬脂酸聚烃氧酯。在本发明药物组合物中，环木菠萝烯醇阿魏酸酯和硬脂酸聚烃氧酯的质量比为I :5-200，优选为1:10-100，最优选为1:20-60。 本发明中，环木菠萝烯醇阿魏酸酯并非仅限于申请人在上述内容中提供的该化合物的分离制备方法，采用其他化学合成、分离纯化等技术手段获得环木菠萝烯醇阿魏酸酯，其依旧适用于本发明公开的增溶方案。同时本领域技术人员公知，通过不同的分离方法或者提纯工艺所得到的环木菠萝烯醇阿魏酸酯纯度是具有差异的，然而只要应用本发明的技术方案就能改善环木菠萝烯醇阿魏酸酯在水中的溶解性。在本发明中，硬脂酸聚烃氧酯是一种药学上普遍用于注射液作为乳化剂的辅料，是聚乙二醇单硬脂酸酯的聚合物，分子式为C17H35C00(CH2CH20)nH，η表示不同的聚合度，通常在药学上应用的有η=2、6、8、10、12、20、25、30、32、40、50、60、100、150等，均可以应用于本发明药物组合物。申请人通过大量实验发现，使用η=40的硬脂酸聚烃氧酯对于增溶环木菠萝烯醇阿魏酸酯效果最好，并且用量能得到有效控制，因此优选的应用于本发明的硬脂酸聚烃氧酯是硬脂酸聚烃氧40酯(简称s40)，即n=40，其熔点为46_51°C。通过将环木菠萝烯醇阿魏酸酯溶解于熔融态的硬脂酸聚烃氧酯中，环木菠萝烯醇阿魏酸酯在硬脂酸聚烃氧酯的分子空间构型中完全分散，从而被硬脂酸聚烃氧酯所包合，解决了环木菠萝烯醇阿魏酸酯难溶于水的问题。本发明中，为了进一步改善药物组合物的稳定性，可以加入协同剂，适合的协同剂可以是
聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物中的泊洛沙姆，优选泊洛沙姆188 ；
卵磷脂，包括蛋黄磷脂、大豆磷脂，优选大豆卵磷脂；
多元醇类，包括常温下液态的有机多元醇，优选丙二醇、丙三醇、乙二醇或其混合物； 吐温类，优选吐温40、吐温60、吐温80，最优选吐温80 ；
碱性氨基酸酸类，包括赖氨酸、精氨酸、组氨酸中的一种或一种以上的混合物，优选精氨酸；
聚氧乙烯蓖麻油及其衍生物(EL)，尤其是聚氧乙烯氢化蓖麻油(RH)，优选EL35、RH40。优选的，用于本发明药物组合物的协同剂是吐温、碱性氨基酸、聚氧乙烯蓖麻油，更优选的是吐温80、精氨酸、EL35中的一种或一种以上的混合物。当本发明药物组合物加入上述协同剂时，其加入的量可以根据实际需要调整，优选的采用硬脂酸聚烃氧酯质量的1/20-1倍。试验表明，本发明药物组合物显著改善了环木菠萝烯醇阿魏酸酯的水溶性，并且稳定性良好。同时申请人进行的试验表明，加入协同剂不仅可以增加本发明药物组合物的稳定性，并且能进一步改善其水溶性在同等用量硬脂酸聚烃氧酯下加入协同剂能溶解更多的环木菠萝烯醇阿魏酸酯。另一方面，本发明还提供了所述药物组合物的制备方法，包括将硬脂酸聚烃氧酯加热至熔融状态，向其中加入环木菠萝烯醇阿魏酸酯的步骤，进一步包括下述步骤
I.将硬脂酸聚烃氧酯加热至熔融，向其中加入环木菠萝烯醇阿魏酸酯搅拌均匀使其完全溶解。2.将步骤I的熔融液加入到水或者水溶液中,搅拌使其溶解均匀。在上述制备方法步骤I中，针对不同型号的硬脂酸聚烃氧酯有不同的熔点，因此在加热时需要采用不同的加热温度，对于本领域技术人员而言这是显而易见的。在上述制备方法步骤2中，所述的水溶液可以是加入了常用的药用辅料的溶液，尤其可以是加入了上述协同剂的水溶液。在上述发明的基础上，本发明药物组合物可以制备成不同的制剂通过合适的给药途径进入人体，通常是口服液或者注射液、冻干粉针。可以采用任何可以应用的制剂方法将本发明药物组合物制备成药物制剂。例如可以将上述步骤2所得的药物组合物溶液用
O.45um滤膜过滤，检测合格后，装口服液瓶；可以将上述步骤2所得的药物组合物溶液经过简单的脱碳过滤除菌、O. 22um微孔滤膜进行精滤、装西林瓶等工艺将其制备为注射液；可以将上述步骤2所得的药物组合物溶液加入合适的冻干支撑剂等采用合适的冻干工艺制备成冻干粉针。对于本领域技术人员而言，这些制剂工艺是众所周知的。同样的，根据不同的制剂需要，可以加入本领域常见的药物辅料，也是本领域技术人员公知的，例如可以加入抗氧化剂，如EDTA、偏亚硫酸钠、亚硫酸钠等；助流剂，如微粉硅胶；芳香矫味剂，如糖精钠、薄荷等。申请人:对本发明药物组合物的溶解性和稳定性进行了实验证明本发明药物组合物显著改善了环木菠萝烯醇阿魏酸酯的水溶性，并具有良好的稳定性。
具体实施例方式实施例I
取40g s6，在60°C下加热至熔融状态，然后向其中加入8g环木菠萝烯醇阿魏酸酯，混合搅拌15min，将所得熔融液加入到5L注射用水中搅拌均匀至完全溶解，既得本发明药物组合物，浓度为1.6mg/ml。所得溶液在室温下静置24小时完全澄清。实施例2
取IOOg S20，在60°C下加热至熔融状态，然后向其中加入IOg环木菠萝烯醇阿魏酸酯，混合搅拌30min，将所得熔融液加入到5L注射用水中搅拌均匀至完全溶解，既得本发明药物组合物，浓度为2mg/ml。所得溶液在室温下静置24小时完全澄清。实施例3取200g s40，在70°C下加热至熔融状态，然后向其中加入5g环木菠萝烯醇阿魏酸酯，混合搅拌40min，将所得熔融液加入到4L注射用水中搅拌均匀至完全溶解，既得本发明药物组合物，浓度为I. 25mg/ml。所得溶液在室温下静置24小时完全澄清。实施例4
取400g s60，在80°C下加热至熔融状态，然后向其中加入4g环木菠萝烯醇阿魏酸酯，混合搅拌30min，将所得熔融液加入到2L注射用水中搅拌均匀至完全溶解，既得本发明药物组合物，浓度为2mg/ml。所得溶液在室温下静置24小时完全澄清。实施例5 取400g slOO，在90°C下加热至熔融状态，然后向其中加入2g环木菠萝烯醇阿魏酸酯，混合搅拌50min，将所得熔融液加入到2L注射用水中搅拌均匀至完全溶解，既得本发明药物组合物，浓度为lmg/ml。所得溶液在室温下静置24小时完全澄清。实施例6
取120g s40，在70°C下加热至熔融状态，然后向其中加入IOg环木菠萝烯醇阿魏酸酯，混合搅拌30min，将所得熔融液加入到溶解了 IOg吐温80的2L注射用水中搅拌均匀至完全溶解，既得本发明药物组合物，浓度为5mg/ml。所得溶液在室温下静置24小时完全澄清。实施例7
取150g sl50，在90°C下加热至熔融状态，然后向其中加入IOg环木菠萝烯醇阿魏酸酯，混合搅拌30min，将所得熔融液加入到溶解了 30g EL35的IL注射用水中搅拌均匀至完全溶解，既得本发明药物组合物，浓度为10mg/ml。所得溶液在室温下静置24小时完全澄清。实施例8
取200g s40，在60°C下加热至熔融状态，然后向其中加入15g环木菠萝烯醇阿魏酸酯，混合搅拌30min,使其完全混合均勻至熔融液。取IOg精氨酸溶解于IL注射用水中，完全混合溶解后加入熔融液，搅拌均匀至完全溶解，既得本发明药物组合物，浓度为15mg/ml。所得溶液在室温下静置24小时完全澄清。实施例9
取IOg吐温80和IOg乙二醇，加入到2L水溶液中，搅拌均匀至完全溶解。取IOOg s20，在80°C下加热至熔融状态，然后向其中加入8g环木菠萝烯醇阿魏酸酯，混合搅拌20min，将所得熔融液到上述吐温水溶液中搅拌均匀至完全溶解，既得本发明药物组合物，浓度为4mg/ml。所得溶液在室温下静置24小时完全澄清。实施例10
取IOg赖氨酸、IOg组氨酸，加入到2L注射用水中混合搅拌均匀。取IOOg s60，在90°C下加热至熔融状态，然后向其中加入IOg环木菠萝烯醇阿魏酸酯，混合搅拌30min，将所得熔融液加入到上述水溶液中搅拌均匀至完全溶解，既得本发明药物组合物，浓度为5mg/ml。所得溶液在室温下静置24小时完全澄清。实施例11
取150g s40，在70°C下加热至熔融状态，然后向其中加入IOg环木菠萝烯醇阿魏酸酯，混合搅拌20min，将所得熔融液加入到2L注射用水中搅拌均匀至完全溶解，既得本发明药物组合物，浓度为5mg/ml。所得溶液在室温下静置24小时完全澄清。实施例12
取120g s40，在70°C下加热至熔融状态，然后向其中加入15g环木菠萝烯醇阿魏酸·酯，混合搅拌20min，得熔融液。取5g精氨酸加入到2L注射用水中搅拌均匀至完全溶解，然后加入上述熔融液搅拌至完全溶解，既得本发明药物组合物，浓度为7. 5mg/ml。所得溶液在室温下静置24小时完全澄清。在上述药物组合物溶液基础上，将其制备成注射液、口服液等药用制剂的技术方法对于本领域技术人员而言是众所周知的。例如可以取实施例I所得的所得药物组合物溶液用O. 45um滤膜过滤，检测合格后，装口服液瓶，既得本发明药物组合物口服制剂800支；
可以取实施例2所得药物组合物溶液用O. 3%注射用活性碳搅拌三十分钟，脱碳过滤后，O. 22um微孔滤膜进行精滤后装西林瓶既得本发明药物组合物注射液1000支；
可以取实施例3的药物组合物溶液加入O. 3%注射用活性碳搅拌三十分钟，脱碳过滤后，O. 22um微孔滤膜进行精滤后，采用下述的冻干工艺
预冻制品温度下降至一 45°C，保温3小时后即可以进行升华干燥；
升华干燥升华干燥温度控制在一 12°C以下；
再干燥再干燥阶段最高温度控制在35°C，干燥失重应符合规定；
干燥结束后，箱内压胶塞，出箱锁铝盖，成品检验合格后包装即得本发明药物组合物冻干粉针500支。
对比实施例I
吐温8040g
泊洛沙姆18840g
麦芽糖环糊精240g
胶态二氧化硅22g
淀粉75g
环木菠萝烯醇阿魏酸酯1120g
注射用水IOL
将吐温80、泊洛沙姆188加入到IL水中，在60°C下加热搅拌至其完全溶解均匀，然后向其中加入剩余的水，并加入淀粉、麦芽糖环糊精、胶态二氧化硅、环木菠萝烯醇阿魏酸酯，搅拌使其完全混合均匀既得注射液。对比实施例2
将2g环木菠萝烯醇阿魏酸酯加入到8g十四酸异丙酯中，以IOg吐温80为乳化剂，IOg丙三醇为助溶剂，用水稀释至IL搅拌至完全混合均匀既得注射液。对比实施例3
取IOOg S40，加入到IL水中搅拌使其完全溶解，然后向其中加入5g环木菠萝烯醇阿魏酸酯，混合搅拌30min，用注射用水定容至2L，既得注射液。几乎不溶解，室温下放置半个小时后出现明显沉淀。对比实施例4
取200g PEG4000，在80°C下加热至熔融状态，然后向其中加入5g环木菠萝烯醇阿魏酸酯，混合搅拌30min，将所得熔融液加入到2L注射用水中搅拌均匀至完全溶解，所得组合物浓度为5mg/ml。 所得溶液在室温下静置24小时后基本澄清。对比实施例5
取200g PVP K30，在80°C下加热至熔融状态，然后向其中加入5g环木菠萝烯醇阿魏酸酯，混合搅拌30min，将所得熔融液加入到2L注射用水中搅拌均匀至完全溶解，所得组合物浓度为5mg/ml。所得溶液在室温下静置一小时保持基本澄清，然后开始出现浑浊。对比实施例6
取200g泊洛沙姆188，在80°C下加热至熔融状态，然后向其中加入5g环木菠萝烯醇阿魏酸酯，混合搅拌30min，将所得熔融液加入到2L注射用水中搅拌均匀至完全溶解，所得组合物浓度为5mg/ml。所得溶液在室温下静置24小时后开始混浊有明显沉淀析出。
针对上述样品，申请人进行了稳定性测试，具体如下
取实施例11、12的溶液和对比实施例1、2、4的溶液(记为样品号1-5)在室温下贮藏一年，检测其含量变化，并记录其澄清情况，结果记录于下述表格中
表I :长期稳定性实验结果
权利要求
1.一种药物组合物，包含环木菠萝烯醇阿魏酸酯和硬脂酸聚烃氧酯。
2.根据权利要求I的药物组合物，环木菠萝烯醇阿魏酸酯和硬脂酸聚烃氧酯的质量比是 I :5-200。
全文摘要
本发明公开了一种环木菠萝烯醇阿魏酸酯的药物组合物，解决了环木菠萝烯醇阿魏酸酯难溶于水的问题。本发明公开的药物组合物包含环木菠萝烯醇阿魏酸酯和硬脂酸聚烃氧酯，通过将环木菠萝烯醇阿魏酸酯加入到熔融的硬脂酸聚烃氧酯中获得了稳定、水溶的谷维素药物组合物溶液。进一步的本发明公开了所述药物组合物溶液的制备方法和制剂用途。
文档编号A61P9/00GK102755334SQ201210270880
公开日2012年10月31日 申请日期2011年1月11日 优先权日2011年1月11日
发明者郝守祝 申请人:北京世纪博康医药科技有限公司